CN115557951B - 一种茶碱的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种茶碱的制备方法。一种茶碱的制备方法包括如下制备步骤：第一步：将乙醛酸、铵盐、氰化物和质子溶剂混合后，进行缩合反应得到中间体Ι；第二步：将中间体Ι和甲酰化试剂混合后，进行甲酰化反应，得到中间Ⅱ；第三步：将中间体Ⅱ和酸酐混合后，进行酰化反应，然后再加入N,N’‑二甲基脲混合进行缩合反应得到中间体Ⅲ；第四步：将中间体Ⅲ在碱性条件下进行缩合反应，得到茶碱。本申请的制备工艺，具有反应路线短、操作简便、原料成本低、环保和适合工业化生产的特点。

Description

一种茶碱的制备方法
技术领域
本申请涉及药物合成技术领域，更具体地说，它涉及一种茶碱的制备方法。
背景技术
茶碱(Theophylline,1,3-二甲基黄嘌呤)是一种非选择性的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、腺苷受体阻断剂和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)活化剂，具有治疗心绞痛、使平滑肌松弛、防止灰发生成和治疗蜂窝组织炎症等作用。同时，茶碱也是制备氨茶碱、二羟丙茶碱等药物的常用原料。
目前，茶碱传统的合成路线是以氯乙酸为原料，再经过如下9步反应制备而成。
然而，在上述茶碱传统的合成路线中，由于反应路线较长，操作复杂，且合成茶碱的工艺过程中所需的原料较多，因此存在茶碱生产成本较高的问题。
发明内容
为了降低茶碱的生产成本，本申请提供一种茶碱的制备方法。
本申请提供一种茶碱的制备方法，采用如下的技术方案：
一种茶碱的制备方法，包括如下制备步骤：
第一步：将乙醛酸、铵盐、氰化物和质子溶剂混合后，进行缩合反应得到中间体Ι；
第二步：将中间体Ι和甲酰化试剂混合后，进行甲酰化反应，得到中间Ⅱ；
第三步：将中间体Ⅱ和酸酐混合后，进行酰化反应，然后再加入N,N’-二甲基脲混合进行缩合反应得到中间体Ⅲ；
第四步：将中间体Ⅲ在碱性水溶液进行缩合反应，得到茶碱；
上述步骤的反应路线如下：
通过采用上述技术方案，由于采用乙醛酸为起始原料，先在铵盐中与氰化物缩合，然后经甲酰化后，再与N,N’-二甲基脲缩合，最后在碱性水溶液中关环，即可得到茶碱。因此，相对于茶碱传统的9步合成路线，本申请仅需4步反应就可制备得到茶碱，极大的缩短了茶碱的生产周期，减少了设备占用，降低了茶碱的生产成本，进一步提高茶碱工业化生产的效率。
同时，在茶碱传统的合成路线中，由于中间体Ⅸ需要与浓硫酸进行亚硝化反应后，再与铁进行还原反应才能合成中间体Ⅷ，存在反应步骤复杂以及亚硝化反应产生有毒气体二氧化氮的问题。然而，本申请茶碱的合成路线避免了亚硝化反应和还原反应的操作。因此，本申请相较于茶碱传统的合成路线，操作更加简便以及更加安全环保，更适合工业化生产。
优选的，所述第一步中，乙醛酸、氰化物和铵盐的摩尔比为1.35mol:(1.2-2)mol:(3.3-5.3)mol。
通过采用上述技术方案，乙醛酸、氰化物和铵盐按上述摩尔比进行投料，可为反应中提供足够的氨源，有利于提高各原料的转化率和所得中间体Ι的纯度。
优选的，所述第一步中，氰化物包括氰化钠、氰化钾、氰化亚铜或氰化锌。
优选的，所述第一步中，所述第一步中，铵盐包括氨水、氯化铵、硫酸铵、硫酸氢氨和硝酸铵中的一种或多种。
优选的，所述第一步中，所述第一步中，质子溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
优选的，所述第二步和第三步中，中间体Ι、甲酰化试剂、中间体Ⅱ、酸酐和N,N’-二甲基脲的摩尔比为1mol:(1.075-1.1)mol:1mol:(1.075-1.1)mol:(1-1.05)mol。
优选的，所述第二步中，甲酰化试剂包括甲酸或甲酸酯。
优选的，所述第三步中，酸酐包括乙酸酐、乙酰氯或异丁酰氯。
优选的，所述第四步中，碱性水溶液包括氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
由于本申请的合成工艺采用乙醛酸为起始原料，通过对乙醛酸进行缩合反应得到的中间体依次进行甲酰化反应、缩合反应和关环反应，即可合成得到纯度高达99％以上，收率高达59.4-76.3％的茶碱；因此，本申请的合成工艺，具有反应路线短、操作简便、原料成本低、环保和适合工业化生产的特点。
附图说明
图1是本申请实施例1中茶碱的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
一种茶碱的制备方法，合成反应路线如下：
上述茶碱的合成工艺，包括如下制备步骤：
第一步：中间体Ⅰ的合成
向20-30℃氰化钠(79.4g,1.62mol))、氯化铵(86.7g,1.62mol)和25％氨水(184g,2.7mol)的混合溶液中，滴加50％乙醛酸水溶液(200g,1.35mol)，1.5-2h滴毕(本申请实施例是1.7h)，得到混合液；将混合液在50-60℃，搅拌反应10h，气相色谱检测乙醛酸反应完全，得到反应液。
本申请实施例中，氰化物为氰化钠；铵盐为25％氨水和氯化铵；质子溶剂为水(50％乙醛酸水溶液中的水)。
本申请实施例中，25％氨水采购自百灵威公司，货号为A01911913。；50％乙醛酸水溶液采购自百灵威公司，货号为A01239100。
先将反应液减压浓缩至原反应液体积的40-60％，然后在0-10℃，搅拌4h，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用20％食盐水漂洗，然后将滤饼在30-40℃减压干燥21h后，得到淡黄色固体(110.84g)，收率82.1％，纯度98.7％。
经检测，淡黄色固体为中间体Ⅰ[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.22(s,2H),4.31(s,1H)]。
第二步：中间体Ⅱ的合成
向中间体Ⅰ(100.0g,1.0mol)和甲醇(500mL)的混合溶液中，加入甲酸乙酯(81.6g,1.1mol)和甲醇钠(0.67g,0.01mol)，得到混合液；将混合液在40-50℃，搅拌反应14h后，得到反应液；采用醋酸调节反应液pH至6-7，然后浓缩至无溶剂残留，得到淡黄色油状物(135.6g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，甲酰化试剂为甲酸乙酯，甲醇钠为催化剂。
经检测，淡黄色油状物为中间体Ⅱ[LCMS:[M+H]+＝129.09,found:129.11]。
第三步：中间体Ⅲ的合成
将中间体Ⅱ(135.6g,以第二步收率100％计，1.0mol)和乙酸酐(112.2g,1.1mol)混合后，得到混合液；先将混合液在90-100℃搅拌反应2h，浓缩至无溶剂残留后，再加入N,N’-二甲基脲(92.5g,1.05mol)，搅拌反应10h，得到褐色浆状物(212.3g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，酸酐为乙酸酐。
经检测，褐色浆状物为中间体Ⅲ[LCMS:[M+H]+＝199.08,found:199.05]。
第四步：茶碱的合成向90-100℃的中间体Ⅲ(212.3g，以第二步收率100％计，1.0mol)中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液(166.7g，1.25mol)，滴加时间4-5h(本申实施例为4h)，搅拌反应4小时后，得到反应液。
向反应液中加浓盐酸调节pH至4-5，然后加水(200mL)稀释反应液。将反应液降温至0-10℃，搅拌3h后抽滤，滤饼用冷水(50mL,0-10℃)漂洗1次，再将滤饼在50-60℃烘干20-30h(本申实施例为20h)，得到白色固体(128.5g)，纯度99.6％，三步总收率71.4％。
参照图1，经检测，白色固体为茶碱[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.02(s,1H),3.43(s,3H),3.25(s,3H)]；[13CNMR(101MHz,D2O)δ169.3,154.2,151.9,150.2,123.8,30.7,28.9]；HRMS[M+H]+＝181.0127。
实施例2
一种茶碱的制备方法，合成反应路线如下：
上述茶碱的合成工艺，包括如下制备步骤：
第一步：中间体Ⅰ的合成向20-30℃氰化钠(78.41g,1.6mol))、氯化铵(86.65g,1.65mol)和25％氨水(115g,1.68mol)的混合溶液中，滴加50％乙醛酸水溶液(200g,1.35mol)，1.5-2h滴毕(本申请实施例是1.5h)，得到混合液；将混合液在50-60℃，搅拌反应10h，气相色谱检测乙醛酸反应完全，得到反应液。
本申请实施例中，氰化物为氰化钠；铵盐为25％氨水和氯化铵；质子溶剂为水(50％乙醛酸水溶液和25％氨水中的水)。
先将反应液减压浓缩至原反应液体积的40-60％，然后在0-10℃，搅拌4h，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用20％食盐水漂洗，然后将滤饼在30-40℃减压干燥21h后，得到淡黄色固体(108.03g)，收率76.4％，纯度96.2％。
经检测，淡黄色固体为中间体Ⅰ[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.22(s,2H),4.31(s,1H)]。
第二步：中间体Ⅱ的合成
向中间体Ⅰ(108.03g,1.0mol)和甲醇(500mL)的混合溶液中，加入甲酸乙酯(81.6g,1.1mol)和甲醇钠(0.67g,0.01mol)，得到混合液；将混合液在40-50℃，搅拌反应14h后，得到反应液；采用醋酸调节反应液pH至6-7，然后浓缩至无溶剂残留，得到淡黄色油状物(129.2g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，甲酰化试剂为甲酸乙酯。
经检测，淡黄色油状物为中间体Ⅱ[LCMS:[M+H]+＝199.08,found:199.05]。
第三步：中间体Ⅲ的合成
将中间体Ⅱ(129.2g,以第二步收率100％计，1.0mol)和乙酸酐(112.2g,1.1mol)混合后，得到混合液；先将混合液在90-100℃搅拌反应2h，浓缩至无溶剂残留后，再加入N,N’-二甲基脲(92.5g,1.05mol)，搅拌反应10h，得到褐色浆状物(200.3g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，酸酐为乙酸酐。
经检测，褐色浆状物为中间体Ⅲ[LCMS:[M+H]+＝199.08,found:199.05]。
第四步：茶碱的合成
向90-100℃的中间体Ⅲ(200.3g，以第二步收率100％计，1.0mol)中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液(166.7g，1.25mol)，滴加时间4-5h(本申实施例为4h)，搅拌反应4小时后，得到反应液。
向反应液中加浓盐酸调节pH至4-5，然后加水(200mL)稀释反应液。将反应液降温至0-10℃，搅拌3h后抽滤，滤饼用冷水(50mL,0-10℃)漂洗1次，再将滤饼在50-60℃烘干20-30h(本申实施例为20h)，得到白色固体(133.1g)，纯度99.7％，三步总收率75.0％％。
经检测，白色固体为茶碱[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.02(s,1H),3.43(s,3H),3.25(s,3H)]；[13CNMR(101MHz,D2O)δ169.3,154.2,151.9,150.2,123.8,30.7,28.9]；HRMS[M+H]+＝181.0127。
实施例3
一种茶碱的制备方法，合成反应路线如下：
上述茶碱的合成工艺，包括如下制备步骤：
第一步：中间体Ⅰ的合成向20-30℃氰化钾(117.21g,1.8mol))、硫酸铵(568.80g,4.3mol)和水(120mL)的混合溶液中，滴加50％乙醛酸水溶液(200g,1.35mol)，1.5-2h滴毕(本申请实施例是2h)，得到混合液；将混合液在50-60℃，搅拌反应10h，气相色谱检测乙醛酸反应完全，得到反应液。
本申请实施例中，氰化物为氰化钾；铵盐为硫酸铵；质子溶剂为水。
先将反应液减压浓缩至原反应液体积的40-60％，然后在0-10℃，搅拌4h，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用20％食盐水漂洗，然后将滤饼在30-40℃减压干燥21h后，得到淡黄色固体(110.50g)，纯度83.1％，收率98.4％。
经检测，淡黄色固体为中间体Ⅰ[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.22(s,2H),4.31(s,1H)]。
第二步：中间体Ⅱ的合成向中间体Ⅰ(110.50g,1.0mol)和甲醇(500mL)的混合溶液中，加入甲酸乙酯(81.6g,1.1mol)和甲醇钠(0.67g,0.01mol)，得到混合液；将混合液在40-50℃，搅拌反应14h后，得到反应液；采用醋酸调节反应液pH至6-7，然后浓缩至无溶剂残留，得到淡黄色油状物(135.9g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，甲酰化试剂为甲酸乙酯。
经检测，淡黄色油状物为中间体Ⅱ[LCMS:[M+H]+＝129.09,found:129.11]。
第三步：中间体Ⅲ的合成
将中间体Ⅱ(135.9g,以第二步收率100％计，1.0mol)和乙酸酐(112.2g,1.1mol)混合后，得到混合液；先将混合液在90-100℃搅拌反应2h，浓缩至无溶剂残留后，再加入N,N’-二甲基脲(92.5g,1.05mol)，搅拌反应10h，得到褐色浆状物(219.1g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，酸酐为乙酸酐。
经检测，褐色浆状物为中间体Ⅲ[LCMS:[M+H]+＝199.08,found:199.05]。
第四步：茶碱的合成向90-100℃的中间体Ⅲ(219.1g，以第二步收率100％计，1.0mol)中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液(166.7g，1.25mol)，滴加时间4-5h(本申实施例为5h)，搅拌反应4小时后，得到反应液。
向反应液中加浓盐酸调节pH至4-5，然后加水(200mL)稀释反应液。将反应液降温至0-10℃，搅拌3h后抽滤，滤饼用冷水(50mL,0-10℃)漂洗1次，再将滤饼在50-60℃烘干20-30h(本申实施例为20h)，得到白色固体(133.1g)，纯度99.7％，三步总收率75.0％％。
经检测，白色固体为茶碱[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.02(s,1H),3.43(s,3H),3.25(s,3H)]；[13CNMR(101MHz,D2O)δ169.3,154.2,151.9,150.2,123.8,30.7,28.9]；HRMS[M+H]+＝181.0127。
实施例4
一种茶碱的制备方法，合成反应路线如下：
上述茶碱的合成工艺，包括如下制备步骤：
第一步：中间体Ⅰ的合成向20-30℃氰化亚铜(179.13g,2mol))、氯化铵(283.5g,5.3mol)和水(120mL)的混合溶液中，滴加50％乙醛酸水溶液(200g,1.35mol)，1.5-2h滴毕(本申请实施例是2h)，得到混合液；将混合液在50-60℃，搅拌反应10h，气相色谱检测乙醛酸反应完全，得到反应液。
本申请实施例中，氰化物为氰化亚铜；铵盐为氯化铵；质子溶剂为水。
先将反应液减压浓缩至原反应液体积的40-60％，然后在0-10℃，搅拌4h，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用20％食盐水漂洗，然后将滤饼在30-40℃减压干燥21h后，得到淡黄色固体(110.28g)，纯度84.9％，收率98.2％。
经检测，淡黄色固体为中间体Ⅰ[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.22(s,2H),4.31(s,1H)]。
第二步：中间体Ⅱ的合成向中间体Ⅰ(110.28g,1.0mol)和甲醇(500mL)的混合溶液中，加入甲酸乙酯(81.6g,1.1mol)和甲醇钠(0.67g,0.01mol)，得到混合液；将混合液在40-50℃，搅拌反应14h后，得到反应液；采用醋酸调节反应液pH至6-7，然后浓缩至无溶剂残留，得到淡黄色油状物(143.1g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，甲酰化试剂为甲酸乙酯。
经检测，淡黄色油状物为中间体Ⅱ[LCMS:[M+H]+＝129.09,found:129.11]。
第三步：中间体Ⅲ的合成
将中间体Ⅱ(143.1g,以第二步收率100％计，1.0mol)和乙酸酐(112.2g,1.1mol)混合后，得到混合液；先将混合液在90-100℃搅拌反应2h，浓缩至无溶剂残留后，再加入N,N’-二甲基脲(92.5g,1.05mol)，搅拌反应10h，得到褐色浆状物(225.8g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，酸酐为乙酸酐。
经检测，褐色浆状物为中间体Ⅲ[LCMS:[M+H]+＝199.08,found:199.05]。
第四步：茶碱的合成向90-100℃的中间体Ⅲ(225.8g，以第二步收率100％计，1.0mol)中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液(166.7g，1.25mol)，滴加时间4-5h(本申实施例为4h)，搅拌反应4小时后，得到反应液。
向反应液中加浓盐酸调节pH至4-5，然后加水(200mL)稀释反应液。将反应液降温至0-10℃，搅拌3h后抽滤，滤饼用冷水(50mL,0-10℃)漂洗1次，再将滤饼在50-60℃烘干20-30h(本申实施例为20h)，得到白色固体(136.2g)，纯度99.7％，三步总收率76.3％。
经检测，白色固体为茶碱[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.02(s,1H),3.43(s,3H),3.25(s,3H)]；[13CNMR(101MHz,D2O)δ169.3,154.2,151.9,150.2,123.8,30.7,28.9]；HRMS[M+H]+＝181.0127。
实施例5
一种茶碱的制备方法，合成反应路线如下：
上述茶碱的合成工艺，包括如下制备步骤：
第一步：中间体Ⅰ的合成
将乙醛酸(99.9g,1.35mol)和异丙醇(60mL)混合后，滴加至20-30℃的氰化锌(80.89g,1.2mol)、氯化铵(283.5g,5.3mol)和异丙醇(60mL)的混合溶液中，1.5-2h滴毕(本申请实施例是1.7h)，得到混合液；将混合液在50-60℃，搅拌反应10h，气相色谱检测乙醛酸反应完全，得到反应液。
本申请实施例中，氰化物为氰化锌；铵盐为氯化铵；质子溶剂为异丙醇。
先将反应液减压浓缩至原反应液体积的40-60％，然后在0-10℃，搅拌4h，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用20％食盐水漂洗，然后将滤饼在30-40℃减压干燥21h后，得到淡黄色固体(109.16g)，收率68.4％，纯度97.2％。
经检测，淡黄色固体为中间体Ⅰ[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.22(s,2H),4.31(s,1H)]。
第二步：中间体Ⅱ的合成向中间体Ⅰ(109.16g,1.0mol)和甲醇(500mL)的混合溶液中，加入甲酸乙酯(81.6g,1.1mol)和甲醇钠(0.67g,0.01mol)，得到混合液；将混合液在40-50℃，搅拌反应14h后，得到反应液；采用醋酸调节反应液pH至6-7，然后浓缩至无溶剂残留，得到淡黄色油状物(114.2g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，甲酰化试剂为甲酸乙酯。
经检测，淡黄色油状物为中间体Ⅱ[LCMS:[M+H]+＝129.09,found:129.11]。
第三步：中间体Ⅲ的合成
将中间体Ⅱ(114.2g,以第二步收率100％计，1.0mol)和乙酸酐(112.2g,1.1mol)混合后，得到混合液；先将混合液在90-100℃搅拌反应2h，浓缩至无溶剂残留后，再加入N,N’-二甲基脲(92.5g,1.05mol)，搅拌反应10h，得到褐色浆状物(177.9g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，酸酐为乙酸酐。
经检测，褐色浆状物为中间体Ⅲ[LCMS:[M+H]+＝199.08,found:199.05]。
第四步：茶碱的合成向90-100℃的中间体Ⅲ(177.9g，以第二步收率100％计，1.0mol)中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液(166.7g，1.25mol)，滴加时间4-5h(本申实施例为4h)，搅拌反应4小时后，得到反应液。
向反应液中加浓盐酸调节pH至4-5，然后加水(200mL)稀释反应液。将反应液降温至0-10℃，搅拌3h后抽滤，滤饼用冷水(50mL,0-10℃)漂洗1次，再将滤饼在50-60℃烘干20-30h(本申实施例为20h)，得到白色固体(109.1g)，纯度99.1％，三步总收率59.4％。
经检测，白色固体为茶碱[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.02(s,1H),3.43(s,3H),3.25(s,3H)]；[13CNMR(101MHz,D2O)δ169.3,154.2,151.9,150.2,123.8,30.7,28.9]；HRMS[M+H]+＝181.0127。
实施例6
一种茶碱的制备方法，合成反应路线如下：
上述茶碱的合成工艺，包括如下制备步骤：
第一步：中间体Ⅰ的合成
将乙醛酸(99.9g,1.35mol)和异丙醇(60mL)混合后，滴加至20-30℃的氰化钠(68.61g,1.4mol)、硫酸铵(145.35g,1.1mol)、硫酸氢氨(126.62g,1.1mol)、硝酸铵(88.04g,1.1mol)和异丙醇(60mL)的混合溶液中，1.5-2h滴毕(本申请实施例是2h)，得到混合液；将混合液在50-60℃，搅拌反应10h，气相色谱检测乙醛酸反应完全，得到反应液。
本申请实施例中，氰化物为氰化钠；铵盐为硫酸铵、硫酸氢氨和硝酸铵；质子溶剂为异丙醇。
先将反应液减压浓缩至原反应液体积的40-60％，然后在0-10℃，搅拌4h，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用20％食盐水漂洗，然后将滤饼在30-40℃减压干燥21h后，得到淡黄色固体(108.82g)，收率69.3％，纯度96.9％。
经检测，淡黄色固体为中间体Ⅰ[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.22(s,2H),4.31(s,1H)]。
第二步：中间体Ⅱ的合成向中间体Ⅰ(108.82g,1.0mol)和甲醇(500mL)的混合溶液中，加入甲酸乙酯(81.6g,1.1mol)和甲醇钠(0.67g,0.01mol)，得到混合液；将混合液在40-50℃，搅拌反应14h后，得到反应液；采用醋酸调节反应液pH至6-7，然后浓缩至无溶剂残留，得到淡黄色油状物(116.3g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，甲酰化试剂为甲酸乙酯。
经检测，淡黄色油状物为中间体Ⅱ[LCMS:[M+H]+＝129.09,found:129.11]。
第三步：中间体Ⅲ的合成
将中间体Ⅱ(116.3g,以第二步收率100％计，1.0mol)和乙酸酐(112.2g,1.1mol)混合后，得到混合液；先将混合液在90-100℃搅拌反应2h，浓缩至无溶剂残留后，再加入N,N’-二甲基脲(92.5g,1.05mol)，搅拌反应10h，得到褐色浆状物(182.4g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，酸酐为乙酸酐。
经检测，褐色浆状物为中间体Ⅲ[LCMS:[M+H]+＝199.08,found:199.05]。
第四步：茶碱的合成向90-100℃的中间体Ⅲ(182.4g，以第二步收率100％计，1.0mol)中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液(166.7g，1.25mol)，滴加时间4-5h(本申实施例为4h)，搅拌反应4小时后，得到反应液。
向反应液中加浓盐酸调节pH至4-5，然后加水(200mL)稀释反应液。将反应液降温至0-10℃，搅拌3h后抽滤，滤饼用冷水(50mL,0-10℃)漂洗1次，再将滤饼在50-60℃烘干20-30h(本申实施例为20h)，得到白色固体(112.1g)，纯度99.4％，三步总收率61.9％。
经检测，白色固体为茶碱[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.02(s,1H),3.43(s,3H),3.25(s,3H)]；[13CNMR(101MHz,D2O)δ169.3,154.2,151.9,150.2,123.8,30.7,28.9]；HRMS[M+H]+＝181.0127。
对本申请实施例1-6进行分析可知，本申请实施例1-6中，各第一步采用原料、原料投料量以及所得产物的纯度和收率如下表所示。
表注：n表示物质的量，单位为摩尔，m表示重量，单位为克，v表示体积，单位为mL。
通过对上表进行数据分析可知：采用本申请实施例1-6制备方法，制备得到的茶碱，纯度均高达99％以上，收率均高达59.4-76.3％。
通过对上表进一步分析可知，本申请实施例1-4制备方法，与实施例5、6制备方法的不同之处在于，第一步中，乙醛酸、氰化物和铵盐的摩尔比不同。由上表数据可知，本申请实施例1-4制备方法，制备得到的茶碱，纯度和收率均高于实施例5、6制备方法，制备得到的茶碱。由此表明，在本申请茶碱的制备方法的第一步中，乙醛酸、氰化物和铵盐的摩尔比为1.35mol:(1.2-2)mol:(3.3-5.3)mol，有利于提高茶碱的纯度和收率。
实施例7
一种茶碱的制备方法，合成反应路线如下：
上述茶碱的合成工艺，包括如下制备步骤：
第一步：中间体Ⅰ的合成
向20-30℃氰化钠(79.4g,1.62mol))、氯化铵(86.7g,1.62mol)和25％氨水(184g,2.7mol)的混合溶液中，滴加50％乙醛酸水溶液(200g,1.35mol)，1.5-2h滴毕(本申请实施例是1.7h)，得到混合液；将混合液在50-60℃，搅拌反应10h，气相色谱检测乙醛酸反应完全，得到反应液。
本申请实施例中，氰化物为氰化钠；铵盐为25％氨水和氯化铵；质子溶剂为水(50％乙醛酸水溶液和25％氨水中的水)。
本申请实施例中，25％氨水采购自百灵威公司，货号为A01911913。；50％乙醛酸水溶液采购自百灵威公司，货号为A01239100。
先将反应液减压浓缩至原反应液体积的40-60％，然后在0-10℃，搅拌4h，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用20％食盐水漂洗，然后将滤饼在30-40℃减压干燥21h后，得到淡黄色固体(110.84g)，收率82.1％，纯度98.7％。
经检测，淡黄色固体为中间体Ⅰ[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.22(s,2H),4.31(s,1H)]。
第二步：中间体Ⅱ的合成
向中间体Ⅰ(110.84g,1.0mol)和甲醇(500mL)的混合溶液中，加入甲酸特戊酸酐(146.4g,1.125mol)和甲醇钠(0.67g,0.01mol)，得到混合液；将混合液在40-50℃，搅拌反应14h后，得到反应液；采用醋酸调节反应液pH至6-7，然后浓缩至无溶剂残留，得到淡黄色油状物(137.1g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，甲酰化试剂为甲酸特戊酸酐，由甲酸钠和特戊酰氯现制成所得。经检测，淡黄色油状物为中间体Ⅱ[LCMS:[M+H]+＝129.09,found:129.11]。
第三步：中间体Ⅲ的合成
将中间体Ⅱ(137.1g,以第二步收率100％计，1.0mol)和乙酰氯(88.3g,1.125mol)混合后，得到混合液；先将混合液在90-100℃搅拌反应2h，浓缩至无溶剂残留后，再加入N,N’-二甲基脲(90.3g,1.025mol)，搅拌反应10h，得到褐色浆状物(221.4g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，酸酐为乙酰氯。
经检测，褐色浆状物为中间体Ⅲ[LCMS:[M+H]+＝199.08,found:199.05]。
第四步：茶碱的合成向90-100℃的中间体Ⅲ(221.4g，以第二步收率100％计，1.0mol)中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液(200g，1.5mol)，滴加时间4-5h(本申实施例为5h)，搅拌反应4小时后，得到反应液。
向反应液中加浓盐酸调节pH至4-5，然后加水(200mL)稀释反应液。将反应液降温至0-10℃，搅拌3h后抽滤，滤饼用冷水(50mL,0-10℃)漂洗1次，再将滤饼在50-60℃烘干20-30h(本申实施例为25h)，得到白色固体(131.1g)，纯度99.4％，三步总收率72.8％。
经检测，白色固体为茶碱[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.02(s,1H),3.43(s,3H),3.25(s,3H)]；[13CNMR(101MHz,D2O)δ169.3,154.2,151.9,150.2,123.8,30.7,28.9]；HRMS[M+H]+＝181.0127。
实施例8
一种茶碱的制备方法，合成反应路线如下：
上述茶碱的合成工艺，包括如下制备步骤：
第一步：中间体Ⅰ的合成向20-30℃氰化钠(79.4g,1.62mol))、氯化铵(86.7g,1.62mol)和25％氨水(184g,2.7mol)的混合溶液中，滴加50％乙醛酸水溶液(200g,1.35mol)，1.5-2h滴毕(本申请实施例是1.7h)，得到混合液；将混合液在50-60℃，搅拌反应10h，气相色谱检测乙醛酸反应完全，得到反应液。
本申请实施例中，氰化物为氰化钠；铵盐为25％氨水和氯化铵；质子溶剂为水(50％乙醛酸水溶液和25％氨水中的水)。
本申请实施例中，25％氨水采购自百灵威公司，货号为A01911913。；50％乙醛酸水溶液采购自百灵威公司，货号为A01239100。
先将反应液减压浓缩至原反应液体积的40-60％，然后在0-10℃，搅拌4h，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼用20％食盐水漂洗，然后将滤饼在30-40℃减压干燥21h后，得到淡黄色固体(110.84g)，收率82.1％，纯度98.7％。
经检测，淡黄色固体为中间体Ⅰ[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.22(s,2H),4.31(s,1H)]。
第二步：中间体Ⅱ的合成向中间体Ⅰ(110.84g,1.0mol)和甲醇(500mL)的混合溶液中，加入甲酸乙酯(79.6g,1.075mol)和甲醇钠(0.67g,0.01mol)，得到混合液；将混合液在40-50，搅拌反应14h后，得到反应液；采用醋酸调节反应液pH至6-7，然后浓缩至无溶剂残留，得到淡黄色油状物(133.7g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，甲酰化试剂为甲酸乙酯。
经检测，淡黄色油状物为中间体Ⅱ[LCMS:[M+H]+＝129.09,found:129.11]。
第三步：中间体Ⅲ的合成
将中间体Ⅱ(133.7g,以第二步收率100％计，1.0mol)和异丁酰氯(114.54g,1.075mol)混合后，得到混合液；先将混合液在90-100℃搅拌反应2h，浓缩至无溶剂残留后，再加入N,N’-二甲基脲(88.12g,1mol)，搅拌反应10h，得到褐色浆状物(208.0g)。
该步反应没有进行后处理，直接用于下步反应。
本申请实施例中，酸酐为异丁酰氯。
经检测，褐色浆状物为中间体Ⅲ[LCMS:[M+H]+＝199.08,found:199.05]。
第四步：茶碱的合成向90-100℃的中间体Ⅲ(208.0g，以第二步收率100％计，1.0mol)中缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液(200g，1.5mol)，滴加时间4-5h(本申实施例为5h)，搅拌反应4小时后，得到反应液。
向反应液中加浓盐酸调节pH至4-5，然后加水(200mL)稀释反应液。将反应液降温至0-10℃，搅拌3h后抽滤，滤饼用冷水(50mL,0-10℃)漂洗1次，再将滤饼在50-60℃烘干20-30h(本申实施例为25h)，得到白色固体(125.6g)，纯度99.7％，三步总收率69.8％。
经检测，白色固体为茶碱[1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.59(s,1H),8.02(s,1H),3.43(s,3H),3.25(s,3H)]；[13CNMR(101MHz,D2O)δ169.3,154.2,151.9,150.2,123.8,30.7,28.9]；HRMS[M+H]+＝181.0127。
对本申请实施例7-8进行分析可知，本申请实施例7-8中，各第二步、第三步和第四步采用原料、原料投料量以及各步骤所得产物的纯度和收率如下表所示。
表注：n表示物质的量，单位为mol，m表示重量，单位为克，v表示体积，单位为mL。
通过对上表进行数据分析可知，采用本申请实施例7、8茶碱制备方法，所得茶碱，纯度高达99％以上，收率高达69.8-72.8％。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (5)

1.一种茶碱的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
第一步：将乙醛酸、铵盐、氰化物和质子溶剂混合后，进行缩合反应得到中间体Ι；
第二步：将中间体Ι和甲酰化试剂混合后，进行甲酰化反应，得到中间Ⅱ；
第三步：将中间体Ⅱ和酸酐或酰氯混合后，进行酰化反应，然后再加入N,N’-二甲基脲混合进行缩合反应得到中间体Ⅲ；
第四步：将中间体Ⅲ在碱性水溶液中进行缩合反应，得到茶碱；
上述步骤的反应路线如下：
所述第一步中，氰化物为氰化钠、氰化钾、氰化亚铜或氰化锌；
所述第一步中，铵盐为氨水、氯化铵、硫酸铵、硫酸氢氨和硝酸铵中的一种或多种；
所述第二步中，甲酰化试剂为甲酸或甲酸酯；
所述第三步中，酸酐为乙酸酐，酰氯为乙酰氯或异丁酰氯。
2.根据权利要求1所述的茶碱的制备方法，其特征在于，所述第一步中，乙醛酸、氰化物和铵盐的摩尔比为1.35mol:(1.2-2)mol:(3.3-5.3)mol。
3.根据权利要求1所述的茶碱的制备方法，其特征在于，所述第一步中，质子溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
4.根据权利要求1所述的茶碱的制备方法，其特征在于，所述第二步和第三步中，中间体Ι、甲酰化试剂、中间体Ⅱ、酸酐或酰氯和N,N’-二甲基脲的摩尔比为1mol:(1.075-1.1)mol:1mol:(1.075-1.1)mol:(1-1.05)mol。
5.根据权利要求1所述的茶碱的制备方法，其特征在于，所述第四步中，碱性水溶液为氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
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