CN102764450A - 墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷及其制备方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用材料生产技术领域，其目的在于提供一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷，它含有至少两种人体骨矿中的无机成分，保留了墨鱼骨精妙的三维互通的网孔结构、有效力学结构—桁架结构以及墨鱼骨生物自组装陶瓷的晶体形态和晶体间的连接，在具有高孔隙率、理想孔径的同时具备较好地力学强度和生物相容性。本发明以墨鱼骨多孔骨矿支架为前体物，经加磷酸的一级湿法工艺，或经加可溶性磷酸盐、磷酸的二级湿法工艺转化形成；所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷至少含有以下人体骨矿成分中的两种：碳酸钙、二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸三钙、磷酸八钙、羟基磷灰石、碳酸羟基磷灰石。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料生产技术领域，特别涉及一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷及其制备方法、应用。
背景技术
由于意外事故、骨病、战争或矫形手术所致的骨缺损需要进行骨移植。国内每年需骨移植的病人逾三百万。自体骨移植是治疗骨缺损的金标准，但自体骨来源有限，给患者增加了新的创伤，并且取骨区会有一定的并发症。目前替代自体骨移植的材料主要是同种异体骨和人工骨替代材料。同种异体骨虽然具有成骨传导作用，但存在免疫原性并可能传播病原体，或引发一些社会伦理问题。
有机物是材料免疫原性的物质基础，为了克服自体骨、同种异体骨移植存在的缺陷，开发跟人体自然骨矿成分类似的骨移植替代无机材料是一种选择。人体骨骼的主要的无机成分是钙磷陶瓷，另外包含6~8%的碳酸钙。人体骨骼自然钙磷陶瓷包括羟基磷灰石(HAP)、碳酸羟基磷灰石(COHAP)
、无水磷酸氢钙(DCPA)、磷酸氢钙(DCP)、磷酸二氢钙（MCP.H2O）、磷酸三钙（TCP）、磷酸八钙（OCP）等。
目前临床应用的钙磷替代材料主要由类似人骨骨矿成分的钙磷成分构成，可被分为 羟基磷灰石、磷酸三钙 及钙磷复合移植物，都具有骨传导性，被应用于替代植骨及作为骨组织工程支架，是骨移植替代材料的研究和实践之重点。羟基磷灰石是生物活性磷酸钙陶瓷的一种，是目前研究最多的一种重要人工生物材料，新骨可以从HAP植入体与原骨结合处沿着植入体表面和内部贯通性孔隙攀附生长，能与组织在界面上形成化学键性结合。然而，HAP具有人自然骨类似的晶相，与骨组织趋向化学和生物学平衡，在体内似乎是过于稳定而降解过缓。TCP有HAP不能企及的生物活性，但在体内降解过快而不利于新骨形成。二水磷酸氢钙(DCP)、无水磷酸氢钙(DCPA) 、磷酸二氢钙(MCP.H2O)及磷酸八钙(OCP)均为偏酸性磷酸盐，是羟基磷灰石的前驱体，具有比羟基磷灰石好的生物降解、溶解能力，具有良好的骨传导性和生物活性，通常可用作骨缺损的充填材料，为新骨的形成提供支架。碳酸羟基磷酸钙有良好的生物活性，可能与部分羟基位为碳酸根而改变了其物性（酸碱性、降解性、溶解性）有关。目前西方常用的13个钙磷骨替代材料有7个是钙磷复合陶瓷或水泥，它们是：
BoneSave 80% TCP/20% HA
BoneSource TTCP/DCP
Calcibon 62.5% a-TCP/26.8% DCPA/8.9% CaCO3/1.8%
Camceram 60% HA/40% b-TCP
ChronOS™ 73% b-TCP/21% MCP.H2O/5% MHPT
HydroSet™ TTCP/DCP/TSC
Norian SRS a-TCP/CaCO3/MCP.H2O。
这些钙磷复合移植物无不是由人体骨矿无机成分构成等构成，复合材料优势在于可取得酸碱及溶解、降解等物性的平衡，甚至可使材料层级溶解降解，从而更好地满足骨移植替代材料的要求。但这些钙磷复合移植物均为合成物，难以具备良好的孔隙率、理想的孔径及高的通孔率的支架。为了取得更好的骨传导特性，骨移植替代物必须具备多孔结构，适当的孔径及高孔隙率。其中，微孔的尺寸在150-500
µm时有利于新骨长入。 另外，互通的孔有利于新骨长入。多孔支架制备是目前材料科学和技术的紧迫挑战。
墨鱼骨(Cuttlebone)是海洋生物墨鱼 的舟状脊骨。中医又名海螵蛸, 祖国医学中有收敛止血、制酸止带等功效。主要化学成份为碳酸钙，还有少许钙磷成分，可谓墨鱼骨自组装生物陶瓷，具有与其海洋漂浮习性相适应的精妙的三维互通网孔结构（网孔结构通道内气液比例的自如调控决定墨鱼的沉浮），这种自组装的生物陶瓷可达到同样孔隙率相同成分合成材料3000倍的力学强度，能满足墨鱼支撑自身身体及还海洋浮游的需要。另外墨鱼骨资源极为丰富，取材方便，容易切割预制成形。
中国专利公开号CN 101934087A，发明名称为一种碳化后的墨鱼骨在骨科中的应用，该发明公开了一种碳化后的墨鱼骨的新用途，具体说，是一种微波碳化后的墨鱼骨，在制备治疗骨缺损、骨肿瘤及囊肿等疾病医学材料中的应用。但该发明仅对墨鱼骨做了碳化处理，得到的墨鱼骨骨矿支架的成分为碳酸钙，而没有转化成骨活性公认良好钙磷陶瓷。国内外有人利用墨鱼骨水热反应及高温烧结转化形成保持了墨鱼骨的三维网状结构的HAP。中国专利公开号CN101987208A公开了一种墨鱼骨转化多相大孔径骨再生支架材料及制备方法，用墨鱼骨与磷酸二氢铵经二次水热反应（高压条件下）及高温烧结而成，工艺较复杂，更重要的是经高温烧结和未经高温烧结的材料性能大不相同，经高温烧结产品碎性明显加大，受力时易破碎甚至粉末化，也使材料难于降解。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术存在的上述问题，提供一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷，它含有至少两种人体骨矿中的无机成分，保留了墨鱼骨精妙的三维互通的网孔结构、有效力学结构—桁架结构以及墨鱼骨生物自组装陶瓷的晶体形态和晶体间的连接，在具有高孔隙率、理想孔径的同时具备较好地力学强度和生物相容性。
本发明还提供了一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法，生产工艺简单、节能环保。同时本发明还提供了墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的应用，为作为治疗骨缺损的医学材料提供了更多的选择。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷，所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷以墨鱼骨多孔骨矿支架为前体物，经加磷酸的一级湿法工艺，或经加可溶性磷酸盐、磷酸的二级湿法工艺转化形成；所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷至少含有以下人体骨矿成分中的两种：碳酸钙、二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸三钙、磷酸八钙、羟基磷灰石、碳酸羟基磷灰石。
加磷酸的一级湿法工艺利用磷酸可与碳酸钙等在常压下发生明显反应的特点，利用墨鱼骨碳酸钙自组装陶瓷支架孔隙率极大、通孔率极高即表面积极大的特点，主要通过反应起始时磷源溶液pH渐次变化（pH 在6.5以下）结合钙磷质量比、磷源溶液浓度及反应时间等变化，通过墨鱼骨多孔碳酸钙自组装陶瓷支架与磷酸溶液浸泡进行液-固相反应，墨鱼骨多孔碳酸钙支架在磷源溶液中转变成含碳酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、磷酸根的不同成分、不同质量比的多孔钙盐复合物陶瓷支架，这些钙盐包括碳酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸八钙、碳酸羟基磷灰石。同样原理，二级湿法工艺中的加磷酸湿法工艺使碳酸钙/羟基磷灰石等（可溶性磷酸盐与墨鱼骨多孔骨矿支架水热反应的产物)继续转化为成分更丰富的多孔复相陶瓷。
本发明的多孔复相生物陶瓷产品为乳白色或半透明，能保持预制形态，在具有高孔隙率的同时具有良好的力学强度（桁架结构），塑形容易，手术中可根据需要用手术刀、骨剪等再次分割、剪裁、修改，人骨髓基质干细胞在本发明的表面及孔隙内良好粘附生长，生物相容性良好。本发明主体保留了墨鱼骨精妙的三维互通网孔结构、具有骨移植替代物材料理想的高孔隙率和孔径（虽然本发明的材料的外周孔径及孔隙率可能变小，但通过切削及分割等方法可克服之）；因保持原有有效的力学结构—桁架结构及自组装陶瓷的晶型及其连接而具有较大力学强度（约1.16MPa）；本发明的主要原料为高孔隙率的多孔墨鱼骨骨矿支架，通过一级或二级湿法工艺加工，液-固相反应时接触面积大，反应较快且不易造成原料浪费，生产工艺简单稳定，节能环保；可根据原料比例及工艺（反应PH、溶液浓度、温度、时间）的简单改变等调节产品组份及其比例，可平衡复相产品的酸碱性、溶解性、降解度，为修复人体硬组织的材料及作为骨组织工程的支架提供了更多的选择。
本发明以墨鱼骨多孔骨矿支架（碳酸钙自组装陶瓷支架）作为钙源及前体物，规避可能使原有有效的力学结构—桁架结构改构、自组装陶瓷晶型及连接改变（粉末化趋势、碎性加大）的高温烧结程序，利用可溶性磷源（磷酸、可溶性磷酸盐）尤其是在常温常压条件下与碳酸钙有较强反应的磷酸作为主要原料，利用墨鱼骨多孔骨矿支架互通多孔及高孔隙率即具有巨大比表面积的特性，用固-液相反应制备含人体自然骨矿成分（磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸三钙、羟基磷灰石、碳酸羟基磷灰石及磷酸八钙)的多孔复相生物陶瓷支架，保持了墨鱼骨多孔骨矿支架互通多孔结构、高孔隙率及有效的力学结构—桁架结构、陶瓷晶型及其连接。简而言之，将结构精妙的墨鱼骨内芯碳酸钙自组装三维网孔陶瓷经过一、二级湿法工艺转变成既保有墨鱼骨自组装陶瓷精妙三维网孔结构及超微结构，又由人体骨矿成分组成的系列复相多孔生物陶瓷支架。
作为优选，所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的孔隙率为70~85%，孔径为120~550微米。本发明的产品具有高孔隙率和理想的孔径，利于新骨形成。
作为优选，所述的可溶性磷酸盐为正磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中的一种。
一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法，所述的制备方法步骤如下：
（1）墨鱼骨去外壳后取内芯，微波碳化内芯的有机质得墨鱼骨多孔骨矿支架；墨鱼骨多孔骨矿支架的主要成分为碳酸钙，是钙源；
（2）墨鱼骨多孔骨矿支架经加磷酸的一级湿法工艺，或经加可溶性磷酸盐和磷酸的二级湿法工艺转化形成多孔复相生物陶瓷；
所述的一级湿法工艺为：以墨鱼骨多孔骨矿支架的Ca量为基准，以Ca：P摩尔比1~2：0.4~2加磷酸，以Ca：H2O摩尔比1：15~120加蒸馏水，将磷酸与蒸馏水混合配制成磷源溶液，控制磷源溶液pH 值在6.5以下，然后将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷源溶液中，震荡5~15分钟，25~60℃恒温下反应0.5~8小时，取出反应后的墨鱼骨多孔骨矿支架用蒸馏水或无水乙醇漂洗，最后在50~60℃下烘焙干燥；
一级湿法工艺，原料广泛、反应温度低，节能环保，生产工艺简单。调节磷源溶液反应起始时pH 值（反应起始时磷源溶液pH 值在6.5以下渐次变化），并结合原料质量比、反应时间变化时，墨鱼骨骨盐支架与磷酸溶液的反应产物为不同成分、不同质量比的磷酸二氢钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸八钙、碳酸羟基磷灰石及碳酸钙的多孔复相生物陶瓷支架。
所述的二级湿法工艺为：
a、以墨鱼骨多孔骨矿支架的Ca量为基准，以Ca：P摩尔比1~2：0.4~1加可溶性磷酸盐，以Ca：H2O摩尔比1：25~150加蒸馏水，将可溶性磷酸盐与蒸馏水混合配制成可溶性磷酸盐溶液，然后将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于可溶性磷酸盐溶液中，置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应，80~140℃恒温下反应0.5~8小时，取出反应后的墨鱼骨多孔骨矿支架用蒸馏水及无水乙醇漂洗，最后在50~100℃下烘焙干燥得前体转化材料；
可溶性磷酸盐溶液的pH优选 控制在7~11，可溶性磷酸盐可将墨鱼骨多孔骨矿支架中的碳酸根部分或全部置换成羟基磷酸根，得到前体转化材料碳酸钙/羟基磷灰石、羟基磷灰石等；
b、以步骤a所得的前体转化材料的Ca量为基准，以Ca：P摩尔比1~2：0.2~2加磷酸，以Ca：H2O摩尔比1：15~150加去离子水，将磷酸与去离子水混合配制成磷源溶液，控制磷源溶液pH 值在6.5以下，然后将步骤a所得的前体转化材料浸没于磷源溶液中，震荡5~15分钟，25~60℃恒温下反应0.5~6小时，取出反应后的前体转化材料用蒸馏水及无水乙醇漂洗，最后在50~80℃下烘焙干燥得成品。
二级湿法工艺调节磷源溶液反应起始时pH 值（反应起始时磷源溶液pH 值在6.5以下渐次变化），并结合原料质量比、反应时间变化时，使墨鱼骨骨盐支架与可溶性磷酸盐的反应产物----碳酸钙/羟基磷灰石继续反应，反应产物为不同成分、不同质量比的羟基磷灰石、磷酸三钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸八钙及碳酸钙的多孔复相生物陶瓷支架，这样的产品更贴近人体骨矿的成分，产品也更为丰富，可为遴选适合作为骨移植替代材料及骨组织工程支架材料提供更多的选择空间。
作为优选，一级湿法工艺得到的多孔复相生物陶瓷为如下复合成分中的一种：碳酸钙/无水磷酸氢钙/二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙/磷酸二氢钙、碳酸钙/无水磷酸氢钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、磷酸八钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/二水磷酸钙、碳酸钙/磷酸八钙/碳酸羟基磷灰石、碳酸钙/磷酸八钙。
作为优选，所述的前体转化材料为如下复合成分中的一种：碳酸钙/羟基磷灰石、羟基磷灰石。
作为优选，二级湿法工艺得到的多孔复相生物陶瓷为如下复合成分中的一种：碳酸钙/羟基磷灰石/二水磷酸氢钙、碳酸钙/羟基磷灰石/磷酸三钙、羟基磷灰石/磷酸三钙、碳酸钙/无水磷酸氢钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/羟基磷灰石/磷酸八钙。
一种的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷在作为治疗骨缺损的医学材料中的应用。
作为优选，所述的医学材料是骨组织工程支架材料。
作为优选，所述的医学材料是骨移植替代物材料。
本发明的有益效果是：
1、能良好地保持预制的外形，有极佳的乳白或白色半透明外观，良好的纹理质地， 产品塑形容易，术中还可根据需要用骨剪或手术刀等再切割、塑形；
2、规避了高温烧结工序，保持墨鱼骨内芯原有的有极高力学效率的桁架结构，完好保持墨鱼骨自组装碳酸钙陶瓷原有的晶型及其连接，在高孔隙率的情况下，具有较高的力学强度；
3、本发明有人骨的骨矿成分，生物相容性好，无免疫原性，消毒便利；
4、保持墨鱼骨内芯原有的精妙三维互通微孔结构，有理想的孔径和高孔隙率，能为细胞迁徙繁殖、营养的交换、血管的侵入提供通道及空间，新骨可迅速借助该多孔支架修复整个骨缺损区；
5、应用一、二级湿法工艺，主要通过调节磷酸溶液反应起始时pH 值（反应起始时磷源溶液pH 值在6.5以下渐次变化），结合原料比例关系、磷酸溶液浓度、反应时间的变化，将墨鱼骨多孔碳酸钙自组装陶瓷支架和碳酸钙/羟基磷灰石（墨鱼骨骨盐支架与可溶性磷酸盐的反应产物）转变成含人骨骨矿成分（自然骨矿成分（磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸三钙、羟基磷灰石、碳酸羟基磷灰石及磷酸八钙)的为数众多的多孔复相生物陶瓷，有巨大的空间优选生物活性、酸碱度、降解性、溶解性等方面更能适合需要的产品。生产工艺简单稳定，原料来源极其广泛，前体材料墨鱼骨多孔骨矿支架极易分割、塑形；原料单纯（墨鱼骨多孔骨矿支架、磷酸、可溶性磷酸盐），生产多在60~100℃完成，甚至在25℃的常温条件下完成，生产节能环保。
附图说明
图1本发明的一种扫描电镜图，
图2是图1的局部放大图，
图3是本发明的另一种扫描电镜图，
图4是本发明细胞生长荧光显微镜图，
图5是本发明在体内骨传导示意图，
图6是本发明在体内骨降解示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
材料及试剂准备：磷酸溶液（分析纯试剂），正磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾等均为市售分析纯试剂。
墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的前体物——墨鱼骨多孔骨矿支架的准备：选择单个骨长＞25cm、宽＞10cm、厚度＞2cm的墨鱼骨，清洗墨鱼骨，蒸馏水冲尽，干燥后保存，除去墨鱼骨外壳后保留内芯，用不锈钢锯条及薄钢刀切割墨鱼骨内芯截成高40mm×24mm×20mm、20mm×20mm×20mm、20mm×12mm×5mm、10mm×10mm×5mm、10mm×6mm×5mm长方形骨条。用蒸馏水冲洗，甩干后再进行微波碳化，得到干燥墨鱼骨多孔骨矿支架（主要成分为碳酸钙）。
一级湿法工艺：
实施例1
墨鱼骨多孔骨矿支架(CaCO3)2.5g，质量浓度85%磷酸3.0ml，用蒸馏水配制磷酸溶液30ml， 反应前磷酸溶液pH 1。将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液，60℃恒温下反应，清洗试样，50 °C烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应1h得碳酸钙/无水磷酸氢钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙33.1%，无水磷酸氢钙52.6%，二水磷酸氢钙14.3%；
反应2h得无水磷酸氢钙/磷酸二氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：无水磷酸氢钙41.1%，磷酸二氢钙58.9%。
实施例
2
质量浓度85%的磷酸0.72ml，加蒸馏水20ml配制磷酸溶液20.72 ml，反应前磷酸溶液pH 1。墨鱼骨多孔骨矿支架1.5g浸入其中，25℃恒温下反应，清洗试样，50 °C烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
h反应物为碳酸钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙26.1%，二水磷酸氢钙73.9 %。
实施例
3
墨鱼骨多孔骨矿支架(CaCO3)2.5g，质量浓度85%磷酸1.2ml，用蒸馏水配制磷酸溶液21.2ml，加氢氧化钾至pH
3.5。将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液，60℃恒温下反应，清洗试样，60 °C烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应1.5h得碳酸钙/无水磷酸氢钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙41%，无水磷酸氢钙26.6%，磷酸八钙16.8%，二水磷酸氢钙15.6%；
反应3.5h得碳酸钙/无水磷酸氢钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙24.5%，无水磷酸氢钙24.3%，磷酸八钙47.5%，二水磷酸氢钙3.7%。
实施例
4
墨鱼骨多孔骨矿支架(CaCO3) 5g，质量浓度85%磷酸2.4ml，用蒸馏水配制磷酸溶液52.4ml，加氨水至pH 4。将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液，60℃恒温下反应，清洗试样，60 °C烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应1h得碳酸钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙64.1%，二水磷酸氢钙35.9%；
反应3h得碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙70%，磷酸八钙17.3%，二水磷酸氢钙12.7%；
反应4h得碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙65.8%，磷酸八钙6.2%，二水磷酸氢钙28%。
实施例
5
墨鱼骨多孔骨矿支架(CaCO3) 5g，质量浓度85%磷酸1.5ml，用蒸馏水配制磷酸溶液21.5ml，加氨水至pH
4.8，将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液，60℃恒温下反应，清洗试样，60 °C烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应75分钟得碳酸钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙62.6%，二水磷酸氢钙37.4%；
反应240分钟得碳酸钙/磷酸八钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙34.1%，磷酸八钙56.6%，碳酸羟基磷灰石9.3%。
实施例
6
墨鱼骨多孔骨矿支架(CaCO3) 5g，质量浓度85%磷酸6ml，用蒸馏水配制磷酸溶液80ml，加氢氧化铵至pH 5，将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液，60℃恒温下反应，清洗试样，60 ℃烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应1h得碳酸钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙72%，二水磷酸氢钙28%；
反应3h得碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙41.7%，磷酸八钙1.5%，二水磷酸氢钙56.8%；
反应4h得磷酸八钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：磷酸八钙80.3%，二水磷酸氢钙19.7%。
实施例
7
墨鱼骨多孔骨矿支架(CaCO3) 1.5g，质量浓度85%磷酸41ml，用蒸馏水配制磷酸溶液61ml，加氢氧化钠至pH 6，将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液，60℃恒温下反应，清洗试样，60 ℃烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应2h得碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙79%，磷酸八钙7.0 % ，二水磷酸氢钙14.0 % ；
反应6h得碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙78.9%，磷酸八钙8.9 % ，二水磷酸氢钙12.2 % 。
实施例
8
墨鱼骨多孔骨矿支架(CaCO3) 1.5g，质量浓度85%磷酸1ml，用蒸馏水配制磷酸溶液21ml，加氢氧化钠至pH 6.5，将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷酸溶液，60℃恒温下反应，清洗试样，60 ℃烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应2h得碳酸钙/磷酸八钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙83.6%，磷酸八钙16.4% 。
二级湿法工艺
实施例
9
a、7.45g正磷酸铵加60ml蒸馏水配制正磷酸铵溶液，控制pH8.5；将5g墨鱼骨多孔骨矿支架浸入上述正磷酸铵溶液，置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应（HT），反应温度为100℃(加热和冷却速率为200℃/h)。所有试样均用蒸馏水及无水乙醇漂洗，干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应3h 得前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙44.8%，羟基磷灰石52.2%）；
反应5h 得前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙8.7%，羟基磷灰石91.3%）；
反应9h 得前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙0.6%，羟基磷灰石99.4%）；
b、用1ml 85%磷酸加去离子水配制31ml 磷源溶液，加氨水使PH为3.5。将2.5g前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙44.8%，羟基磷灰石52.2%）浸没于磷源溶液。60℃恒温下反应。清洗试样，60°C烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应135分钟得碳酸钙/羟基磷灰石/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙57.5%，羟基磷灰石37.6% (Ca10（PO4)6
(OH)2)，二水磷酸氢钙24.9%；
反应255分钟得羟基磷灰石/磷酸三钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：羟基磷灰石82.4% (Ca5（PO4)3(OH))，磷酸三钙17.6%。
实施例
10
a、5.7 g磷酸氢二铵加60ml蒸馏水配制磷酸氢二铵溶液，将5g墨鱼骨多孔骨矿支架浸泡于磷酸二氢铵溶液中，置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应（HT），反应温度为140℃(加热和冷却速率为200℃/h)。所有试样均用蒸馏水及无水乙醇漂洗，80℃干燥。
反应4h 得前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙47.1%，羟基磷灰石52.9%）。
b、用2.4ml 85%磷酸加去离子水配制至82.4ml 磷源溶液，加氨水调节pH3.2。将5g前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙47.1%，羟基磷灰石52.9%）浸没于磷源溶液中。60℃恒温下反应。试样清洗，60℃烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应15分钟得碳酸钙/羟基磷灰石/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙37.9%，羟基磷灰石57.8% (Ca5（PO4)3
(OH))，二水磷酸氢钙4.3%；
反应300分钟得碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙32.0
%，磷酸八钙64.3%，二水磷酸氢钙3.7 %。
实施例
11
a、5.7 g磷酸氢二铵加60ml蒸馏水配制磷酸氢二铵溶液，将5g墨鱼骨多孔骨矿支架浸泡于磷酸二氢铵溶液中，置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应（HT），反应温度为140℃(加热和冷却速率为200℃/h)。所有试样均用蒸馏水及无水乙醇漂洗，80℃干燥。
反应4h 得前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙47.1%，羟基磷灰石52.9%）。
b、用0.5ml 85%磷酸加去离子水配制至16.75ml 磷源溶液，加氢氧化铵调节pH3.5。将2.5g前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙47.1%，羟基磷灰石52.9%）浸没于磷源溶液中。60℃恒温下反应。试样清洗，60℃烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应45分钟得碳酸钙/羟基磷灰石/二水磷酸氢钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙59.8%，羟基磷灰石36% (Ca5（PO4)3
(OH))，二水磷酸氢钙4.2%；
反应265分钟得羟基磷灰石/磷酸三钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：羟基磷灰石82.4 %，磷酸三钙17.6
%。
实施例12
a、1.49g正磷酸铵加60ml蒸馏水配制正磷酸铵溶液，控制pH9；将1.5g墨鱼骨多孔骨矿支架浸入上述正磷酸铵溶液，置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应（HT），反应温度为120℃(加热和冷却速率为200℃/h)。所有试样均用蒸馏水及无水乙醇漂洗，干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应3h 得前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙65%，羟基磷灰石35%）。
b、用0.7ml 85%磷酸加去离子水配制20.7ml 磷源溶液，加氢氧化钠使pH为6。将1.5g前体转化材料（碳酸钙/羟基磷灰石，碳酸钙65%，羟基磷灰石35%）浸没于磷源溶液。60℃恒温下反应。清洗试样，60℃烘箱干燥，X线衍射（XRD）检测。
反应1小时得碳酸钙/羟基磷灰石/磷酸八钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙61.2%，羟基磷灰石32.3%，磷酸八钙6.5%；
反应2小时得碳酸钙/羟基磷灰石/磷酸八钙多孔复相生物陶瓷，各成分的质量分数为：碳酸钙60%，羟基磷灰石38.6%，磷酸八钙1.4%。
产品观察
本发明的各种产品均完好保持预制形态，无碎裂、崩塌或粉末化。乳白色或白色半透明，均保持原墨鱼骨支架强度，部分产品似乎比墨鱼骨支架更具弹性。随机选取20×20×20mm的6个产品用INSTRON—5566测试压缩强度见表1，本发明产品的强度好。
表1 产品压缩强度
| 编号 | 压缩强度（MPa） |
| 1 | 0.94 |
| 2 | 1.09 |
| 3 | 1.06 |
| 4 | 1.02 |
| 5 | 1.46 |
| 6 | 1.36 |
经X线衍射检测证实墨鱼骨骨矿支架与磷酸的一级湿法工艺和墨鱼骨骨矿支架与可溶性磷酸盐、磷酸的二级湿法工艺得到的产物为不同梯度的含两种或两种以上人体自然骨矿成分（碳酸钙、磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸三钙、磷酸八钙、羟基磷灰石、碳酸羟基磷灰石）的复相陶瓷。
电镜扫描观察：
取本发明的产品，临界点干燥，喷金。在扫描电子显微镜下观察并拍照。电镜扫描证明，产品中央保持墨鱼骨原有三维互通微孔结构，中部总孔隙率为70~85%。周边出现新结晶，构成孔隙率较小（图1）。主桁孔平均孔径约为120µm×520µm，请参照图2所示。产品的晶相及连接与墨鱼骨多孔骨矿支架一致(图3)。
生物相容性观察：
墨鱼骨转化多孔复相材料材料环氧乙烷熏蒸24h消毒后，放于24孔板中，每孔接种1.5ml浓度为105/ml转染绿色荧光GFP基因的hMSC细胞，培养24h后取出PBS清洗未黏附细胞。于荧光显微镜下观察，见带绿色荧光的干细胞黏附于材料表面及其多孔结构中，说明该材料有利于干细胞的黏附与增殖，是一种生物相容性良好的骨生物支架或填充材料。请参照图4所示。
兔股骨髁骨缺损修复的观察：
动物骨缺损修复试验结果选择60只健康兔，在兔股骨髁造成直径6mm的骨缺损，随机分为为实验组(本发明产品)及对照组(合成HAP)。分别对实验组和对照组兔做出相同的人为骨缺损，然后给实验组兔采用墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷进行骨缺损修复，给对照组兔采用普通骨替代材料进行骨缺损修复。术后对实验组和对照组兔进行组织学观察，实验组部分墨鱼骨转化系列多孔生物陶瓷植入兔松质骨缺损内，早期（1周、2）即可见细胞、血管进入支架的整个空间，细胞增殖、分化、新骨迅速大量形成，术后8周、12周可见更多新生骨组织形成并可见骨髓组织（图5）。术后24周新生骨组织通过原支架的壁，说明支架在术后24周有降解（图6）。通过初步的动物骨缺损修复试验证明，该系列陶瓷有利于骨修复细胞和血管的迁徙、增殖及新骨形成，即该系列陶瓷具有良好的骨传导活性，部分陶瓷降解速度（在术后24周有部分降解）更匹配新骨成骨速度，可作为系列骨组织工程支架材料骨及移植替代物，应用于骨科、整形外科、口腔外科、美容及骨组织工程等领域。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (10)
1.一种墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷，其特征在于：所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷以墨鱼骨多孔骨矿支架为前体物，经加磷酸的一级湿法工艺，或经加可溶性磷酸盐、磷酸的二级湿法工艺转化形成；所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷至少含有以下人体骨矿成分中的两种：碳酸钙、二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸三钙、磷酸八钙、羟基磷灰石、碳酸羟基磷灰石。
2.根据权利要求1所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷，其特征在于：所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的孔隙率为70~85%，孔径为120~550微米。
3.根据权利要求1或2所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷，其特征在于：所述的可溶性磷酸盐为正磷酸铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中一种。
4.一种如权利要求1所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法，其特征在于：所述的制备方法步骤如下：
（1）墨鱼骨去外壳后取内芯，微波碳化内芯的有机质得墨鱼骨多孔骨矿支架；
（2）墨鱼骨多孔骨矿支架经加磷酸的一级湿法工艺，或经加可溶性磷酸盐和磷酸的二级湿法工艺转化形成多孔复相生物陶瓷；
所述的一级湿法工艺为：以墨鱼骨多孔骨矿支架的Ca量为基准，以Ca：P摩尔比1~2：0.4~2加磷酸，以Ca：H2O摩尔比1：15~120加蒸馏水，将磷酸与蒸馏水混合配制成磷源溶液，控制磷源溶液pH 值在6.5以下，然后将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于磷源溶液中，震荡5~15分钟，25~60℃恒温下反应0.5~8小时，取出反应后的墨鱼骨多孔骨矿支架用蒸馏水或无水乙醇漂洗，最后在50~60℃下烘焙干燥；
所述的二级湿法工艺为：
a、以墨鱼骨多孔骨矿支架的Ca量为基准，以Ca：P摩尔比1~2：0.4~1加可溶性磷酸盐，以Ca：H2O摩尔比1：25~150加蒸馏水，将可溶性磷酸盐与蒸馏水混合配制成可溶性磷酸盐溶液，然后将墨鱼骨多孔骨矿支架浸没于可溶性磷酸盐溶液中，置于衬有聚四氟乙烯的不锈钢反应釜中进行水热反应，80~140℃恒温下反应0.5~8小时，取出反应后的墨鱼骨多孔骨矿支架用蒸馏水及无水乙醇漂洗，最后在50~100℃下烘焙干燥得前体转化材料；
b、以步骤a所得的前体转化材料的Ca量为基准，以Ca：P摩尔比1~2：0.2~2加磷酸，以Ca：H2O摩尔比1：15~150加去离子水，将磷酸与去离子水混合配制成磷源溶液，控制磷源溶液pH 值在6.5以下，然后将步骤a所得的前体转化材料浸没于磷源溶液中，震荡5~15分钟，25~60℃恒温下反应0.5~6小时，取出反应后的前体转化材料用蒸馏水及无水乙醇漂洗，最后在50~80℃下烘焙干燥得成品。
5.根据权利要求4所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法，其特征在于：一级湿法工艺得到的多孔复相生物陶瓷为如下复合成分中的一种：碳酸钙/无水磷酸氢钙/二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙/磷酸二氢钙、碳酸钙/无水磷酸氢钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、磷酸八钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/二水磷酸钙、碳酸钙/磷酸八钙/碳酸羟基磷灰石、碳酸钙/磷酸八钙。
6.根据权利要求4所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法，其特征在于：所述的前体转化材料为如下复合成分中的一种：碳酸钙/羟基磷灰石、羟基磷灰石。
7.
根据权利要求4或6所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷的制备方法，其特征在于：二级湿法工艺得到的多孔复相生物陶瓷为如下复合成分中的一种：碳酸钙/羟基磷灰石/二水磷酸氢钙、碳酸钙/羟基磷灰石/磷酸三钙、羟基磷灰石/磷酸三钙、碳酸钙/无水磷酸氢钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/磷酸八钙/二水磷酸氢钙、碳酸钙/羟基磷灰石/磷酸八钙。
8.一种如权利要求1所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷在作为治疗骨缺损的医学材料中的应用。
9.根据权利要求8所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷在作为治疗骨缺损的医学材料中的应用，其特征在于：所述的医学材料是骨组织工程支架材料。
10.根据权利要求8所述的墨鱼骨转化系列多孔复相生物陶瓷在作为治疗骨缺损的医学材料中的应用，其特征在于：所述的医学材料是骨移植替代物材料。
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