CN115572177A - 天然含钙废弃物制备的骨填补物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明有关于一种天然含钙废弃物制备的骨填补物及其制备方法，所述制备方法包括下述步骤：(a)将5‑20％含钙废弃物末、5‑20％醋酸与剩余百分比的水混合以形成一混合液；(b)加入5‑20vol％磷酸氢二铵水溶液于混合液，形成一悬浮液；(c)将悬浮液调整为一碱性溶液；(d)将碱性溶液置于室温进行沉淀法反应0.1‑72小时，再利用离心或抽气过滤碱性溶液，取出一沉淀物烘干并研磨成羟基磷灰石；以及(e)将30‑60％成孔剂、30‑60％羟基磷灰石与剩余重量百分比的黏结剂混合均匀并放入一模具中加压成形，再进行一烧结程序以得到骨填补物；由此，本发明具有低成本及高产量的优点。

Description

天然含钙废弃物制备的骨填补物及其制备方法
技术领域
本发明有关于一种天然含钙废弃物制备的骨填补物及其制备方法，尤其指使用天然含钙废弃物制备成如多孔颗粒及多孔支架的骨填补物等，达到废弃物再利用与降低制备成本的目的。
背景技术
磷酸钙陶瓷具有优良生物活性、生物相容性及生物可吸收性，因此常用以作为生医材料，例如牙科及骨科填补物、药物载体及组织工程支架等。
较常见的磷酸钙陶瓷如羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)、β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate，β-TCP)及α-磷酸三钙(α-tricalcium phosphate，α-TCP)等。举例而言，中国台湾专利公告第I494270号即提供一种含钙生物废弃物添加植物萃取物合成羟基磷灰石的方法，其以含钙成分的天然废弃物(如蛋壳、牡蛎壳等)为原料，并添加微量天然植物萃取物，使制成的羟基磷灰石具有良好的生物相容性。另，中国台湾专利公告第I598118号提供一种几丁质-羟基磷灰石复合材料及其制备方法，所述方法包括于室温中以一酸液处理一微粒化基材制备几丁质-羟基磷灰石复合材料，其中微粒化基材选自于由甲壳动物的外壳、节肢动物的甲皮、软体动物的硬鞘及其任意组合所构成的群组。
HA为人体骨骼及牙齿主要无机成分，经热处理后，可得到不同相，如β-TCP、α-TCP及磷酸四钙(tetracalcium phosphate，TTCP)等。常见的HA工艺是将含钙(如碳酸钙、硝酸钙及氧化钙等)及含磷的化合物混合，在碱性环境中进行反应来合成，常见合成HA的工艺有水热法、溶胶凝胶法及沉淀法等，其中，水热法为最常见的工艺，但需要高压设备来合成，且产量有限。
经研究发现，将磷酸钙陶瓷制为多孔材料，可帮助细胞贴附、血管形成(vascularization)及体液流通，进而促进骨形成(bone formation)。目前制备多孔磷酸钙材料的方法有许多种，例如使用成孔剂、海绵复制法及冷冻干燥法等。
有鉴于牙科及骨科填补物或组织工程领域等对于多孔磷酸钙材料的高需求量，目前相关业者仍持续开发具有较佳生物降解性、高支撑性、低制备成本等优势的多孔磷酸钙及其制法，以期作为骨填补物材料。
发明内容
今，发明人即是鉴于上述现有制备多孔磷酸钙材料于实际实施使用时仍具有的缺失，于是通过其丰富专业知识及多年的实务经验所辅佐，而加以改善，并据此研创出本发明。
本发明主要目的为提供一种多孔磷酸钙材料及其制法，其将天然含钙废弃物制备成如多孔颗粒及多孔支架型态的骨填补物，达到废弃物再利用与降低制备成本的目的。
为了达到上述实施目的，本发明提供一种天然含钙废弃物制备骨填补物的制备方法，其包括下述步骤：(a)以重量百分比计，将5-20％含钙废弃物粉末、5-20％醋酸与剩余重量百分比的水混合以形成一混合液，其中所述含钙废弃物粉末包含蛋壳粉末、甲壳亚门动物(Crustacea)的外壳粉末、双壳纲动物(Bivalvia)的外壳粉末或是腹足纲动物(Gastropoda)的外壳粉末；(b)加入5-20vol％磷酸氢二铵水溶液于一混合液，形成一悬浮液；(c)将所述悬浮液的pH值调整为7.5-14，形成一碱性溶液(强碱或弱碱液体都可以)；(d)将碱性溶液置于室温进行沉淀法反应0.1-72小时，再利用离心或抽气过滤所述碱性溶液，取出一沉淀物烘干并研磨成羟基磷灰石；以及(e)将30-60％成孔剂、30-60％羟基磷灰石与剩余重量百分比的黏结剂混合均匀并放入一模具中加压成形，再进行一烧结程序以得到骨填补物，其中成孔剂优选为选自于由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、硬脂酸、蔗糖以及石墨所构成的群组，另黏结剂优选为选自于由淀粉、石蜡、羟甲基纤维素以及聚乙烯醇(PVA)所构成的群组。
本发明亦提供一种天然含钙废弃物制备的骨填补物，其是以上述方法制备而得。
于本发明之一的实施例中，烧结程序可例如以每分钟1-5度上升至200℃-500℃，持温1-5小时，又较佳的持温时间为2-5小时，接着以每分钟1-5度上升至1000℃-1300℃，持温5-30小时，达成双相材料。
于本发明之二的实施例中，烧结程序可例如以每分钟1-5度上升至200℃-500℃，持温2-5小时，接着以每分钟1-5度上升至1000℃-1500℃，持温1-10小时，达成三相材料。
于本发明的另一实施例中，烧结程序可例如以每分钟1-5度上升至300℃-500℃，持温2-5小时，接着以每分钟1-5度上升至1300℃-1500℃，持温1-10小时，达成三相材料。
于本发明的一的实施例中，甲壳亚门动物包含螃蟹、虾、龙虾、淡水龙虾与磷虾，双壳纲动物包含牡蛎目(Ostreoida)与廉蛤目(Venerida)动物，以及腹足纲动物为鲍科(Haliotidae)动物；其中牡蛎目动物可为蛤蛎，廉蛤目动物可为文蛤，鲍科动物包含不同种类的鲍鱼。
本发明使用沉淀法产量高、设备简单且低耗能，因此可降低合成HA的整体生产成本，用于制备骨填补物时，具有较佳经济效益。
附图说明
图1为本发明其较佳实施例羟基磷灰石粉体的扫描电子显微镜图。
图2为本发明其较佳实施例羟基磷灰石粉体的傅里叶转换红外光谱(FTIR)分析图。
图3为本发明其较佳实施例双相多孔HA/β-TCP材料的X光衍射(XRD)分析图。
图4为本发明其较佳实施例三相多孔HA/β-TCP/α-TCP材料的X光衍射(XRD)分析图。
图5为本发明其较佳实施例双相多孔HA/β-TCP材料的扫描电子显微镜图。
图6为本发明其较佳实施例双相多孔HA/β-TCP材料的孔径分布图。
图7为本发明其较佳实施例双相多孔HA/β-TCP材料的细胞活性分析图。
图8为本发明其较佳实施例双相多孔HA/β-TCP材料影响细胞存活与形貌的光学显微镜图。
图9为本发明于双相多孔HA/β-TCP材料植入纽西兰大白兔大腿骨后的H&E染色图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
本发明的目的及其结构功能上的优点，将依据以下图面所示的结构，配合具体实施例予以说明，俾使对本发明有更深入且具体的了解。
本发明提供一种天然含钙废弃物制备的骨填补物的制备方法，其包括下述步骤：(a)以重量百分比计，将5-20％含钙废弃物粉末、5-20％醋酸与剩余重量百分比的水混合以形成一混合液；(b)加入5-20vol％磷酸氢二铵水溶液于一混合液，形成一悬浮液；(c)将悬浮液的pH值调整为7.5-14，形成一碱性溶液(强碱或弱碱液体都可以)；(d)将碱性溶液置于室温进行沉淀法反应0.1-72小时，再利用离心或抽气过滤碱性溶液，取出一沉淀物烘干并研磨成羟基磷灰石；以及(e)将30-60％成孔剂、30-60％羟基磷灰石与剩余重量百分比的黏结剂混合均匀并放入一模具中加压成形，再进行一烧结程序以得到骨填补物，其中成孔剂为选自于由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、硬脂酸、蔗糖以及石墨所构成的群组，另黏结剂为选自于由淀粉、石蜡、羟甲基纤维素以及聚乙烯醇(PVA)所构成的群组。
较佳而言，烧结程序包括以每分钟1-5度上升至200℃-500℃，1-5小时，又较佳的持温时间为2-5小时，接着以每分钟1-5度上升至1000℃-1300℃，持温5-30小时达成双相材料。
烧结程序包括每分钟1-5度上升至200℃-500℃，持温2-5小时，接着以每分钟1-5度上升至1000℃-1500℃，持温1-10小时，达成三相材料。
此外，含钙废弃物粉末可包含蛋壳粉末、甲壳亚门动物(Crustacea)的外壳粉末、双壳纲动物(Bivalvia)的外壳粉末或是腹足纲动物(Gastropoda)的外壳粉末；又甲壳亚门动物包含螃蟹、虾、龙虾、淡水龙虾与磷虾，双壳纲动物包含牡蛎目(Ostreoida)与廉蛤目(Venerida)动物，以及腹足纲动物为鲍科(Haliotidae)动物；其中牡蛎目动物可为蛤蛎，廉蛤目动物可为文蛤，鲍科动物包含不同种类的鲍鱼。
本发明亦提供一种骨填补物，其是利用上述制法制备而得。
此外，通过下述具体实施例，可进一步证明本发明可实际应用的范围，但不意欲以任何形式限制本发明的范围。
自然界有许多富含钙的天然废弃物，如贝壳、牡蛎壳及蛋壳等，这些废弃物大多没有合适的处理方式，且得到的羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)具有对人体有益的微量元素，同时含有碳酸盐，成分更加接近人体天然骨组成分。
实施例一：制备纳米级羟基磷灰石粉末
将蛋壳清洗及干燥，再经研磨后得到蛋壳粉末，以重量百分比计，将12％蛋壳粉末、16％醋酸及剩余重量百分比的水混合以溶解蛋壳，加入10vol％磷酸氢二铵水溶液，混合后形成悬浮液；添加氨水调整pH值为10(调整成强碱或弱碱液体皆可)并均匀混合，形成均匀碱性溶液，将均匀碱性溶液在室温下进行沉淀法反应约6-18小时。将沉淀法处理后的均匀碱性溶液进行离心分离，取出沉淀物，此步骤也可使用抽气过滤来取出沉淀物；将沉淀物烘干且研磨成粉末，得到纳米级羟基磷灰石粉末。
上述工艺合成的纳米级羟基磷灰石粉末性质：产率80％，晶粒尺寸为10-25纳米，结晶度为10-30％，结晶颗粒宽度为10-45纳米，长度为20-90纳米。纳米级羟基磷灰石粉末包含钙、磷、氧及碳等主要元素，镁及锶等微量元素，且钙磷比为1.4-1.6，相较于化学剂量HA的钙磷比为1.67，本发明利用天然原料合成HA成分较接近人骨的HA。此外，此工艺合成的HA不含重金属元素，合乎美国材料与试验协会规范(ASTM F1581-08)。
请参阅图1，为本发明其较佳实施例羟基磷灰石粉体的扫描电子显微镜(SEM)图，可观察到结晶颗粒不到100nm，为纳米级HA，其中图1中的(a)图为HA粉体于2000倍放大图，图1中的(b)图为HA颗粒于10万倍放大图。
本发明使用沉淀法制备羟基磷灰石粉末的优点包括：1.沉淀法反应设备简单且低耗能，降低成本；2.利用沉淀法合成HA，产率较高；3.透过沉淀法参数控制，可合成结晶颗粒尺寸较小的纳米级HA，此HA经成形及烧结后，可帮助机械性质提升，有利于后续多孔材料制作。另，使用磷酸氢二铵的优点在于使羟基磷灰石在碱性环境较稳定，磷酸氢二铵可代替现有技术所使用的磷酸，提供碱性环境。
利用傅里叶转换红外光谱(Fourier-transform infrared spectroscopy，FTIR)分析上述制得的羟基磷灰石粉体，请参阅图2，A指碳酸盐的A-type、B指碳酸盐的B-type，而A-Type、B-Type分别是指取代氢氧根的碳酸盐、与取代磷酸根的碳酸盐，由结果可观察到碳酸根存在，表示HA粉体含有碳酸盐(CO3 2-)。本发明的含碳酸盐的HA与人体自然骨相似，具有较佳的生物学性能。
实施例二：制备具多孔骨填补物材料
本实施例使用成孔剂法将实施例一制得的纳米级HA粉体与成孔剂及黏结剂混合，制备具多孔骨填补物材料(多孔磷酸钙材料)。以重量百分比计，将35％硬脂酸(成孔剂)、45％羟基磷灰石与剩余重量百分比的聚乙烯醇(PVA)(黏结剂)混合均匀并放入一模具中加压成形，接着进行烧结，包括以每分钟1-5度上升至300℃-500℃，持温1-5小时，接着以每分钟1-5度上升至1100℃-1300℃，持温5-30小时，通过上述不同烧结参数，得到双相多孔HA/β-磷酸三钙(β-tricalcium phosphate，β-TCP)材料，简称HA/β-TCP，如图3所示，双相多孔HA/β-TCP材料的X光衍射(X-ray diffraction，XRD)分析，证实了样品同时含有HA及β-TCP的结构，意即多孔骨填补物材料的结晶相为双相的HA/β-TCP(即双相材料是指多孔骨填补材料的结晶相有两相。例如HA和β-TCP)，以生医应用而言有较佳的降解特性；另包括以每分钟1-5度上升至300℃-500℃，持温2-5小时，接着以每分钟1-5度上升至1300℃-1500℃，持温1-10小时，通过上述不同烧结参数，得到三相多孔HA/β-TCP/α-TCP磷酸三钙材料，如图4所示三相多孔HA/β-TCP/α-TCP材料的X光衍射(X-ray diffraction，XRD)分析，证实了样品同时含有HA及β-TCP及α-TCP的结构，意即多孔骨填补物材料的结晶相为三相的HA/β-TCP/α-TCP(即三相材料是指多孔骨填补材料的结晶相有三相，例如HA、β-TCP及α-TCP)，以生医应用而言有更佳的降解特性，可应用于牙科及骨科填补物或组织工程领域。
其中，本发明的方法可以依照需求设计模具，并经压碎及过筛后得到不同尺寸的多孔骨填补物材料尺寸，例如0.5-2.0mm的多孔颗粒或直径5mm、高度7.5mm的多孔支架，孔隙率大于38％。
请参阅图5，为本实施例双相多孔HA/β-TCP材料的扫描电子显微镜图，其中图5中的(a)图为55倍放大图，图5中的(b)图为300倍放大图，以及图5中的(c)图为2000倍放大图。由图中可以看到多孔骨填补物材料的多孔形貌，其中由图5中的(b)图观察单一孔洞，可看到内部其他孔洞，表示材料具连通性，可帮助体液流通及细胞成长，由图5中的(c)图可以高倍率观察多孔材料形貌。
另，请参阅图6，为本实施例双相多孔HA/β-TCP材料的孔径分布图，结果显示具有大孔(大于100μm)及小孔(小于100μm)，大孔可以提供空间使细胞生长，小孔可帮助体液流通。
实施例三：细胞活性测试
根据ISO10993-5进行的细胞活性测试并采用萃取的方式评估细胞活性，将本发明的双相多孔磷酸钙(实验组)、苯酚(正控制组)萃取液及氧化铝(负控制组)与MG-63细胞共培养1、4、7天的WST-1细胞活性分析结果。请参阅图7与表1，实验结果显示本发明的双相多孔磷酸钙随着培养时间增加细胞呈现稳定成长，显示本发明材料不具毒性。本发明的双相多孔磷酸钙相较于氧化铝控制组在各时间点都具有较高的吸光值，显示其具有较佳的细胞活性。
表1
Figure BDA0003147309720000071
实施例四：分析多孔骨填补物材料对于细胞存活与形貌的影响
将本发明的双相多孔磷酸钙(实验组)、苯酚(正控制组)萃取液及氧化铝(负控制组)与MG-63细胞共培养1、4、7天的光学显微镜观察细胞存活与形貌情形。请参阅图8，实验结果显示本发明的双相多孔磷酸钙在培养1天即可发现细胞有延展的现象，显示具有良好的贴附。培养4天后，本发明的材料的细胞数量明显增加，且细胞数量远高于氧化铝。培养7天后，本发明的材料的细胞数量继续增加，也有部分堆迭情况，所有细胞仍维持健康延伸的纺锥状型态，且细胞数量远高于氧化铝。苯酚则无观察到细胞存活。因此，本发明的双相多孔磷酸钙具有良好的生物相容性。
实施例五：动物试验
本发明的双相多孔磷酸钙植入纽西兰大白兔大腿骨第8与24周，之后进行组织切片与H&E染色，再分别以100及200倍的倒立式光学显微镜观察。请参阅图9，实验结果显示8周后，在宿主骨与缺损区的界面处(虚线)已无显著的缝隙存在，显示本发明的双相多孔磷酸钙让新生骨(new bone，NB)的生长情况非常良好，其中OB代表成骨细胞(osteoblast)，GM代表填补材料(grafted material)。另外，材料也有明显的降解而形成较多的新生骨，且新生骨都成长进入试片内部，显示新生骨已填补大部分的缺损区，进而取代材料的空间。24周后可以发现新骨形成的范围有逐渐往缺损区内部增加且骨组织生长渐渐致密的现象，且愈合效果也相当良好，已渐渐矿化为成熟的板状骨结构的新骨，已很难分辨缺损交界处(虚线)，因此本发明的双相多孔磷酸钙拥有优异的骨诱导作用，能促进新骨组织形成。
由上述的实施说明可知，本发明与现有技术相较之下，本发明具有以下优点：
1.本发明将天然含钙物质与含磷物质混合后，利用沉淀法进行反应合成纳米级羟基磷灰石(HA)粉末，相较于最常见的水热法工艺，具有设备简单、低耗能、低成本及产量大的优点，且HA粉末具有碳酸盐，因此本发明与人体骨骼含有碳酸盐成分更加接近。
2.本发明将废弃蛋壳制备成骨填补物，包括多孔颗粒及多孔支架型态的骨填补物，达到废弃物再利用与降低制备成本的目的。
3.本发明使用成孔剂法制备多孔骨填补物材料的方法，可以依照需求设计模具，得到不同尺寸的多孔骨填补物材料，且可利用成孔剂控制多孔HA孔径以及多孔HA的连通性佳的优点。

Claims (6)

1.一种天然含钙废弃物制备的骨填补物的方法，其包括下述步骤：
以重量百分比计，将5-20％含钙废弃物粉末、5-20％醋酸与剩余百分比的水混合以形成一混合液，其中该含钙废弃物粉末包含蛋壳粉末、甲壳亚门动物(Crustacea)的外壳粉末、双壳纲动物(Bivalvia)的外壳粉末或是腹足纲动物(Gastropoda)的外壳粉末；
加入5-20vol％磷酸氢二铵水溶液于所述一混合液，形成一悬浮液；
将所述悬浮液的pH值调整为7.5-14，形成一碱性溶液；
将碱性溶液置于室温进行沉淀法反应0.1-72小时，再利用离心或抽气过滤所述碱性溶液，取出一沉淀物烘干并研磨成羟基磷灰石；以及
将30-60％成孔剂、30-60％羟基磷灰石与剩余重量百分比的黏结剂混合均匀并放入一模具中加压成形，再进行一烧结程序以得到骨填补物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述烧结程序包括以每分钟1-5度上升至200℃-500℃，持温1-5小时，接着以每分钟1-5度上升至1000℃-1300℃，持温5-30小时达成双相材料。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述烧结程序包括以每分钟1-5度上升至300℃-500℃，持温2-5小时，接着以每分钟1-5度上升至1300℃-1500℃，持温1-10小时达成三相材料。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述成孔剂为选自于由聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸-乙醇酸共聚物、硬脂酸、蔗糖以及石墨所构成的群组，以及所述黏结剂为选自于由淀粉、石蜡、羟甲基纤维素以及聚乙烯醇所构成的群组。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述甲壳亚门动物包含螃蟹、虾、龙虾、淡水龙虾与磷虾，其中所述双壳纲动物包含牡蛎目(Ostreoida)与廉蛤目(Venerida)动物，以及所述腹足纲动物为鲍科(Haliotidae)动物。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的方法制备而得的骨填补物。
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