CN115605748A - 包括场效应晶体管生物传感器的数字微流控装置及场效应检测的方法 - Google Patents

包括场效应晶体管生物传感器的数字微流控装置及场效应检测的方法 Download PDF

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Abstract

公开了一种包括场效应晶体管生物传感器(FETB)的数字微流控(DMF)设备和场效应检测方法。在一些实施例中，数字微流控装置可包括一个或多个场效应晶体管生物传感器，集成到数字微流控装置的顶部基板、底部基板、或顶部基板和底部基板两者上。在一些实施例中，数字微流控装置可包括一个或多个“插入式”类型场效应晶体管生物传感，位于数字微流控装置的顶部基板、底部基板、或顶部基板和底部基板两者中。在一些实施例中，数字微流控装置、场效应晶体管生物传感器和场效应感测方法提供集成到有源矩阵数字微流控装置中的有源矩阵控制。此外，也提供了一种用于使用包括至少一个场效应晶体管生物传感器的数字微流控装置的微流体系统和方法。

Description

包括场效应晶体管生物传感器的数字微流控装置及场效应检 测的方法
技术领域
本公开的主题总体上涉及诸如DNA、蛋白质、药物等分子的检测，且更具体地涉及包括场效应晶体管生物传感器(field effect transistor biosensor，FETB)的数字微流控(digital microfluidics，DMF)装置和场效应检测(field-effect sensing)的方法。
背景技术
数字微流控装置与连续流动微流体装置的不同之处在于，与通过通道的连续流动相比，操作是在离散的流体液滴上操作的。通常，这是使用电介电润湿(electrowetting-on-dielectric，EWOD)来完成的，其中可根据施加的电压在相对疏水和相对亲水之间调节表面。电介电润湿设备利用施加电压的电极。用于引起液滴运动的电润湿电压可以是例如直流电压或交流电压。介电层将液滴和电极隔开，并包含有效地使介电表面更亲水的电场。在典型的实施方式中，介电层可以具有在液滴和介电表面之间建立初始高接触角的疏水涂层。通过切换电润湿电极网格，可以建立表面能量梯度，其推动流体液滴穿过数字微流控装置的表面，从一个电极到另一个电极。此外，在数字微流控装置中，磁力或光学力可用于定位和/或移动流体液滴。再者，在数字微流控装置中，光信号可以聚焦在半导体上以产生电润湿电压。
典型的装置架构可以包括由间隙隔开的两个基板，且其中在每个基板上构建一多层结构。例如，一底部基板可以包括一层离散电极。电极层顶部可以是介电层，以促进电介电润湿效应的电荷积累。介电层顶部可以是疏水层，以产生最初的高接触角和低接触角迟滞(hysteresis)后。流体液滴包含在底部和顶部基板之间的间隙中。在一些配置中，一顶部基板包括为电介电润湿系统提供接地参考的一导电层。顶部基板中导电层顶部的第二疏水层面向间隙。因此，所述装置可以被认为是两个部分:底部部分和顶部部分，它们之间有一个间隙：底部部分可以包括底部基板、电极、电介质和疏水层，且顶部部分可以包括另一个疏水层、接地参考层和顶部基板。
数字微流控装置的底部部分可以制造在多种基板上，包括但不限于硅、玻璃、印刷电路板(PCB)和纸。基板的选择可能会影响用于图案化电极的技术，例如，包括硅、玻璃和印刷电路板的光刻工艺，以及纸张的印刷技术。介电材料可以包括但不限于蒸镀层、溅射层或层压片材的方法应用。疏水层可以以包括但不限于旋涂、喷涂和浸涂的方法沉积。顶部部分通常由涂覆在塑料或玻璃基板上的导电层(通常是氧化铟锡)组成，其中疏水层如上所述沉积。
数字微流控装置存在一些主要挑战，特别是在顶部和底部部分上实施光滑且均匀的疏水层；在薄膜中的任何干扰都可能导致无法按预期移动的固定液滴。因此，需要新的方法来在不干扰液滴运动的数字微流控装置中实施传感技术。
发明内容
本公开提供了一种电润湿数字微流控装置。电润湿装置包括用于进行液滴操作的电极和场效应晶体管生物传感器。所述场效应晶体管生物传感器可以位于足够接近一组一个或多个电极的位置，使得受到由一组一个或多个电极介导(mediated)的液滴操作的液滴将与场效应晶体管生物传感器接触。所述场效应晶体管生物传感器具有具有第一部分，所述第一部分包括足够小尺寸的暴露的亲水表面区域，使得所述组的一个或多个电极能够进行液滴操作，以去除液滴与场效应晶体管生物传感器的接触。在这点上，可以相对于液滴来确定暴露的亲水表面区域的尺寸，以允许当液滴使用电极从场效应晶体管生物传感器迁移时，液滴被去除或实质上去除。即，在液滴通过电极从场效应晶体管生物传感器迁移离开时，液滴可以与场效应晶体管生物传感器完全分离或实质上完全分离。
在另一实施例中，本公开的电润湿装置具有分开的两个基板以形成液滴操作间隙。一个或两个基板可包括液滴操作电极。一个或两个基板可包括场效应晶体管生物传感器。场效应晶体管生物传感器可以安装在其中一个基板上，足够靠近一个或多个液滴操作电极的子集合，使得所述子集可以介导液滴操作，导致液滴接触场效应晶体管生物传感器并与场效应晶体管生物传感器完全分离或基本上完全分离。
本公开还提供了一种仪器。本实施例中的仪器包括场效应晶体管生物传感器驱动电路；场效应晶体管生物传感器读取电路；以及用于控制液滴操作电极的电路。场效应晶体管生物传感器可配备可与仪器连接的电润湿数字微流控卡匣。因此，仪器可以包括安装件，用于将仪器物理和电子耦合到电润湿数字微流控卡匣。所述安装件包括连接器，用于将仪器的场效应晶体管生物传感器驱动电路和场效应晶体管生物传感器读取电路电子耦合到电润湿数字微流控卡匣的场效应晶体管生物传感器。所述安装件包括连接器，用于将用于控制液滴操作电极的仪器的电路电子耦合到电润湿卡匣的一个或多个液滴操作电极。
本公开提供一种检测方法。所述方法包括使用电润湿电极，以使样品液滴接触场效应晶体管生物传感器。所述方法包括使用场效应晶体管生物传感器检测样品液滴中的分析物。所述方法包括使用电润湿电极将所有或实质上所有样品液滴与场效应晶体管生物传感器分离。
这些和其他实施例在详细描述中得到更充分的解释，包括参考附图。
附图说明
已如此概括地描述了本公开的主题，现将参考附图，这些附图不一定按比例绘制，且其中：
图1是绘示数字微流控装置的一个实例的剖视图，数字微流控装置包括集成到其顶部基板中用于分析物分析的场效应晶体管生物传感器；
图2A和图2B是绘示图1所示数字微流控装置中的集成的场效应晶体管生物传感器图案的例子的平面图；
图3是绘示数字微流控装置的示例的剖视图，数字微流控装置包括集成到其底部基板中用于分析物分析的场效应晶体管生物传感器；
图4A和图4B是平面图，示出了将接地参考和场效应晶体管生物传感器返回电极(FETB return electrode)与数字微流控装置底部基板中的集成场效应晶体管生物传感器集成在平面内的示例；
图5是绘示数字微流控装置的示例的剖视图，数字微流控装置包括集成在其顶部和底部基板中用于分析物分析的场效应晶体管生物传感器；
图6A和图6B是剖视图，说明“插入式(drop-in)”类型的场效应晶体管生物传感器的示例和数字微流控装置的另一个示例，其中顶部基板被设计为接收“插入式”式场效应晶体管生物传感器；
图7是绘示数字微流控装置的示例的剖视图，数字微流控装置包括集成到其底部基板中的场效应晶体管生物传感器、及安装在其顶部基板中的“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器；
图8是绘示数字微流控装置的一个例子的剖视图，数字微流控装置包括有源矩阵控制(active-matrix control)并在其底部基板中结合了集成的场效应晶体管生物传感器；
图9是绘示图8所示的有源矩阵控制的数字微流控装置和场效应晶体管生物传感器的图案的例子的平面图；
图10是绘示使用数字微流控装置的方法示例的流程图，数字微流控装置可包括用于分析物分析的场效应晶体管生物传感器；及
图11是绘示支持数字微流控装置的微流体系统的示例的方块图，数字微流控装置可以包括用于分析物分析的场效应晶体管生物传感器。
具体实施方式
在一些实施例中，本公开的主题提供了一种包括场效应晶体管生物传感器的数字微流控装置以及场效应检测方法。也就是说，数字微流控装置利用数字微流控制(即电润湿)进行流体运动，并利用场效应晶体管(field-effect transistor，FET)作为传感器读出器。
在一些实施例中，本公开提供:(1)用于高灵敏度和流线化制造的集成纳米线或石墨烯基(graphene-based)器件；(2)将这些器件与有源矩阵技术(active-matrixtechnology)集成以用于附加流体功能的方法；和/或(3)将传感器与先前开发的数字微流控技术集成的方法。
在一些实施例中，本公开提供以不抑制或中断液滴运动的方式进行场效应晶体管生物传感器感测的方法。
在一些实施例中，所述数字微流控装置可包括一个或多个集成场效应晶体管生物传感器。在一个示例中，所述数字微流控装置可包括集成到数字微流控装置的顶部基板中的至少一个场效应晶体管生物传感器。在另一示例中，所述数字微流控装置可以包括集成到所述数字微流控装置的底部基板中的至少一个场效应晶体管生物传感器。在又一示例中，所述数字微流控装置可包括集成到所述顶部基板中的至少一个场效应晶体管生物传感器以及集成到所述数字微流控装置的所述底部基板中的至少一个场效应晶体管生物传感器。
在一些实施例中，场效应晶体管生物传感器与数字微流控装置分开提供，且其中单独提供的场效应晶体管生物传感器可以安装到数字微流控装置中，例如，作为“插入式”型场效应晶体管生物传感器。因此，数字微流控装置可以包括一个或多个“插入式”类型场效应晶体管生物传感器。在一个示例中，至少一个“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器安装在数字微流控装置的顶部基板中。在另一个示例中，至少一个“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器安装在数字微流控装置的底部基板中。在又一示例中，至少一个“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器安装在顶部基板中，且至少一个“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器安装在数字微流控装置的底部基板中。
在一些实施例中，所述数字微流控装置、所述场效应晶体管生物传感器及场效应感测方法提供有源矩阵数字微流控装置集成到有源矩阵控制。
此外，提供了一种用于使用包括至少一个场效应晶体管生物传感器的数字微流控装置的微流体系统和方法。
场效应晶体管生物检测
场效应晶体管生物传感器的基本原理是制造场效应晶体管器件，使得源极和漏极与试剂隔离，而栅极暴露于试剂。在这种布置中，沿栅极的水相中存在一个双电层(electric double layer)，其会受到各种刺激的干扰。例如，与栅极接触的试剂的pH值变化会改变此层，从而导致不同的栅极电位。在生物传感应用中，可以将配体(ligand)固定在表面上以捕获试剂中的目标分析物。当所述分析物与所述配体结合时，所述栅极电位受到干扰。栅极电压的变化可以通过在给定电压下观察源-漏电流(source-drain current)的调制来检测。
基于所使用的材料，存在许多实施场效应晶体管生物传感器的方法。例如，可以使用传统的硅半导体或薄膜晶体管(TFT)来构造所述器件。最近，已经开发出具有许多优点的纳米材料，例如硅纳米线或使用具有提高灵敏度的石墨烯。具体来说，目前存在石墨烯基(graphene-based)场效应晶体管生物传感器的器件。场效应晶体管生物传感器的实际实施需要晶体管元件的图案化和制造(通常是硅上的光刻)，然后根据技术创造栅极。虽然存在浮栅架构(floating-gate architectures)，其中液栅(liquid gate)是唯一与样品相互作用的，但这些器件通常存在稳定性和噪声问题。为了避免这些问题，还需要将一参考电极和一场效应晶体管生物传感器返回电极(FETB return electrode)引入系统，如下文参考图1至图11所述。例如，数字微流控装置、场效应晶体管生物传感器和场效应检测方法提供三个接触点：液栅和两个电极。此外，本领域的主要挑战之一是将传感器集成到流体装置中，以分析分析物。如下文所述，提供了以通常适用于任何场效应晶体管生物传感器材料的方式执行集成的方法。
图1绘示了数字微流控装置100的示例的截面图，包括集成到其顶部基板中用于分析物分析的场效应晶体管生物传感器。
数字微流控装置100可包括一底部基板110和一顶部基板112，由一液滴操作间隙114隔开。在数字微流控装置100中，间隙高度在一个示例中可为约100pm至约500pm，或在另一示例中为约300pm。
所述底部基板110还可包括布线层(routing layer)116(即，绕线布线层wiringrouting layer)和一个或多个液滴操作电极118(即，电润湿电极)，液滴操作电极118通过导孔(vias)120电连接到所述布线层116。导孔120可以是例如盲孔(blind vias)和/或电镀通孔(plated through-hole vias)。此外，一介电层122设置在液滴操作电极118的顶部。接着，一疏水层124提供在所述介电层122，其中所述疏水层124面向所述液滴操作间隙114并提供液滴操作表面。
所述顶部基板112还可包括一布线层130(即绕线布线层)、一接地参考电极132和一场效应晶体管生物传感器返回电极134。所述接地参考电极132和所述场效应晶体管生物传感器返回电极134使用导孔136电连接到布线层130。所述导孔136可以是例如盲孔和/或电镀通孔。
此外，场效应晶体管生物传感器150沿所述顶部基板112并相对于所述底部基板110的至少一个液滴操作电极118集成。在一个示例中，一源电极152、一漏电极154、一栅极层156和场效应晶体管生物传感器返回电极134形成所述场效应晶体管生物传感器150。此外，在所述接地参考电极132、所述场效应晶体管生物传感器返回电极134、所述源电极152和所述漏电极154顶部提供一疏水层138，其中所述疏水层138面向所述液滴操作间隙114并提供液滴操作表面。
另外，分析物捕获元件158可以结合到所述场效应晶体管生物传感器150的所述栅极层156。因此，所述栅极层156可以包括功能化的栅极层156。在一个示例中，所述场效应晶体管生物传感器150是一种羧基官能化的(carboxyl-functionalized)场效应晶体管生物传感器器件。通常，所述场效应晶体管生物传感器150的栅极材料是半导体或纳米材料，且其中所述场效应晶体管生物传感器150的栅极电压由液体内容物调制。例如，所述栅极层156可以是石墨烯栅极，其具有连接到其上的羧基官能团，其是分析物捕获元件158。场效应晶体管生物传感器150可用于测量多个小分子靶标(small-molecule targets)与配体的结合动力学。例如，一液滴160被提供在所述液滴操作间隙114中，且其中所述液滴160可包括要使用所述场效应晶体管生物传感器150检测的特定目标分析物162。
另外，所述疏水层138中的开口140可以设置在所述接地参考电极132的位置，使得所述液滴160可以与所述接地参考电极132直接接触。类似地，所述疏水层138中的另一个开口140设置在所述场效应晶体管生物传感器返回电极134的位置，使得所述液滴160可以与所述场效应晶体管生物传感器返回电极134直接接触。此外，所述疏水层138中的另一个开口140设置在所述场效应晶体管生物传感器150的位置，使得所述液滴160可以与所述栅极层156直接接触。在数字微流控装置100中，液滴操作可发生在散装填料流体(bulk fillerfluid)，例如:低粘度油，例如硅油或十六烷填料流体、或空气中。
继续参考图1的数字微流控装置100，将诸如场效应晶体管生物传感器150的传感器集成到数字微流控装置100中包括设计中的至少三个考虑。首先，优选存在与液滴电接触的导电接地层，以使它可以完成用于流体致动的数字微流控电路。通常，导电接地层大致上覆盖致动电极。接下来，所述疏水层可以被图案化，使得它不会阻挡传感器进入待测量的流体。因此，所述疏水层138中的一个或多个开口140可以提供在所述栅极层156、所述接地参考电极132和所述场效应晶体管生物传感器150的所述场效应晶体管生物传感器返回电极134的位置。最后，优选地，与液滴面积相比，所述疏水层138中这些开口的面积总和较小，使得其自身不会呈现为阻碍液滴流动性的亲水“钉扎(pinning)”位置。最后一个挑战对于所述场效应晶体管生物传感器的集成尤为突出，因为所述场效应晶体管生物传感器通常具有需要与液滴形成的三个接触点，且优选地，这些亲水性接入点的面积的总和不会钉住液滴。
图2A和图2B示出了图1所示的数字微流控装置100中的集成的场效应晶体管生物传感器150的图案化示例的平面图。即，图2A示出了所述顶部基板112的接地参考电极132的图案化，以允许所述源电极152、所述漏电极154、所述栅极层156和所述场效应晶体管生物传感器返回电极134存在于溶液(例如液滴160)中。图2B显示所述疏水层138的图案化，其中只有所述栅极层156、所述场效应晶体管生物传感器返回电极134和所述接地参考电极132暴露于液滴。
现再次参考图1、图2A和图2B，集成到所述数字微流控装置100的所述顶部基板112中的所述场效应晶体管生物传感器150的示例是与主要集中于底部基板部分的多种数字微流控制造技术兼容的配置。也就是说，在典型的数字微流控设计中，顶部基板部分仅包含基板、接地(可选)和疏水层，这种设计引入了许多电气功能。相比之下，数字微流控装置100可以包括集成到其顶部基板部分中的场效应晶体管生物传感器150，并且所述顶部基板部分可以包括多个电功能。
底部基板和顶部基板112都可以由多种材料制成，包括硅晶圆材料。所述底部基板110的所述布线层116代表用于布线所需电信号的多个布线层。同样地，所述顶部基板112的所述布线层130代表用于布线所需电信号的多个布线层。在所述顶部基板112中并靠近所述液滴操作间隙114，所述接地参考电极132被图案化以包含FET源极(例如，源电极152)和漏极(例如，漏电极154)以及场效应晶体管生物传感器返回电极134。此外，顶部基板112的疏水层138优选地被图案化以使得能够流体连通所述场效应晶体管生物传感器返回电极134、所述接地参考电极132(用于参考通道)和所述栅极区域(例如栅极层156)。所述疏水层138具有掩蔽和隔离源区和漏区的额外好处。
所述数字微流控装置100的所述顶部基板112可具有图案化的所述疏水层138，其允许传感器(例如，所述场效应晶体管生物传感器150)与大部分的数字微流控技术集成。所述数字微流控装置100的一个设计方面是疏水层受到最小的扰动以减少或防止液滴钉扎，其中来自液滴的流体被捕获并与所述场效应晶体管生物传感器的暴露部分和/或可包括亲水表面区域的电极接触。当所述底部基板110的任何液滴操作电极118被打开时，液滴稳定在电极上方。然而，当所述液滴操作电极118被关闭且相邻的液滴操作电极118被打开时，液滴应该移动到新电极，以使其能量最小化。与实体相关的亲水性表面区域的存在，例如图1所示的集成的场效应晶体管生物传感器150中的电极，可能会干扰此系统，并可能导致液滴粘附在场效应晶体管特征上。
在这点上，可相对于液滴尺寸控制暴露的亲水表面区域的尺寸以减少或消除液滴的流体的这种钉扎，从而允许通过完全分离或实质上完全分离的方式除去或实质上除去液滴，将液滴的流体从亲水表面区域分离。通过完全分离、实质上完全分离、去除或实质上去除，这可能意味着至少75体积百分比的液滴可从所述场效应晶体管生物传感器的亲水表面区域去除、至少80体积百分比的液滴可以从所述场效应晶体管生物传感器的亲水表面区域去、至少90体积百分比的液滴可以从去除场效应晶体管生物传感器的亲水表面区域去、至少95体积百分比的液滴可以从去除场效应晶体管生物传感器的亲水表面区域去除、或甚至至少99体积百分比的液滴可以从去除场效应晶体管生物传感器的亲水表面区域中去除。
在数字微流控装置100中，仅有的暴露区域可以是开口140，其包括大约0.01mm2到大约0.1mm2量级的总表面积。附加地或替代地，所述开口140的表面积的总和可相对于液滴在液滴操作间隙中的液滴覆盖区面积来控制。液滴覆盖区面积可对应于液滴与基板之一者或两者的接触界面的面积。在这点上，所述场效应晶体管生物传感器的所述亲水性表面积的开口140可的曝露可包括不超过液滴相对于所述场效应晶体管生物传感器的液滴覆盖区面积的20％，不超过液滴相对于所述场效应晶体管生物传感器的液滴覆盖区面积的10％，不超过液滴相对于所述场效应晶体管生物传感器的液滴覆盖区面积的5％，或者甚至不超过液滴相对于所述场效应晶体管生物传感器的液滴覆盖区面积的1％。
因此，数字微流控装置100的配置中可能导致液滴的钉扎可能不能提供足够大的面积来钉住液滴，因为系统的热力学稳定性有利于整个液滴移动，而不是基于亲水表面区域相对于液滴覆盖区区域的相对面积，在所述场效应晶体管生物传感器150的特征上分裂或保持静止。另一个考量是所述顶部基板112的所述接地参考电极132通常必须存在于液滴所在的任何地方，以确保正确地完成电路且能够可靠地使用数字微流控系统。因此，图2A和图2B显示了接地层和疏水层的图案化以将这些问题最小化。
图3示出了数字微流控装置100的示例的横截面图，数字微流控装置100包括场效应晶体管生物传感器150，集成到其底部基板中，用于分析物分析。在本示例中，所述场效应晶体管生物传感器150被集成在所述数字微流控装置100的所述底部基板110中并与液滴操作电极118对齐。在一个示例中，在例如一个液滴160的覆盖区中，场效应晶体管生物传感器150布置在两个液滴操作电极118之间。在另一示例中，在例如一个液滴160的覆盖区中，场效应晶体管生物传感器150布置在单个液滴操作电极118的间隙区域内。此外，疏水层124中的开口126设置在场效应晶体管生物传感器150的位置，使得液滴160可以与栅极层156直接接触。
此外，在该示例中，底部基板110中的集成的场效应晶体管生物传感器150与顶部基板112的特征结合使用；即，具有接地参考电极132及其开口140以及场效应晶体管生物传感器返回电极134及其开口140。然而，在另一示例中，这些特征可以替代地集成到数字微流控装置100的底部基板110中，如下面的图4A和图4B所示。
图4A和图4B示出了将接地参考和场效应晶体管生物传感器返回电极与数字微流控装置100的底部基板110中的集成场效应晶体管生物传感器150集成在平面内的示例的平面图。这种配置能够将场效应晶体管生物传感器150集成到数字微流控装置100的底部基板110中。图4A显示了数字微流控电极层的图案化，而图4B显示了疏水和介电层的图案化。
将场效应晶体管生物传感器150集成到底部基板110中的一个好处是它可以在制造数字微流控装置的过程中利用协同作用(synergies)。具体来说，标准的数字微流控底部基板通常需要金属板的图案化和导线的布线，这些导线可很容易地用于制造源极、漏极、反电极(counter electrode)和伪参考电极(pseudo-reference electrode)。与图1的顶部基板示例类似，疏水层也自然地钝化源极和漏极。
图5示出了数字微流控装置100的示例的截面视图，数字微流控装置100包括集成到其顶部和底部基板中的场效应晶体管生物传感器150，用于分析物分析。在此示例中，图1所示的顶部基板配置可与图3所示的底部基板的配置组合。这种可包括集成到顶部和底部基板中的场效应晶体管生物传感器150的配置，可用于提供多个传感器和/或提供多个参考传感器。即，此配置可用于将两个传感器放入同一液滴中，其中每个传感器具有不同的表面化学性质，或者将传感器堆叠在交替的液滴中，以降低每层的布线复杂性。
本公开的数字微流控装置100不限于上文参考图1至图5所示的集成场效应晶体管生物传感器150。在另一个示例中，数字微流控装置100可以包括“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器，与数字微流控装置100分开形成然后安装在其中。下文参考图6A、图6B和图7显示并描述了“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器的示例。
图6A和图6B示出了“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器的示例和数字微流控装置100的另一个示例的截面图，其中顶部基板112被设计为接收“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器。例如，插入式的场效应晶体管生物传感器170与设计成接收插入式的场效应晶体管生物传感器170的数字微流控装置100一起提供。图6A示出了在安装到所述数字微流控装置100的所述顶部基板112之前的插入式的场效应晶体管生物传感器170。相比之下，图6B示出了插入式的场效应晶体管生物传感器170安装在所述数字微流控装置100的所述顶部基板112中。所述数字微流控装置100不限于仅在所述顶部基板112中接收插入式的场效应晶体管生物传感器170。在另一种配置(未示出)中，所述数字微流控装置100可以设计成在底部基板110中接收插入式的场效应晶体管生物传感器170。在又一配置(未示出)中，所述数字微流控装置100可以设计成在所述底部基板110和所述顶部基板112两者中同时接收插入式的场效应晶体管生物传感器170。
在一个示例中，插入式的场效应晶体管生物传感器170可包括一基板172(例如，硅基板)、一布线层174(即，绕线布线层)、一场效应晶体管生物传感器返回电极176、一源电极178、一漏电极180和一栅极层156，栅极层156具有结合于其上的分析物捕获元件158。所述场效应晶体管生物传感器返回电极176、所述源电极178和所述漏电极180使用导孔182电连接到所述布线层174。此外，一疏水层184设置在所述场效应晶体管生物传感器返回电极176、所述源电极178和所述漏电极180的顶部，其中疏水层184面向液滴操作间隙114并提供液滴操作表面。
现参考图6A，插入式的场效应晶体管生物传感器170被设计为装配到所述数字微流控装置100的顶部基板112中的孔113中。现参考图6B，所述插入式的场效应晶体管生物传感器170可以装配到所述顶部基板112的所述孔113中，然后使用粘合剂186固定。使用插入式的场效应晶体管生物传感器170，图6B示出了所述数字微流控装置100的另一种配置，其可以包括仅在顶部基板中的感测。然而，在另一个示例中，图7示出了数字微流控装置100的示例的截面图，数字微流控装置100包括在底部基板110中的集成场效应晶体管生物传感器150和安装在顶部基板112中的插入式的场效应晶体管生物传感器170，这是在顶部和底部基板提供感测的另一个示例。
与集成的场效应晶体管生物传感器相比，“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器(例如，插入式的场效应晶体管生物传感器170)可以降低数字微流控装置100的材料成本，尽管有更多的制造步骤。使用“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器的主要好处是，它可以很容易地与数字微流控装置开发分开制造，然后在最后集成。这使得它可以与各种数字微流控制造方法一起使用，并很容易集成到现有技术中。
此外，包含“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器(例如插入式的场效应晶体管生物传感器170)可能会抑制光学检测方法。这是因为“插入式”类型的场效应晶体管生物传感器很可能不透光。因此，在此示例中，红外相机可用于通过例如插入式场效应晶体管生物传感器170和/或数字微流控装置100的顶部基板112进行成像。例如，硅对红外线实质上是透明的。
有源矩阵驱动数字微流控
有源矩阵(active-matrix)是一种控制元件阵列的方法，其中可以通过切换对应于元件的行和列来切换有源元件。因此，可以仅使用m+n个元件来控制m x n矩阵。此技术主要用于显示技术。然而，近年来，有源矩阵控制的使用已应用于数字微流控。具体来说，技术已经实现了控制数字微流控电极的薄膜晶体管(TFT)设备。其原理是所需的数字微流控电极是晶体管的漏极，可通过向晶体管的源极施加电压并在栅极上施加激活电压来达成。在仅施加栅极电压的情况下，数字微流控电极连接到浮动源极(floating source)，因此液滴不致动。此外，在只有源极施加电压的情况下，此电压在没有施加栅极电压的情况下不会传递到漏极。数字微流控的主要限制之一是典型的商业设备可能有数百个需要控制的电极。使用常规控制系统中，这些设备上的路由和交换(routing and switching)可能会变得异常复杂。有源矩阵数字微流控装置大幅地增加了装置可以控制的数字微流控电极的数量。
图8示出了数字微流控装置100的示例的截面图，数字微流控装置100包括有源矩阵控制并结合其底部基板中的集成场效应晶体管生物传感器150。即，图8所示的数字微流控装置100可包括在底部基板110中的集成场效应晶体管生物传感器150以及集成矩阵驱动系统。在此示例中，数字微流控装置100进一步利用了正在进行晶体管制造以将有源矩阵驱动器与数字微流控液滴操作电极118以及底部基板110中的集成场效应晶体管生物传感器150在平面内集成的优点。这利用了类似的制造技术来提高多个液滴操作电极118路径的能力。图8中所示的数字微流控装置100说明了一个示例，其中用于有源矩阵数字微流控操作的晶体管可以与场效应晶体管生物传感器系统平面内集成。此外，这种集成需要最少的附加电路，同时还大大地增加了达到多个液滴操作电极118的能力。
在此示例中，不是在布线层116中控制某个液滴操作电极118(每个电极具有一条独特的线)，而是布线层116布线到驱动源极190和驱动栅极192。驱动源极190和驱动栅极192两者的切换使得液滴操作电极118能够接收电压(即，驱动漏极194)和电介电润湿效应。驱动源极190、驱动栅极192和驱动漏极194一起形成驱动晶体管196。当制作所述数字微流控装置100时，驱动源极层可以与液滴操作电极118和场效应晶体管生物传感器150的电极同时制作。唯一增加的制造要求是增加用于驱动晶体管196的半导体层、用于驱动栅极192的掩埋电介质(buried dielectric)以及与驱动栅极192的连接。
在上文参考图1至图7所示和描述的数字微流控装置100的示例中，需要以下电极布线：
用于控制的每个液滴操作电极118的线；
用于传感器(例如，场效应晶体管生物传感器150)的共享源线(shared sourceline)；
每个传感器(例如，每个场效应晶体管生物传感器150)一条线。
考虑到液滴操作电极118与场效应晶体管生物传感器150(大约10条到100条)相比将有更多线，这导致难以布线和控制系统，其中通往焊盘的数量可能变得昂贵。根据图8中所示的数字微流控装置100的配置，可以通过组合液滴操作电极118以同时致动(即，将焊盘短接在一起)来缓解这个问题。然而，问题仍然存在。在图8所示的数字微流控装置100的配置中，需要以下路由(routing):
每行液滴操作电极118有1条路由线；。
每列液滴操作电极118有1条路由线；
用于传感器(例如，场效应晶体管生物传感器150)的共享源线；
每个传感器(例如，每个场效应晶体管生物传感器150)一条线。
例如，对于图1至图7所示的数字微流控装置100，一个包括四个场效应晶体管生物传感器150的64通道器件需要69条控制线。相比之下，图8所示的数字微流控装置100的配置仅需要21条控制线。
图9示出了图8所示的有源矩阵控制的数字微流控装置100和场效应晶体管生物传感器150的图案化示例的平面图。布局类似于图4A和图4B，只是在液滴操作电极118之间的区域中增加了驱动源极焊盘190。未示出的是疏水层122，其也类似于图4A和图4B。应注意的是，并非每个焊盘都有集成的(或嵌入式的)场效应晶体管生物传感器150。即，在此示例中，驱动源极190可以是位于液滴操作电极118之间的间隙区域内的非常小的特征。这里的主要问题是，如果驱动源极行被激活，则会产生一个小的亲水区域，其会吸引液滴。如果区域很小(例如，约100-200pm)，区域将不会显着干扰液滴操作。
应注意的是，与图3所示的场效应晶体管生物传感器150相比，场效应晶体管生物传感器部分保持相同。类似地，在顶部基板112或底部基板110内集成参考和场效应晶体管生物传感器返回电极是可预期的。
图10图示了使用本公开的主题的方法200的示例的流程图。以下工作流程广泛适用于上文参考图1至图9所示的数字微流控装置100的所有示例。此示例工作流程是利用羧基官能化的场效应晶体管生物传感器器件150(例如，具有连接到其上的羧基官能团的石墨烯栅极)。场效应晶体管生物传感器装置150可用于测量多个小分子靶标与配体的结合动力学。因此，方法200可包括但不限于以下步骤。
在步骤210中，提供数字微流控装置100，其可以包括至少一个场效应晶体管生物传感器150，用于分析物分析。例如，提供了图1至图9中所示的任何一种数字微流控装置100，其可以包括至少一个场效应晶体管生物传感器150，用于分析物分析。
在步骤215中，待处理的试剂和其他流体被装载到包括至少一个场效应晶体管生物传感器150的数字微流控装置100中。例如，小体积(通常为1-10pL)的试剂被移液到数字微流控装置100的试剂孔中，包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、配体、和多个样品进行测试。
在步骤220中，将缓冲溶液装载到包括至少一个场效应晶体管生物传感器150的数字微流控装置100中。例如，缓冲溶液被移液(pipetted)到数字微流控装置100的缓冲试剂孔(通常为10-40pL)中。
在步骤225中，在数字微流控装置100中使用液滴操作以执行关于至少一个场效应晶体管生物传感器150的一系列特定流体操作。所述流体操作包括例如以下步骤：
(1)使用液滴操作，将缓冲液滴输送到场效应晶体管生物传感器150以获得基线信号(baseline signal)；
(2)使用液滴操作，将1滴EDC与1滴NHS混合，并用混合物替换缓冲液滴。这将激活羧基表面(即场效应晶体管生物传感器150的栅极层156)以进行配体固定；
(3)使用液滴操作，用缓冲液替换EDC和NHS混合物以保留基线；
(4)使用液滴操作，用配体代替缓冲液。配体将结合到表面(即场效应晶体管生物传感器150的栅极层156)，导致场效应晶体管生物传感器电流发生强烈变化，表明正在发生结合；
(5)使用液滴操作，用缓冲流体洗去多余的配体，以洗去场效应晶体管生物传感器150的栅极层156上的任何未结合的配体；
(6)可选地，使用液滴操作，使用封闭剂例如乙醇胺(ethanolamine)封闭未反应的部位，以减少非特异性结合；
(7)使用液滴操作，将样品引入场效应晶体管生物传感器150的栅极层156。此样品将与配体结合，配体可通过场效应晶体管生物传感器电流的变化观察到；
(8)一段时间后，使用液滴操作将分析物替换为流动的缓冲流体。这将导致分析物解离，这也将显示为场效应晶体管生物传感器电流的变化；以及
(9)应针对每个分析物重复步骤(7)和(8)。此外，使用液滴操作，将分析物与流动的缓冲流体混合并拆分结果，从而连续稀释样品。通常，每种分析物应测试3-5个浓度。
在步骤230中，在方法步骤225完成后，实验完成，可以从上述数据计算结合速率(ON-rate)的结合速率常数(KON)、解离速率(OFF-rate)的解离速率常数(KOFF)、及平衡解离常数(KD)。即，提供可包括至少一个场效应晶体管生物传感器150的数字微流控装置100与方法200，可用于确定具有固定配体的分析物样品的KD值、KON值和/或KOFF值，其中KD值是分析物亲和力的定量测量，KON值表示分析物样品的动力学ON-rate，KOFF值表示分析物样品的动力学OFF-rate。
图11绘示了支持数字微流控装置100的微流体系统300的示例的方块图，数字微流控装置100可以包括集成的场效应晶体管生物传感器150和/或插入式场效应晶体管生物传感器170，用于分析物的分析。此外，微流体系统300可用于执行图10的方法200。
在用于分析分析物的微流体系统300中，分析可指例如:检测、鉴定、量化或测量分析物和/或分析物与其他物质的相互作用，例如结合动力学。示例性分析物可包括但不限于:小分子、蛋白质、肽、原子、离子等。例如，微流体系统300可用于测量配体与诸如受体的大分子的结合动力学。
微流体系统300可以包括至少一个数字微流控装置100。数字微流控装置100提供数字微流控能力，通常用于合并、分裂、分配、稀释等。这些数字微流控功能的一种应用是样品制备。但是，数字微流控功能可用于其他过程，例如废物清除或运行之间的冲洗。
数字微流控装置100可以包括至少一个集成场效应晶体管生物传感器150和/或插入式场效应晶体管生物传感器170，其用于:(1)检测例如样品中的特定分子(例如，目标分析物)和/或化学品；(2)用于分析物分析；即，用于实时测量结合事件以提取结合速率信息、解离速率信息和/或亲和力信息。微流体系统300的数字微流控装置100可以例如作为一次性和/或可重复使用的卡匣(cartridge)提供。
微流体系统300还可以包括一控制器310和一微流控接口312。所述控制器310通过所述微流控接口312电耦合到所述数字微流控装置100，其中所述微流控接口312可以是例如用于机械和电连接到所述数字微流控装置100的可插拔接口。所述数字微流控装置100、所述控制器310和所述微流控接口312一起形成微流体仪器305。
通常，微流体系统300可以进一步包括支持具有至少一个集成场效应晶体管生物传感器150和/或插入式场效应晶体管生物传感器170的数字微流控装置100所需的任何组件和/或功能。例如，使用微流体系统300，用于在微流控装置100中引起液滴运动的电润湿电压可以是，例如DC电压或AC电压。此外，在数字微流控装置100中，磁力或光学力可用于定位和/或移动流体液滴。此外，在数字微流控装置100中，可以将光信号聚焦在半导体上以产生电润湿电压。
所述控制器310可以是例如:通用计算机、专用计算机、个人计算机、微处理器或其他可编程数据处理装置。所述控制器310用于提供处理能力，例如存储、解释和/或执行软件指令，以及控制微流体系统300的整体操作。所述控制器310可配置和编程以控制这些装置的数据和/或电源方面。例如，对于数字微流控装置100，所述控制器310通过激活/去激活电极来控制液滴操作。通常，所述控制器310可用于微流体系统300的任何功能。例如，所述控制器310可用于以类似于打印机制造商检查其品牌墨盒的方式验证数字微流控装置100，所述控制器310可用于验证数字微流控装置100未过期，所述控制器310可用于通过为此目的运行特定协议来确认数字微流控装置100的清洁度等。
另外，所述控制器310可包括特定的场效应晶体管生物传感器驱动电路314和特定的场效应晶体管生物传感器读取电路316。所述场效应晶体管生物传感器驱动电路314可以是用于驱动数字微流控装置100中的任何一个或多个集成场效应晶体管生物传感器150和/或插入式场效应晶体管生物传感器170的源极、漏极和栅极的任何驱动电路。所述场效应晶体管生物传感器读取电路316可以是用于在数字微流控装置100中的任何一个或多个集成场效应晶体管生物传感器150和/或插入式场效应晶体管生物传感器170的给定电压下测量源极-漏极电流的任何电路。
此外，在一些实施例中，所述微流体仪器305可以包括电容反馈感测。即，来自可以检测数字微流控装置100内的液滴位置和体积的电容传感器的信号。此外，在其他实施例中，代替电容反馈感测，微流体仪器305可以包括照相机(未示出)以提供数字微流控装置100内的液滴位置和体积的光学测量，这可以触发所述控制器310在适当位置重新改变液滴路线。
可选地，所述微流体仪器305可以连接到网络。例如，所述控制器310可以通过网络322与联网计算机320通信。所述联网计算机320可以是例如任何集中式服务器或云服务器。所述网络322可以是例如:用于连接到互联网的局域网(LAN)或广域网(WAN)。
按照长期存在的专利法惯例，术语“一”、“一个”和“该”在本申请中使用时指的是“一个或多个”，包括权利要求。因此，例如，对“一主体”的提及包括多个主体，除非上下文明显相反(例如，多个主题)，等等。
在整个本说明书和权利要求书中，术语“包括(comprise)”、“包含(includes)”和“包括(including)”以非排他的意义使用，除非上下文另有要求。同样，术语“包括”及其语法变体旨在是非限制性的，使得列表中的项目的引用不排除可以替换或添加到所列项目的其他类似项目。
对于本说明书和所附权利要求的目的，除非另有说明，所有说明书和权利要求中使用的表示数量、尺寸、尺寸、比例、形状、配方、参数、百分比、数量、特性和数值的数字，应理解为在所有情况下由术语“约”修饰，即使术语“约”可能没有明确地与值、量或范围一起出现。因此，除非有相反的说明，以下说明书和所附权利要求中提出的数值参数不是且不必是精确的，而是可以是近似的和/或根据需要更大或更小，反映公差、转换因子、四舍五入、测量误差等，且本领域技术人员已知的其他因素，取决于通过本公开的主题寻求获得的期望特性。例如，当提及一个值时，术语“约”可以意味着涵盖以下变化，在一些实施例中，±100％，在一些实施例中±50％，在一些实施例中±20％，在一些实施例中±10％，在一些实施例中为±5％，在一些实施例中为±1％，在一些实施例中为±0.5％，且在一些实施例中为指定量的±0.1％，因为这样的变化适合于执行所公开的方法或采用所公开的方法组成。
此外，当与一个或多个数字或数字范围结合使用时，术语“约”应理解为指所有此类数字，包括范围内的所有数字，并通过扩展上下边界来修改该范围数值阐述。通过端点对数值范围的叙述包括所有数字，例如包含在所述范围内的整数，包括其分该及所述范围内的任何范围，例如，对1到5的描述包括1、2、3、4、5，以及其分数，例如1.5、2.25、3.75、4.1等。
本公开的主题可以以许多不同的形式来体现，并且不应被解释为限于在此阐述的实施例。受益于前述描述和相关附图中呈现的教导，本文阐述的本公开的主题的修改和其他实施例对于本公开的主题所属领域的技术人员将是显而易见的。本公开的主题不限于所公开的具体实施例，且修改和其他实施例旨在包括在所附权利要求的范围内。

Claims (28)

1.一种数字微流控装置，其特征在于：所述数字微流控装置包含︰
一个或多个电极，用于处理液滴操作；及
一场效应晶体管生物传感器，其中所述场效应晶体管生物传感器相对于所述一个或多个电极设置，以接触可由一个或多个电极相对于所述场效应晶体管生物传感器的至少第一部分定位的液滴；及
其中，所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分包括所述场效应晶体管生物传感器的一亲水表面区域，其尺寸相对于液滴，使得所述一个或多个电极能够处理液滴操作以去除所述液滴与所述场效应晶体管生物传感器的所述亲水表面区域的接触。
2.如权利要求1所述的数字微流控装置，其特征在于：所述数字微流控装置还包括：一疏水层，相对于所述场效应晶体管生物传感器的至少第二部分延伸，其中当所述液滴与所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分接触时，所述疏水层设置在所述场效应晶体管生物传感器的所述第二部分和所述液滴之间，且其中所述疏水层没有相对于所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分延伸。
3.如权利要求2所述的数字微流控装置，其特征在于：所述场效应晶体管生物传感器的所述第二部分包括所述场效应晶体管生物传感器的一源极和所述场效应晶体管生物传感器的一漏极。
4.如权利要求1-3中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分包括所述场效应晶体管生物传感器的一栅极层和及一返回电极。
5.如权利要求4所述的数字微流控装置，其特征在于：所述栅极层包括石墨烯栅极，其包含用作一分析物捕获元件的羧基官能团，以在与包含分析物的所述液滴接触时，调节所述场效应晶体管生物传感器的栅极电压。
6.如权利要求1-5中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分包括一接地参考电极。
7.如权利要求1-6中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分包括一亲水区域，所述亲水区域相对于所述场效应晶体管生物传感器，包含不超过所述液滴的液滴覆盖区面积的约10％。
8.如权利要求1-7中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分包括一亲水区域，所述亲水区域不小于约0.01mm2且不大于约0.1mm2。
9.如权利要求1-8中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述液滴的去除包括从所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分去除至少约95体积百分比的所述液滴。
10.如权利要求1-9中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述数字微流控装置还包括:
一第一基板，包括用于处理液滴的所述一个或多个电极和一第一疏水层，其中所述第一疏水层包括与所述一个或多个电极相对的一第一液滴操作表面；
一第二基板，相对于所述第一基板设置，且包括至少一个接地参考电极和一第二疏水层，其中所述第二疏水层包括与接地参考电极相对的一第二液滴操作表面；
一液滴操作间隙，定义在所述第一基板的所述第一液滴操作表面与所述第二基板的所述第二液滴操作表面之间。
11.如权利要求10所述的数字微流控装置，其特征在于：所述第一疏水层或所述第二疏水层中的至少一个包括一开口，当所述一个或多个电极相对于所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分可定位时，所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分可通过所述开口接触所述液滴。
12.如权利要求10或11任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述第一基板包括所述场效应晶体管生物传感器。
13.如权利要求10-12中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述第二基板包括所述场效应晶体管生物传感器。
14.如权利要求10-11中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述第一基板包括一第一场效应晶体管生物传感器，并且所述第二基板包括一第二场效应晶体管生物传感器。
15.如权利要求14所述的数字微流控装置，其特征在于：所述第一场效应晶体管生物传感器或所述第二场效应晶体管生物传感器中的一个包括一测量传感器，且所述第一场效应晶体管生物传感器或所述第二场效应晶体管生物传感器中的另一个包括一参考传感器。
16.如权利要求10-15中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述第一基板包括一布线层，与所述一个或多个电极电连通。
17.如权利要求16所述的数字微流控装置，其特征在于：所述布线层包括一有源矩阵驱动器，以选择性地激活所述一个或多个电极中的一个。
18.如权利要求17所述的数字微流控装置，其特征在于：所述有源矩阵驱动器包括一驱动晶体管，所述驱动晶体管包括一驱动源极和一驱动栅极。
19.如权利要求10-18中任一项所述的数字微流控装置，其特征在于：所述数字微流控装置进一步包括：一插入部分，与所述第一基板或所述第二基板分离并包括场效应晶体管生物传感器，其中所述插入部分可选择地接合以相对于所述液滴操作间隙设置所述场效应晶体管生物传感器，从而使所述第一部分设置成接触液滴。
20.如权利要求19所述的数字微流控装置，其特征在于：所述第一基板或所述第二基板中的至少一个包括一孔，用于接收所述插入部分。
21.一种数字微流控(DMF)系统，其特征在于：所述数字微流控系统包括：
一仪器，包括：
场效应晶体管生物传感器驱动电路；
场效应晶体管生物传感器读取电路；以及
液滴操作电极控制器电路；以及
一根据权利要求1-19中任一项所述的数字微流控装置，包括一卡匣，其中所述仪器包括一安装件，用于将所述卡匣与所述仪器物理接合，且其中所述安装件包括一个或多个连接器，用于在所述卡匣和所述仪器之间建立电连通。
22.一种使用数字微流控装置检测样品流体中分析物的方法，其特征在于：所述方法包括：
通过一个或多个电极的操作，使样品流体的样品液滴与一场效应晶体管生物传感器的一第一部分接触接合，其中所述场效应晶体管生物传感器的所述第一部分包括所述场效应晶体管生物传感器的一亲水表面区域；
使用所述场效应晶体管生物传感器检测所述样品液滴中的分析物；以及
操纵远离所述场效应晶体管生物传感器的所述样品液滴，以去除所述样品液滴与所述场效应晶体管生物传感器的所述亲水表面区域的接触接合。
23.如权利要求22所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：将试剂装载到所述数字微流控装置中，其中所述试剂包括一种或多种活化流体、缓冲流体、配体流体和多种样品流体。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：
使用一个或多个电极将缓冲流体的缓冲液滴输送到与所述场效应晶体管生物传感器接触；
使用所述所述一个或多个电极制备多种活化流体的混合物；以及
使用一个或多个电极用多种活化流体的混合物的活化液滴替换所述缓冲液滴，以活化场效应晶体管生物传感器的一栅极层的一羧基表面。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：
用缓冲液滴替换活化液滴以接触所述场效应晶体管生物传感器；以及
在去除所述场效应晶体管生物传感器与所述缓冲液滴的接触之后，使所述栅极层的活化的所述羧基表面与所述配体流体的配体液滴接触。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：
引入来自其中之一的多种样品流体的样品液滴，与所述场效应晶体管生物传感器接触接合；以及
测量一结合反应，结合反应包括响应于引入的所述场效应晶体管生物传感器的电特性的变化。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：
去除与所述场效应晶体管生物传感器接触的所述样品液滴；
通过引入缓冲流体的缓冲液滴与所述场效应晶体管生物传感器接触，来缓冲所述场效应晶体管生物传感器；以及
测量一解离反应，包括响应于缓冲的所述场效应晶体管生物传感器的电特性的变化。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于：所述方法还包括：使用所述结合反应和所述解离反应计算样品液滴的一结合速率常数、一解离速率常数或一平衡解离常数中的至少一种。
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