CN115581659A - 一种非甾体类抗炎药微针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了非甾体类抗炎药微针及其制备方法，由主药非甾体抗炎药、及微针基材和背衬材料组成。采用模具干燥法制备药物微针，以水溶性高分子材料如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等作为可溶性微针的基材，将非甾体抗炎药物制成可溶性微针。微针作为一种被称为“微量注射”的经皮制剂，能够在一定程度上解决口服给药的限制条件多、胃肠刺激性和首过效应，以及注射给药疼痛难忍等缺点。本发明所制备的非甾体抗炎药微针具有较快的释放特性及较好的透皮作用。

Description

一种非甾体类抗炎药微针及其制备方法
技术领域
本发明涉及药品制剂加工技术领域，具体为一种非甾体类抗炎药微针及其制备方法。
背景技术
痛经(Dysmenorrhea)是指月经前及行经期闻，下腹及腰部痉挛性疼痛.严重时伴有恶心、呕吐、肢冷，尤其多见于未婚青年妇女。痛经可分为2大类：一种是无生殖系统明显病变的，称为原发性痛经(Primary Dysmenorrhea)，一般在初潮开始就会发生。另一种是由明确的疾病引起的痛经。称为继发性痛终(Secondary Dysmenorrhea)，其与原发性痛经有明显区别。可由生殖器炎症、子宫肌瘤、子宫内腹异位等生殖器官疾病引起，出现痛经的时间是在正常行经一段时间(多为3年)后才开始发生。流行病学研究表明原发性痛经是目前妇科摄常见疾病，运用不同的调查方法，其发病率在20％～90％之间，为影响妇女止常工作和生活质量的常见原因。
非甾体抗炎药(NSAlDs是原发性痛经治疗最常用的一线药物，根据不同报道，大约有64％～100％患者服用此类药物后主观症状减轻。其作用机制为通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase,COX)而减少PGs的生物合成，从而缓解PG引起的的子宫痉挛性收缩，如口服消炎痛(Metindo)，布洛芬(Ibuprofen)，吲哚美辛(Indomethcin)等，副作用以胃肠道和中枢神经系统为主，常给病人带来额外的痛苦。
若能通过新型的器具或给药系统改变非甾体抗炎药物传统的口服途径，避免药物对胃肠道的刺激，并且增强原发性痛经的治疗效果，提高病人的生活质量，将会为痛经的治疗提供一种新思路，对临床工作具有重大意义。
微针是由多个针体长度约10～2000μm，直径小于300μm微细针簇构成。90年代，以钙黄绿素为模型药物的微针辅助局部给药，极大的增强了药物的渗透性。微针介导的经皮吸收促进机制是通过微针的穿刺作用对皮肤造成轻微的物理损伤，其最大的优势就是可无痛注射小分子和大分子量的活性药物成分。微针主要分为四种类型：固体微针(solidmicroneedle)，包衣微针(coated microneedle)，中空微针(hollow microneedle)，可溶性微针(dissolving microneedle)。
固体微针多为金属或硅材质制备的微针，主要对皮肤进行预处理，便于后续施加的药物渗透入皮肤。固体微针目前主要用于增强护肤品疗效，例如
Figure BDA0003147848230000021
DermastampTM、
Figure BDA0003147848230000022
等商业美容固体微针设备。包衣微针是将药物均匀地包裹在微针表面，多使用金属或硅材质，与固体微针通过皮肤预处理手段相比，更加可控且更有效。由于针体尺寸较小，药量限制较大，最大地挑战在于涂层配方。涂层应保证活性药物的包衣均匀性、厚度和药物的稳定性，才能确保有效的皮肤渗透性。
中空微针制作更为复杂，先用硅、金属或者玻璃制备内部中空结构的针头，再将药物灌注到孔中形成药物储库，药物通过被动扩散进入皮肤。与固体微针和包衣微针相比，中空微针可以携带更多的药物，药物利用度高。但是也更加易破损，阻碍后续药物的递送。
可溶性微针是采用生物相容性较好的聚合物材料，例如透明质酸(hyaluronan,HA)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，通过浇筑离心、抽真空法以及3D打印等方法直接包裹药物制备的微针。这些材料生物相容性好、价格低廉、可生物降解无交叉感染风险，并且可在环境温度下加工，有利于热不稳定的活性药物成分例如肽和蛋白质的微针递送。当可溶性微针刺入皮肤后，针体与皮肤间质液接触迅速溶解，药物从基质材料中释放。药物的释放速率可以通过改变处方中的材料种类、比例以及修饰进行控制，也有一些pH响应或者体内代谢物质响应的微针可调节药物的释放速率。
注射给药疼痛难忍，治疗十分不方便。微针作为一种被称为“微量注射”的经皮制剂，能够在一定程度上解决上述问题。采用可溶性微针技术制备非甾体类抗炎药微针，克服口服给药的限制条件多、胃肠刺激性和首过效应等缺点，
针对现有技术的不足，本发明提供了非甾体类抗炎药微针及其制备方法，这一新型经皮给药系统，可直接突破角质层屏障，快速定点释放药物，达到提高疗效和减少毒副作用的设计目的，可以解决上述问题。
发明内容
本发明提供了一种非甾体类抗炎药可溶性微针，包括以下各组分：聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP，K30或K90)、2,4,6-三甲基苯甲酰-二基苯基氧化膦(TPO)、非甾体类抗炎药(布洛芬、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等)。
非甾体类抗炎药、聚乙烯吡咯烷酮、2,4,6-三甲基苯甲酰-二基苯基氧化膦(TPO)，上述各组分的重量百分含量为：非甾体类抗炎药1～5.0％，PVP 90.0～98.0％，TPO1～5％。
本发明同时提供了一种非甾体类抗炎药微针的制备方法，包括以下步骤：
(1)选用水溶性高分子基材、不同溶剂以及非甾体类抗炎药，配置成微针基质溶液，吸取0.2m L该溶液加到聚二甲硅氧烷(Polydimethylsiloxane，PDMS)微针模具(圆锥状小孔，15×15阵列，孔径300μm，孔深800μm，)中，真空处理使溶液填满小孔空隙，于室温下吹干。
(2)配制含1％(w/v)的(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦(2,4,6-trimethylbenzoyldiphenyl phosphine oxide,TPO)的乙烯基吡咯
烷酮(NVP)溶液，作为背衬层溶液。滴加0.1m L背衬层溶液于微针模具之后，采用紫外灯(365nm，600mW/cm2)照射进
行光固化，形成PVP可溶性微针。
优选地：步骤(1)所述基材的浓度为10～18％，溶剂为甲醇，基质材料优选为PVPK90，步骤(2)所述TPO浓度为1～3％。
与现有技术相比，本发明提供了一种非甾体类抗炎药微针的制备方法，在应用中具备以下有益效果：
1、较好的透皮给药效果
本发明所采用的微针是一种无痛的注射技术，可以无痛刺穿皮肤，并且得到明显的药物透皮的效果(实施例三)。
2、快速的药物释放
本发明所制备的微针，采用水溶性极强的基质材料，因此可以在接触水溶液环境后迅速溶蚀，药物可以迅速释放(实施例二)。
附图说明
附图1非甾体类抗炎药布洛芬的HPLC图谱
附图2非甾体类抗炎药布洛芬微针的体外释放曲线
附图3非甾体类抗炎药布洛芬微针的透皮曲线
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1非甾体类抗炎药布洛芬的HPLC检测
1.1HPLC的色谱条件
色谱柱：Phenomenex C18(250×4.6mm，ID5μg)；流动相：醋酸钠缓冲溶液
(pH2.5)-乙腈40:60(v/v)；柱温：25℃；流速：1.0ml·min-1；检测波长：264nm；进样量：20μL。布洛芬的液相测定结果如附图1所示。
实施例2非甾体类抗炎药布洛芬微针体外释放试验
双面胶将布洛芬微针的背衬层固定在直径2mm的圆形扩散池盖子上，将盖子盖在盛有20mL生理盐水的Franz接收池上使非甾体类抗炎药微针完全浸没在接收池中，32℃下以300rpm/min进行磁力搅拌。在各个时间点，取样1mL，过0.22μm的滤器，随后补充等量接收液。采用HPLC法测定滤液中药物的含量，并计算累积药物释放度。优选方法得到的微针，其体外释放结果如下附图2所示。
实施例3非甾体类抗炎药微针体外释放试验
将C57BL/N6小鼠背部皮肤毛发剔除干净后处死，剥离出背部皮肤，将下层脂肪组织处理干净，再用生理盐水清洗。将微针插入到背部皮肤上，随后将皮肤固定在Franz供体池和接收池之间，SC面向供体池。为保证漏槽条件，接收液为20mL生理盐水溶液。扩散池有效扩散面积为1.2cm2、温度32℃、磁力搅拌速度为300rpm/min。在预设时间点(1、5、15、30、60、120、240、360、480min)取出1mL样品溶液，之后补充等体积等温接收液；样品过0.22μm滤膜，弃去初滤液，取续滤液采用HPLC测定非甾体类抗炎药布洛芬的药物含量，计算累积药物透过量。
优选方法得到的微针，其透皮试验结果如下附图3所示。
实施例4制备一组非甾体类抗炎药布洛芬微针
非甾体类抗炎药可溶性微针，包括以下各组分：非甾体类抗炎药布洛芬、聚乙烯吡咯烷酮、2,4,6-三甲基苯甲酰-二基苯基氧化膦(TPO)，上述各组分的重量百分含量为：非甾体类抗炎药5.0％，PVP95％，TPO5.0％。
配制包括以下步骤：
(1)选用聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone，PVP)、不同溶剂以及非甾体类抗炎药，配置成微针基质溶液，吸取0.2m L该溶液加到聚二甲硅氧烷(Polydimethylsiloxane，PDMS)微针模具(圆锥状小孔，15×15阵列，孔径300μm，孔深800μm，)中，真空处理使溶液填满小孔空隙，于室温下吹干。
(2)配制含1％(w/v)的(2,4,6-三甲基苯甲酰基)二苯基氧化膦(2,4,6-trimethylbenzoyldiphenyl phosphine oxide,TPO)的乙烯基吡咯烷酮(NVP)溶液，作为背衬层溶液。滴加0.1m L背衬层溶液于微针模具之后，采用紫外灯(365nm，600mW/cm2)照射进行光固化，形成PVP可溶性微针。
以上内容是结合具体实施方式对本申请所作的详细说明，不能认定为本申请的实现方式只局限于这些说明。对于本申请技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请发明构思的前提下，还可以进行若干简单推演或替换。

Claims (5)

1.一种非甾体类抗炎药微针，其特征在于，包括以下各组分：非甾体抗炎药、可溶性微针的基材和背衬材料。
2.根据权利要求1所述的非甾体类抗炎药微针，其特征在于，各组分的重量百分含量为：非甾体抗炎药物1～5.0％，微针基材90.0～98.0％，背衬材料1～5％。
3.根据权利要求1或2所述的非甾体类抗炎药微针，其特征在于：所述的非甾体抗炎药包括布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林或吲哚美辛，所述的微针基材包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或透明质酸钠；背衬材料为二苯基氧化膦的光聚合物。
4.一种根据权利要求1至3中任何一项所述非甾体类抗炎药微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)选用水溶性高分子材料的微针基材、不同溶剂以及非甾体类抗炎药，配制成微针基质溶液，吸取该溶液加到聚二甲硅氧烷微针模具中，真空处理使溶液填满小孔空隙，于室温下吹干；
(2)配制含1％(w/v)的二苯基氧化膦的乙烯基吡咯
烷酮溶液，作为背衬层溶液，滴加背衬层溶液于微针模具之后，采用紫外灯照射进行光固化，形成药物可溶性微针。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：步骤(1)所述基材的浓度为10～18％，溶剂为甲醇，基质材料优选为PVPK90，步骤(2)所述TPO浓度为1～3％。
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