CN115581672B - 一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球及制备方法和药物组合物 - Google Patents
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球及制备方法和药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及医用微球材料技术领域，具体公开了一种用于栓塞剂的明胶‑淀粉复合微球及制备方法和药物组合物。明胶‑淀粉复合微球由水相混合液经油相混合液扩散成球制备获得；油相混合液以有机溶剂为溶剂，且以占油相混合液的质量浓度计，油相混合液主要包括0.5‑5%的表面活性剂和0.5‑1.5%的交联剂；水相混合液以分散液为溶剂，且以占水相混合液的质量浓度计，水相混合液主要包括改性淀粉和5‑10%的明胶，明胶和改性淀粉的重量配比为1:(0.1‑0.2)。明胶‑淀粉复合微球，通入2.7Fr规格导管10min，没有出现堵管的情况，表现出较高的球形度以及优良的导管通过性，其作为栓塞剂使用，对机体具有优良的稳定性。
Description
技术领域
本申请涉及医用微球材料技术领域，更具体地说，它涉及一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球及制备方法和药物组合物。
背景技术
动脉化学栓塞法，是指在X射线透视下，通过插入靶动脉的导管灌注化疗药物，用栓塞剂加以栓塞。其原理主要是由于肝肿瘤的绝大部分供血来自肝动脉，而正常肝脏实际上是肝动脉和门静脉的双重供血，此时，利用导管选择性的插入肝动脉灌注化疗药物，同步使血管闭塞，在保证肝组织正常的情况下，既可以有效的切断肿瘤的营养供给，又能够增强药物对肿瘤的杀伤力。
动脉化学栓塞法中的栓塞剂离不开微球材料，微球材料对药物起到载体和缓慢释放的作用，有效延长化疗药物的疗效。微球材料一般为聚乙烯醇、乙烯醇-丙烯酸钠、聚丙烯酸类聚合物，其不仅具有不可降解性，而且待进行药物释放时，容易出现突释导致中毒的情况。
明胶为胶原蛋白水解的产物，由于其具有良好的生物相容性、可降解性、药物结合牢固、促进组织愈合及再生能力的优点，故将明胶做成海绵状、膜状、颗粒状、液体形态用于医疗器械使用。有部分研究者将明胶微球作为栓塞剂使用，但是，申请人在实际应用中发现，明胶微球容易出现堵管的问题。
发明内容
在明胶微球做栓塞剂使用时，为了降低明胶微球出现堵管的情况，本申请提供一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球及制备方法和药物组合物。
第一方面，本申请提供一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，采用如下的技术方案：一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其由水相混合液经油相混合液扩散成球制备获得；所述水相混合液、油相混合液的体积比为1:(10-20)；
所述油相混合液以有机溶剂为溶剂，油相混合液的溶质主要包括质量浓度为0.5-5％的表面活性剂和质量浓度为0.5-1.5％的交联剂；
所述水相混合液以分散液为溶剂，水相混合液的溶质主要包括改性淀粉和质量浓度为5-10％的明胶，所述改性淀粉为含有羧基和/或酰基的淀粉，明胶改性淀粉的重量配比为1:(0.1-0.2)。
本申请的明胶-淀粉复合微球，具有较高的球形度以及优良的导管通过性，球形度＞95％，将明胶-淀粉复合微球通入2.7Fr规格导管10min，没有出现堵管的情况，表现出其作为栓塞剂使用，对机体具有优良的稳定性和适应性。同时，明胶-淀粉复合微球对低浓度载药溶液具有较高的载药率，低浓度载药溶液的载药率＞86％，表现出优良的载药性以及释药性。本申请的明胶-淀粉复合微球，作为栓塞剂应用于机体，具有优良的稳定性，能够实现工业化批量生产，满足市场需求。
可选的，所述改性淀粉为羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠中的一种或两种。
可选的，所述改性淀粉为羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠两种，且羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的重量配比为1:(2-3)。优选的，羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的重量配比为1:2.5。
羧甲基淀粉钠中含有大量羧基，辛烯基琥珀酸淀粉钠中含有大量酰基、羟基，待水相混合液滴加到油相混合液中时，其可以和明胶发生交联反应，增加明胶-淀粉复合微球的球形度，大大提高明胶-淀粉复合微球在导管的输送能力，降低出现堵管的情况，增加导管通过性，提高使用安全性。而且还能够增强明胶-淀粉复合微球的强度，提高合格率以及对低浓度载药溶液的载药率。
可选的，所述交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐能够实现明胶和明胶、改性淀粉和改性淀粉、明胶和改性淀粉之间的交联，提高明胶-淀粉复合微球的球形度、合格率、降解率。
可选的，所述水相混合液采用以下方法制备：
将明胶溶解于第一分散液中，获得明胶溶液；
将改性淀粉溶解于第二分散液中，获得改性淀粉溶液；
将明胶溶液、改性淀粉溶液混合均匀，获得水相混合液。
申请人发现，当将明胶溶解于第一分散液中时，不可避免的需要对分散液进行加热。此时如果直接加入改性淀粉，改性淀粉容易发生团聚，影响改性淀粉分散均匀性。本申请中，通过分别配制明胶溶液、改性淀粉溶液，然后将明胶溶液、改性淀粉溶液进行混料，能够有效的降低改性淀粉出现团聚的情况，降低改性淀粉因团聚而影响其使用效果。
可选的，明胶溶液采用以下方法制备：在温度为50-60℃的第一分散液中加入明胶，搅拌且混合均匀，然后采用酸调节pH值为2.5-3.5，搅拌处理1-3h，之后采用碱调节pH值为6.5-7.5，搅拌处理1-3h，过滤，获得明胶溶液
明胶可以选用骨质明胶或动物皮质明胶，相较骨质明胶，动物皮质明胶具有凝胶性、吸水性、成膜性、生物降解性。相较骨质明胶，动物皮质明胶原料易得。此外，为了去除市售明胶中可能含有的填充物或杂质，申请人首先在酸性环境中对明胶进行处理，降低明胶中的杂质或者有害物质，提高明胶溶液的纯度，也提高明胶-淀粉复合微球的安全性。
进一步的，明胶溶液制备方法中，酸为盐酸水溶液，盐酸水溶液的摩尔浓度为0.5-5mol/L，优选的，盐酸水溶液的摩尔浓度为1mol/L。碱为氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为0.5-5mol/L，优选的，氢氧化钠水溶液的摩尔浓度为1mol/L。
可选的，所述第一分散液为水、生理盐水、PBS溶液、酸性水溶液、碱性水溶液中的一种或几种；
所述第二分散液为水、生理盐水、PBS溶液、酸性水溶液、碱性水溶液中的一种或几种；
所述表面活性剂为吐温80、吐温60、吐温20、司盘80、司盘60、司盘40中的一种或几种。
进一步的，有机溶剂为乙酸乙酯、液体石蜡中的一种或两种。
可选的，所述水相混合液的溶质还包括质量浓度为0.1-10％的纳米颗粒。优选的，所述纳米颗粒的质量浓度为2-5％。再优选的，纳米颗粒的质量浓度为3％。
通过采用上述技术方案，纳米颗粒分散于水相混合液中，进一步被包覆在明胶-淀粉复合微球中，扩大明胶-淀粉复合微球的使用范围。
进一步的，纳米颗粒为纳米钽粉颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、铜纳米颗粒中的一种或多种。纳米颗粒的平均粒度为50-150nm。优选的，纳米颗粒的平均粒度为100nm。
纳米钽粉颗粒具有良好的显影效果，四氧化三铁纳米颗粒具有良好的磁性，铜纳米颗粒具有光敏性。通过纳米颗粒不同的选择，赋予明胶-淀粉复合微球附加功能，扩大明胶-淀粉复合微球的使用范围。例如，含有纳米钽粉颗粒的明胶-淀粉复合微球，待其被注入到机体病灶血管内时，快速展现出高清可视性。
第二方面，本申请提供一种上述所述的用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球的制备方法，采用如下的技术方案：
一种上述所述的用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球的制备方法，包括如下步骤：在不断搅拌、温度为30-40℃下，于油相混合液中逐滴滴加水相混合液，待滴加完毕，搅拌处理2-4h，然后降温至2-6℃，继续搅拌处理7-9h，过滤，洗涤，烘干，获得明胶-淀粉复合微球。
传统的明胶微球其原料包括水相混合液、油相混合液、交联剂。水相混合液包括分散液、明胶，油相混合液包括有机溶剂、表面活性剂。制备方法中，首先将水相混合液加入油相混合液中，此时形成液滴，然后再加入交联剂，从而获得明胶微球。申请人发现，待加入交联剂后，交联剂进入液滴内部的速率缓慢，而且很容易出现明胶微球外壳交联度好、内壳交联度差的情况。
本申请中，先将交联剂加入油相混合液中分散均匀，待向油相混合液中滴加水相混合液时，水相混合液能够在油相混合液中形成液滴，进一步经过交联剂固化成球。此时，基于油相混合液中含有交联剂，液滴未完全固化，交联剂能够迅速扩散到液滴的内部。进一步的降温处理，明胶、改性淀粉发生交联反应进行固化。此时，液滴内的交联剂对明胶-淀粉复合微球内壳交联，液滴外的交联剂对明胶-淀粉复合微球外壳交联。本申请中，预先将交联剂加入油相混合液中，能够使交联剂迅速进入液滴内部，增加明胶-淀粉复合微球整体强度，也提高明胶-淀粉复合微球的球形度以及合格率。
进一步的，搅拌速率为300-500r/min。优选的，搅拌速率为400r/min。对搅拌速率进行优化，降低因搅拌速率过慢而使明胶-淀粉复合微球发生团聚的情况，也降低因搅拌速率过快而造成明胶-淀粉复合微球发生破裂的情况，提高明胶-淀粉复合微球制备的稳定性和合格率。
水相混合液的滴加速率为1-5mL/min、滴加针头采用23-30G号针头。优选的，水相混合液的滴加速率为3mL/min、滴加针头采用26G号针头。对水相混合液的滴加速率进行优化，降低因滴加速率过慢而影响明胶-淀粉复合微球制备效率以及球形度，也降低因滴加速率过快而造成明胶-淀粉复合微球发生团聚的情况，通过控制滴加速率，也能够增加明胶-淀粉复合微球制备的稳定性和合格率。
第三方面，本申请提供一种药物组合物，采用如下的技术方案：
一种药物组合物，包括上述所述的用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请的用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，球形度＞95％，且将明胶-淀粉复合微球通入2.7Fr规格导管10min，没有出现堵管的情况，表现出较高的球形度以及优良的导管通过性，其作为栓塞剂使用，对机体具有优良的稳定性和适应性。
2、明胶-淀粉复合微球的制备方法中，预先将交联剂加入油相混合液中，能够使交联剂迅速进入液滴内部，使液滴内的交联剂、液滴外的交联剂同时对明胶-淀粉复合微球进行交联，增加明胶-淀粉复合微球整体强度，也提高明胶-淀粉复合微球的球形度以及合格率。
3、本申请的水相混合液的溶质中还包括纳米颗粒，通过选择不同的纳米颗粒，可以赋予明胶-淀粉复合微球更多附加功能，扩大明胶-淀粉复合微球的适用范围。同时，当纳米颗粒为纳米钽粉颗粒，纳米钽粉颗粒具有良好的显影效果，而且高清可视。
附图说明
图1实施例1明胶-淀粉复合微球电子显微图。
图2是造影x-ray成像图，其中，左边为对照组，中间为空白组，右边为实施例1试验组。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
原料
明胶为动物皮质明胶，动物皮质明胶为猪皮明胶，且选自河北润步生物科技有限公司；羧甲基淀粉钠选自江西华豫源生物科技有限公司；辛烯基琥珀酸淀粉钠选自江西华豫源生物科技有限公司；纳米钽粉颗粒选自博华斯纳米科技(宁波)有限公司；碘海醇造影剂选自江苏恒瑞医药；卡拉胶选自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；普通小麦淀粉选自江西华豫源生物科技有限公司；淀粉硫酸钠选自湖北鑫红利化工有限公司；磷酸酯淀粉选自陕西晨明生物科技有限公司。
实施例
表1水相混合液的各原料含量
表2油相混合液的各原料含量
实施例1
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其由水相混合液经油相混合液扩散成球制备获得。
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备水相混合液，其原料配比见表1所示。
S11、制备明胶溶液：在温度为55℃的第一分散液中加入明胶，搅拌处理3h。然后采用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值为3.0，搅拌处理2h。之后采用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值为7.0，搅拌处理2h，过滤，获得明胶溶液。
其中，第一分散液为水，且第一分散液为分散液总量的70wt％。
S12、制备改性淀粉溶液：在第二分散液中加入改性淀粉，搅拌处理5h，升温至90℃，搅拌处理30min，降温至25℃，获得改性淀粉溶液。
其中，第二分散液为水，且第二分散液为分散液总量的30wt％；改性淀粉为羧甲基淀粉钠。
S13、共混：将明胶溶液、改性淀粉溶液，搅拌处理2h，获得水相混合液。
S2、制备油相混合液，其原料配比见表2所示。
在有机溶剂中加入表面活性剂、交联剂，搅拌处理30min，获得油相混合液。
其中，有机溶剂为乙酸乙酯，表面活性剂为吐温80，交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
S3、扩散成球
取1000mL步骤S2中获得的油相混合液、100mL步骤S1获得的水相混合液。在搅拌速率为400r/min、温度为35℃下，于油相混合液中逐滴滴加水相混合液，水相混合液滴加速率为3mL/min、滴加针头采用26G号针头，待滴加完毕，搅拌处理3h。然后降温至4℃，继续搅拌处理8h，过滤，取固体物。
采用异丙醇对固体物超声洗涤3次，每次异丙醇的使用量为水相混合液体积的5倍，然后采用水对固体物超声洗涤5次，每次水的使用量为水相混合液体积的10倍。之后在温度为35℃下，烘干至恒重，获得明胶-淀粉复合微球。
其中，超声洗涤采用以下方法：在频率为40kHz下，将固体物加入洗涤液中，超声清洗30min，过滤，取固体物。
实施例2-3
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液、油相混合液的原料配比不同，且水相混合液的原料配比见表1所示，油相混合液的原料配比见表2所示。
实施例4-5
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液的原料配比不同，且其原料配比见表1所示。
实施例6
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，改性淀粉为辛烯基琥珀酸淀粉钠。
实施例7
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，改性淀粉为羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的两种，且羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的重量配比为1:2.5。
实施例8
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，改性淀粉为羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的两种，且羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的重量配比为1:1。
实施例9
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，改性淀粉为羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的两种，且羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的重量配比为2.5:1。
实施例10
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，油相混合液中，交联剂为戊二醛。
实施例11
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，制备方法中，步骤S11不同。
步骤S11具体为：在温度为55℃的水中加入明胶，搅拌处理3h，过滤，获得明胶溶液。
应用例
应用例1
一种明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中还包括质量浓度为3％的纳米颗粒。制备水相混合液中，待明胶溶液、改性淀粉溶液混合均匀后，加入纳米颗粒，搅拌处理2h，获得水相混合液。进一步，经过制备油相混合液、扩散成球获具有显影功能的明胶-淀粉复合微球。
其中，纳米颗粒为纳米钽粉颗粒，纳米钽粉颗粒的平均粒度为100nm。
应用例2
一种明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3获得的明胶-淀粉复合微球后，进一步对明胶-淀粉复合微球进行显影处理，且获得具有显影功能的明胶-淀粉复合微球。
显影处理具体步骤为：配制显影溶液，然后在温度为37℃下，于显影溶液中加入明胶-淀粉复合微球，搅拌处理2h，过滤，获得具有显影功能的明胶-淀粉复合微球。
其中，显影溶液为碘海醇溶液，碘海醇溶液为碘海醇造影剂和水的混合液，碘海醇溶液的浓度为50mg/ml，明胶-淀粉复合微球和碘海醇溶液的重量配比为1:10。
应用例3
一种明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3获得的明胶-淀粉复合微球后，进一步对明胶-淀粉复合微球进行载药处理，且获得具有载药功能的明胶-淀粉复合微球。
载药处理具体步骤为：配制载药溶液，然后在温度为37℃下，于载药溶液中加入明胶-淀粉复合微球，搅拌处理2h，过滤，获得具有载药功能的明胶-淀粉复合微球。
其中，载药溶液为阿霉素溶液，阿霉素溶液的浓度为0.5mg/ml，明胶-淀粉复合微球和阿霉素溶液的重量配比为1:10。
对比例
对比例1
一种用于栓塞剂的明胶微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，用等量的明胶替换羧甲基淀粉钠。
对比例2
一种用于栓塞剂的明胶/卡拉胶复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，用等量的卡拉胶替换改性淀粉。
对比例3
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，改性淀粉为普通小麦淀粉。
对比例4
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，改性淀粉为淀粉硫酸钠。
对比例5
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，改性淀粉为磷酸酯淀粉。
对比例6
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，羧甲基淀粉钠的质量浓度为0.5％。
对比例7
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，水相混合液中，羧甲基淀粉钠的质量浓度为2％。
对比例8
一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其和实施例1的区别之处在于，油相混合液中，未添加交联剂，且于步骤S3中添加交联剂。
步骤S3具体为：取1000mL步骤S2中获得的油相混合液、100mL步骤S1获得的水相混合液。在搅拌速率为400r/min、温度为35℃下，于油相混合液中逐滴滴加水相混合液，水相混合液滴加速率为3mL/min、滴加针头采用26G号针头，待滴加完毕，搅拌处理3h。在温度为4℃下，然后加入交联剂，交联剂的质量浓度为1％，搅拌处理8h，过滤，取固体物。
采用异丙醇对固体物超声洗涤3次，每次异丙醇的使用量为水相混合液体积的5倍，然后采用水对固体物超声洗涤5次，每次水的使用量为水相混合液体积的10倍。之后在温度为35℃下，烘干至恒重，获得明胶-淀粉复合微球。
性能检测
(1)分别取实施例1-11、对比例3-8获得的明胶-淀粉复合微球、对比例1获得的明胶微球、对比例2获得的明胶/卡拉胶复合微球作为试样，依照GB/T16886《医疗器械生物学评价》，对试样进行皮肤致敏试验、皮内刺激试验等，且试样的皮肤致敏试验均≤I级、皮内刺激试验均≤1.0、细胞毒性试验均为≤I级，具有良好的安全性。
(2)取实施例1获得的明胶-淀粉复合微球作为试样，且利用电子显微镜观察试样的外观，检测结果如图1。
如图1所示，由此可以看出，本申请的明胶-淀粉复合微球，其表面光滑，且保持均匀的球形，具有良好的分散性。
(3)分别取实施例1-11、对比例3-8获得的明胶-淀粉复合微球、对比例1获得的明胶微球、对比例2获得的明胶/卡拉胶复合微球作为试样，且对试样进行下述性能检测，检测结果如表3所示。
其中，球形度采用以下方法：利用电子显微镜观察试样，且对试样的横坐标直径以及纵坐标直径进行测量。且计算球形度，平均直径＝(横坐标直径+纵坐标)/2；球形度/(％)＝100-(|横坐标直径-平均直径|+|纵坐标直径-平均直径|)/平均直径×100％。
导管通过性采用以下方法：利用2.7Fr规格的导管，将试样通入温度为37℃水中，试样的流速为3g/min，观察试样进入水中是否出现断流，如果出现断流，则表明试样出现堵管情况，此时加压且使试样恢复流动，将试样于导管中通入10min，统计断流次数，其中，断流次数越小，表明微球越容易通过导管。
合格率采用以下方法：取500个试样，且对出现塌陷的数量进行统计，以出现塌陷判定为不合格，保持完整球形判定为合格，并计算合格率，合格率/(％)＝(500-不合格的试样数量)/500×100％。
分散稳定性采用以下方法：将试样浸渍在37℃的生理盐水中，生理盐水的质量浓度为0.9％，静置处理7d，试样和生理盐水的重量配比为1:10，观察试样是否出现凝聚。
高浓度载药溶液的载药率采用以下方法：将试样浸渍在37℃的阿霉素溶液中，阿霉素溶液的浓度为2mg/ml，搅拌处理1h，试样和阿霉素溶液的重量配比为1:10，过滤，取滤液，对滤液中的阿霉素质量浓度进行检测，并计算载药率；载药率/(％)＝(阿霉素初始量-滤液中阿霉素量)/阿霉素初始量×100％。
低浓度载药溶液的载药率采用以下方法：将试样浸渍在37℃的阿霉素溶液中，阿霉素溶液的浓度为0.5mg/ml，搅拌处理1h，试样和阿霉素溶液的重量配比为1:10，过滤，取滤液，对滤液中的阿霉素质量浓度进行检测，并计算载药率；载药率/(％)＝(阿霉素初始量-滤液中阿霉素量)/阿霉素初始量×100％。
降解率采用以下方法：将48g氯化钠、1.2g氯化钾、21.8g十二水合磷酸氢二钠、1.4g磷酸二氢钠溶解于5.5L水中，继续加水定容至6L，混合均匀，获得PBS缓冲液。然后将试样浸渍在37℃的PBS缓冲液中，静置处理25d，过滤，取固体物，烘干。称取试样降解前后的重量，并计算降解率；降解率/(％)＝(降解前试样的重量-降解后试样的重量)/降解前试样的重量×100％。
表3检测结果
从表3中可以看出，本申请的明胶-淀粉复合微球，具有较高的球形度、合格率，以及较低的断流次数。球形度为95.01-99.17％、合格率为97.0-99.6％、断流次数为0次，能够顺利通过导管，没有出现堵管的情况，表明其具有优良的导管通过性以及制备稳定性。而且还具有良好的分散稳定性，将其分散于生理盐水中7d未出现凝聚现象。此外，本申请的明胶-淀粉复合微球对低浓度载药溶液具有较高的载药率，低浓度载药溶液的载药率为86.5-94.8％，使其表现出较高的载药性以及释药性。本申请的明胶-淀粉复合微球，具有优良的导管通过性、、分散稳定性的优点，满足市场需求。
将对比例1、对比例3进行比较，由此可以看出，在水相混合液中加入普通小麦淀粉，导管通过性、合格率对微球的影响不大。结合对比例2、对比例4-5，在水相混合液中加入卡拉胶、淀粉硫酸钠、磷酸酯淀粉，球形度、导管通过性、合格率、对低浓度载药溶液的载药性均有一定程度的增加，但是增加量有限。再结合实施例1，在水相混合液的溶质中加入羧甲基淀粉钠，能够明显提高导管通过性、合格率以及对低浓度载药溶液的载药性，大大提高了明胶-淀粉复合微球的性能。
将对比例1、实施例1、实施例6-7进行比较，对比例1中未添加改性淀粉，实施例1中改性淀粉为羧甲基淀粉钠，实施例6中改性淀粉为辛烯基琥珀酸淀粉钠，实施例7中改性淀粉为羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠两种，由此可以看出，通过羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠之间的协同增效，能够进一步提高明胶-淀粉复合微球的导管通过性以及载药率。
将实施例1和对比例6-7进行比较，由此可以看出，改性淀粉的添加量过多过少均不利用明胶-淀粉复合微球的制备和性能，且在改性淀粉的质量浓度为0.8-1.2％，即明胶、改性淀粉的重量配比为1:(0.1-0.2)时，明胶-淀粉复合微球表现出更优的性能。结合对比例8，在油相混合液中加入交联剂，也有利用明胶-淀粉复合微球的成型，提高明胶-淀粉复合微球的性能。
(5)取应用例1获得的具有显影功能的明胶-淀粉复合微球作为试样，且将试样放置在试样瓶中，然后将试样瓶躺放，之后利用x-ray检测仪对试样进行扫描。与此同时，进行对照组以及空白组，对照组的试样瓶中添加碘海醇造影剂，空白组中的试样瓶中未添加任何物质，检测结果如图2，图2中左边为对照组，中间为空白组，右边为实施例12试验组。
如图2所示，将对照组和空白组进行比较，碘海醇造影剂具有显影效果，此时，对照组中物质比空白组颜色深，这表明，待试样瓶中物质具有显影效果时，其颜色相比空白组深。将应用例1和空白组进行比较，实施应用例1中明显看到有黑色颗粒，且黑色的颗粒即为明胶-淀粉复合微球，表明本申请的明胶-淀粉复合微球，具有良好的显影效果，而且高清可视。基于应用例1中黑色颗粒粒度分布均匀，也表明本申请的明胶-淀粉复合微球粒度分布均匀、无团聚的情况，具有制备稳定的优点，便于规模化大批量生产。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (2)
1.一种用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球，其特征在于：其由水相混合液经油相混合液扩散成球制备获得；所述水相混合液、油相混合液的体积比为1:10；
所述油相混合液以有机溶剂为溶剂，有机溶剂体积为1000mL，且以占油相混合液的质量浓度计，油相混合液的溶质由2%的表面活性剂和1%的交联剂组成；所述有机溶剂为乙酸乙酯；所述表面活性剂为吐温80；所述交联剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
所述水相混合液以分散液为溶剂，分散液体积为100mL，且以占水相混合液的质量浓度计，水相混合液的溶质由1.2%的改性淀粉和8%的明胶组成；所述分散液为水；所述明胶为猪皮明胶；所述改性淀粉为含有羧基和酰基的淀粉；所述改性淀粉为羧甲基淀粉钠和辛烯基琥珀酸淀粉钠，且羧甲基淀粉钠、辛烯基琥珀酸淀粉钠的重量配比为1:2.5；
用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备水相混合液
S11、制备明胶溶液：在温度为55℃的第一分散液中加入明胶，搅拌处理3h；然后采用1mol/L的盐酸水溶液调节pH值为3.0，搅拌处理2h，之后采用1mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值为7.0，搅拌处理2h，过滤，获得明胶溶液；且第一分散液为分散液总量的70wt%；
S12、制备改性淀粉溶液：在第二分散液中加入改性淀粉，搅拌处理5h，升温至90℃，搅拌处理30min，降温至25℃，获得改性淀粉溶液；且第二分散液为分散液总量的30wt%；
S13、共混：将明胶溶液、改性淀粉溶液，搅拌处理2h，获得水相混合液；
S2、制备油相混合液
在有机溶剂中加入表面活性剂、交联剂，搅拌处理30min，获得油相混合液；
S3、扩散成球
取1000mL步骤S2中获得的油相混合液、100mL步骤S1获得的水相混合液，在搅拌速率为400r/min、温度为35℃下，于油相混合液中逐滴滴加水相混合液，水相混合液滴加速率为3mL/min、滴加针头采用26G号针头，待滴加完毕，搅拌处理3h，然后降温至4℃，继续搅拌处理8h，过滤，取固体物；
采用异丙醇对固体物超声洗涤3次，每次异丙醇的使用量为水相混合液体积的5倍，然后采用水对固体物超声洗涤5次，每次水的使用量为水相混合液体积的10倍，之后在温度为35℃下，烘干至恒重，获得明胶-淀粉复合微球；
其中，超声洗涤采用以下方法：在频率为40kHz下，将固体物加入洗涤液中，超声清洗30min，过滤，取固体物。
2.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1中所述的用于栓塞剂的明胶-淀粉复合微球。
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