CN115551861B - 一种新型brd4溴结构域protac蛋白降解剂、其制备方法及医药用途 - Google Patents
一种新型brd4溴结构域protac蛋白降解剂、其制备方法及医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐以及它们的制备方法和医药用途。该化合物在治疗或改善疾病和病症中可用作药剂，所述疾病和病症包括癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病等。
Description
技术领域
本申请属于生物医药技术领域，具体涉及一种新型BRD4溴结构域PROTAC蛋白降解剂、其制备方法及医药用途。
本申请涉及靶向BRD4的PROTAC蛋白降解剂及其应用，本发明解决的技术问题是提供一种靶向BRD4的PROTAC分子，该PROTAC分子的结构式如式(I)所示。
背景技术
组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分，乙酰化的组蛋白可通过DNA聚合酶与RNA聚合酶及转录因子作用，激活基因转录。溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族(bromodomain proteins，BRDs)，是一类进化上高度保守的蛋白，其可识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等，从而在调控基因转录和染色质重塑中发挥重要作用，其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关，是重要的表观遗传“阅读器”。目前为止，已发现人体基因组共编码61种溴结构域，分布在46种不同的蛋白质中。BRDs家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT 4个亚型组成，虽然溴结构域家族的4个成员具有相似的结构，但其生物学功能仍存在差异，尤其是BRD4与癌症和炎症等多种疾病密切相关。作为表观遗传阅读器，BRD4激活C-MYC等多种转录因子，从而调控基因转录，影响细胞周期、增殖和凋亡等生理学过程，在肿瘤细胞的浸润、转移以及肿瘤的恶性发展中具有重要作用(ChemMedChem,2014,9(3):438-464)。
PROTAC是蛋白降解靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimera)的缩写，是一种双功能小分子，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，通过一段连接体(linker)连接。在体内可以将靶蛋白和E3酶拉近，使靶蛋白被打上泛素标签，然后通过泛素-蛋白酶体途径降解。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
由此，基于PROTAC技术的BRD4蛋白降解剂作为药物研发具有很好的应用前景，为以BRD4为靶点的肿瘤治疗带来新希望，有必要对其进行研究。
发明内容
本申请发现一类结构全新、具有如式(I)所示结构的靶向BRD4蛋白的PROTAC降解剂，其具有较好的BRD4蛋白降解活性及良好的药代动力学性质，为新一代高效低毒的新型BRD4溴结构域PROTAC蛋白降解剂。
本申请提供了式(I)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中，
L为以示出的连接体基团，其中a端连接至-NH，b端连接至Q，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、-N(R5)-、O、S、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-P(O)2NH-、C6-C10芳环、C5-C10杂芳环或C3-C10含氮杂环；
Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-(CH2)m-C(O)-、-(OCH2CH2)m-、-C(O)-(CH2)m-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-(CH2)m-S(O)-、-O-(CH2)m-S(O)2-或-NH-C(O)-(CH2)m-；
E包括：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、-C(CH3)2OH、-CH(CH3)OH、-CH2OH、-C(CH2CH3)2OH、-C(CH3)(CH2CH3)OH、-C(CH3)(CH2CH2CH3)OH、-C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)OH、-C(CH2CH2CH3)(CH2CH2CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx1Ry1或-N(Rx)S(O)2Ry；
R3、R4、R5分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基；
Rx、Ry分别独立选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基，或者Rx1、Ry1与N原子连接成3～8元环；
n1～n4、m为0～5中的任一整数。
在某些优选的实施方案中，L为其中a端连接至-NH，b端连接至Q，Z1～Z3分别独立地选自-CH2-、-NH-、-N(R5)-、O、S、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-P(O)2NH-、C6-C10芳环、C5-C10杂芳环或C3-C10含氮杂环；
Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-(CH2)m-C(O)-、-C(O)-(CH2)m-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-(CH2)m-S(O)-、-O-(CH2)m-S(O)2-或-NH-C(O)-(CH2)m-；
E为募集E3泛素连接酶的配体，包括：
R1为氢或C1-C6烷基；
R2为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx、-C(O)NRx1Ry1、-S(O)2Rx、-S(O)2NRx1Ry1或-N(Rx)S(O)2Ry；
R3、R4、R5分别独立选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基；
Rx、Ry分别独立选自氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基，或者Rx1、Ry1与N原子连接成3～8元环；
n1～n4、m为0～5中的任一整数。
在某些优选的实施方案中，R1为氢或C1-C4烷基，优选氢或C1-C3烷基。
在某些优选的实施方案中，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某些优选的实施方案中，R2为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx或-C(O)NRx1Ry1，优选氢、-C(CH3)2OH或-CH2C(CH3)2OH，更优选氢或-C(CH3)2OH；
Rx、Ry分别独立选自氢、C1-C4烷基(例如C1-C3烷基)或C3-C4环烷基(例如环丙基)，优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、C1-C4烷基(例如C1-C3烷基)或C3-C4环烷基(例如环丙基)，优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。
在某些优选的实施方案中，R3、R4、R5分别独立选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基。
在某些优选的实施方案中，R3、R4、R5分别独立选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基或三氟甲基，优选氢、氟、氯、溴或碘，更优选氢或氟。
在某些优选的实施方案中，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、S、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-P(O)2NH-、C6-C10芳环、含有1-3个选自N或O或S的杂原子的C5-C10杂芳环或C3-C6含氮杂环(例如C3-C5含氮杂环)；优选地，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、S、-C(O)-、-C(O)NH-、C6-C10芳环或C4-C6含氮杂环；优选地，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、S、-C(O)-、-C(O)NH-、苯环、萘环、或含有1-2个N的C3-C5含氮杂环。
在某些优选的实施方案中，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、S、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-P(O)2NH-、C6-C10芳环、含有1-3个选自N或O或S的杂原子的C5-C10杂芳环、优选地，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、S、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-P(O)2NH-、苯环、萘环、吡啶环、喹啉环、异喹啉环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、吲哚环、苯并咪唑环、嘌呤环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、
在某些优选的实施方案中，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、S、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-P(O)2NH-、苯环、萘环、吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环、 优选地，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、S、-C(O)-、-C(O)NH-、苯环、
在某些优选的实施方案中，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-、-C(O)NH-、苯环或萘环。
在某些优选的实施方案中，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-、-C(O)NH-、或含有1-2个N的C3-C5含氮杂环，优选地，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-、-C(O)NH-、
在某些优选的实施方案中，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-或-C(O)NH-，优选地，Z1～Z3分别独立地选自-CH2-、-NH-、O、-C(O)-或-C(O)NH-。
在某些优选的实施方案中，Z1～Z3分别独立地选自-CH2-、-NH-、O、S、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-P(O)2NH-、C6-C10芳环、C5-C10杂芳环、
在某些优选的实施方案中，Z1～Z3分别独立地选自-CH2-、-NH-、O、S、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)NH-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-、-P(O)2NH-、苯环、 优选地，Z1～Z3分别独立地选自-CH2-、-NH-、O、-C(O)-、-C(O)NH-、苯环、
在某些优选的实施方案中，Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-CH2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-(OCH2CH2)m-、-O-CH2-S(O)-、-O-CH2-S(O)2-或-NH-C(O)-CH2-。
在某些优选的实施方案中，Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-(CH2)m-C(O)-、-C(O)-(CH2)m-、-(OCH2CH2)m-或-NH-C(O)-(CH2)m-，m为0、1、2、3、4或5；优选地，Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-CH2-C(O)-、-O-(CH2)2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-(OCH2CH2)4-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-(CH2)2-、-NH-C(O)-(CH2)3-或-NH-C(O)-(CH2)4-。
在某些优选的实施方案中，Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-(CH2)m-C(O)-、-C(O)-(CH2)m-或-NH-C(O)-(CH2)m-；优选地，Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-CH2-C(O)-、-O-(CH2)2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-(CH2)2-、-NH-C(O)-(CH2)3-或-NH-C(O)-(CH2)4-。
在某些优选的实施方案中，n1～n4和m分别独立地选自0、1、2、3、4或5，例如分别独立地选自0、1、2、3或4。
在某些优选的实施方案中，-L-Q-选自
在某些优选的实施方案中，-L-Q-选自
在某些优选的实施方案中，-L-Q-选自
在某些优选的实施方案中，-L-Q-选自
在某些优选的实施方案中，-L-Q-选自 优选在某些优选的实施方案中，E包括 优选， 更优选，
在某些优选的实施方案中，L为其中a端连接至-NH，b端连接至Q，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-、-C(O)NH-、C6-C10芳环、含有1-2个N的C3-C5含氮杂环；优选Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-、-C(O)NH-、苯环、 优选键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-、-C(O)NH-或苯环，更优选键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-或-C(O)NH-；
Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-(CH2)m-C(O)-、-C(O)-(CH2)m-、-(OCH2CH2)m-或-NH-C(O)-(CH2)m-，优选Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-CH2-C(O)-、-O-(CH2)2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-(OCH2CH2)4-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-(CH2)2-、-NH-C(O)-(CH2)3-或-NH-C(O)-(CH2)4-；
E为 优选，
R1为氢或C1-C4烷基，优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
R2为氢、-C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)NHRx或-C(O)NRx1Ry1，优选氢或-C(CH3)2OH；
R3、R4、R5分别独立选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、氨基、硝基、C1-C3烷基、C3-C4环烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷基，优选选自氢、氟、氯、溴或碘；
Rx、Ry分别独立选自氢、C1-C4烷基或C3-C4环烷基，优选选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、C1-C4烷基或C3-C4环烷基，优选选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
n1～n4、m为0～5中的任一整数。
在某些优选的实施方案中，L为其中a端连接至-NH，b端连接至Q，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-、-C(O)NH-、苯环、萘环、 优选，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-、-C(O)NH-或苯环，更优选，Z1～Z3分别独立地选自键、-CH2-、-NH-、O、-C(O)-或-C(O)NH-；
Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-(CH2)m-C(O)-、-C(O)-(CH2)m-、-(OCH2CH2)m-或-NH-C(O)-(CH2)m-，优选Q为键、-CH2-、-C(O)-、-O-CH2-C(O)-、-O-(CH2)2-C(O)-、-C(O)-CH2-、-(OCH2CH2)4-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-(CH2)2-、-NH-C(O)-(CH2)3-或-NH-C(O)-(CH2)4-；
E为 优选，
R1为氢或C1-C3烷基，优选氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R2为氢、-C(CH3)2OH或-CH2C(CH3)2OH，优选氢或-C(CH3)2OH；
R3、R4、R5分别独立选自氢、氟、氯、溴或碘，优选选自氢或氟；
Rx、Ry分别独立选自氢、C1-C3烷基或环丙基，优选选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
Rx1、Ry1分别独立选自氢、C1-C3烷基或环丙基，优选选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；
n1～n4、m为0～5中的任一整数。
本申请还涉及上述各实施方案和优选的实施方案的任意组合。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自：
在另一方面，本申请还提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括但不限于以下步骤，反应式如下，各基团定义如前文所述，
即，在缩合剂的存在下，使式(Ia)化合物和式(Ib)化合物进行缩合反应，制得式(I)化合物。
在某些优选的实施方案中，所述缩合剂选自HBTU、HOBT、EDCI或DIPEA(例如，HBTU和DIPEA，或者HOBT、EDCI和DIPEA)。
在某些优选的实施方案中，所述缩合反应在惰性气氛(例如氮气气氛、氩气气氛)、10℃-25℃下在DMF中进行15-20小时(例如16-18小时)。
在另一个方面，本申请还涉及一种药物组合物，其包含前述式(I)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本申请的药物组合物还包含至少一种药学上可接受的辅料。
在另一个方面，本申请还涉及前述式(Ⅰ)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗与BRD4蛋白相关疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本申请还涉及一种预防和/或治疗与BRD4蛋白相关疾病的方法，包括向有需要的受试者给予前述式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、或前述药物组合物。
在另一个方面，本申请还涉及一种用于预防和/或治疗与BRD4蛋白相关疾病的前述式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、或前述药物组合物。或者，本申请涉及一种前述式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、或前述药物组合物用于预防和/或治疗与BRD4蛋白相关疾病的用途。
在另一个方面，本申请还涉及前述式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、或前述药物组合物在制备BRD4蛋白降解剂中的用途。
在另一个方面，本申请还涉及用作BRD4蛋白降解剂的前述式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐、或前述药物组合物。
在某些实施方案中，所述与BRD4蛋白相关疾病包括但不限于肿瘤疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病或病毒感染。
在某些实施方案中，所述肿瘤疾病包括非实体瘤和实体瘤，例如急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(包括单核细胞性白血病、成髓细胞性白血病、髓单核细胞性白血病和早幼粒细胞性白血病)、急性T-细胞白血病、B细胞急性淋巴白血病、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、前列腺癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病和慢性粒细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌或食道癌。
具体实施方式
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本申请保护的范围。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本申请中的某些结构单元或者基团中的共价键未与具体的原子连接时，表示该共价键可以与该结构单元或者基团中的任意原子连接，只要不违背价键连接规则。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“芳环”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)，是一种芳香环状烃类化合物。当芳环前面具有碳原子数限定时，指的是所述芳环所具有的环碳原子个数，如C6-C10芳环指的是所述芳环具有6-10个环碳原子。芳环代表性示例包括但不限于：苯环、萘环或类似基团。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“杂芳环”是指具有一个或多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环可以各自具有一个或多个(如1、2、3、4个)独立地选自氧、硫和氮的杂原子。当杂芳环前面具有碳原子数限定时，指的是所述杂芳环所具有的碳原子个数，例如C5-C10杂芳环指的是具有5-10个碳原子的杂芳环，其中可包含1-3个杂原子。杂芳环代表性的例子包括但不限于：吡啶环、喹啉环、异喹啉环、喹喔啉环、喹唑啉环、噌啉环、吲哚环、苯并咪唑环、嘌呤环、二氮杂萘环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噁唑环、苯并噻唑环、苯并异噁唑环和苯并异噻唑环或类似基团。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“含氮杂环”或“含N杂环”包括含有1个或多个(例如1-3个或1-2个)氮原子的非芳香性碳环或环烷烃；示例性地，“含N杂环”包括含有1个或2个氮原子的3～10元非芳香性碳环或环烷烃，其任选地为部分或全部饱和。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“Cm-Cn”是指由该术语修饰的该部分中具有m-n个碳原子(n大于m，且二者为整数)。例如，C1-C6表示其修饰的部分中具有1-6个碳原子，例如1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的饱和烃基，包括但不限于，C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基和C1烷基。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的饱和烃基：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体。例如，C1-C6烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其全部异构体。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“环烷基”指完全饱和的并且可以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，本文中的环烷基可为3至6元环，例如3元环、4元环、5元环或6元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“烷氧基”指-O-烷基。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个、优选1-5个(例如1个、2个、3个、4个或5个)卤素原子取代的如上定义的烷基。卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，如氯代甲基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、全氟乙基、2,2,2-三氟-1,1-二氯乙基等。
在本文中，除非另有说明，使用的术语“杂烷基”是指其中的烷烃链与选自N、O或S中的杂原子相连的如上定义的烷基，例如C1杂烷基可表示烷烃链与选自N、O或S的杂原子相连的含有1个碳原子的烷基。
在本文中，术语“受试者”与“患者”和“个体”等同，并且表示人或非人动物(哺乳动物，例如灵长类动物、啮齿动物等)。“哺乳动物”包括人和家畜(如实验室哺乳动物与家庭宠物，例如猫、狗、猪、羊、牛、绵羊、山羊、马、家兔)，及非驯养哺乳动物，如野生哺乳动物等。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括抑制疾病或病症的进展、缓解疾病或病症。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：预防疾病或病症在受试者中出现，特别是当这类受试者易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时。
术语“治疗有效量”意指足以(i)治疗或预防疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)延迟疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。“治疗有效量”取决于化合物、疾病及其严重程度、给药方式以及待被治疗的受试者的状况，可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及式(I)化合物与药学上可接受的游离酸或游离碱形成的酸加成盐或碱加成盐。例如盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、亚硝酸盐、亚磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、铵盐或镁盐等。
术语“药物组合物”是指本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对生物体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对生物体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的药用辅料。本文所述的辅料可为药学上可接受的任何辅料，例如但不限于溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、抗氧剂、渗透促进剂、pH值调节剂、表面活性剂、稀释剂等。关于其它可用的药学上可接受的药用辅料，可参见例如《药用辅料手册》(第4版)，R.C.罗等著，郑泽民主译，2005年，化学工业出版社。
词语“包括”、“包含”和“含有”及其等同物应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
本申请的化合物可以存在立体异构体形式。除非另有说明，本文提到的立体异构体包括几何异构体和对映异构体。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
本申请的药物组合物和化合物可被制备成任何适宜的制剂，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。所述制剂可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、压片法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型给予途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”。
除非另有说明，在本文中，代表成分的量或理化性质或者反应条件等的参数值应当被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本申请时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
通用合成方法：
式(Ⅰ)化合物可根据上述通用合成方法(General Scheme)制备，其中，R1～R4、L、Q和E如上文中所定义。如通用合成方法所示，中间体(Ia)与中间体(Ib)经缩合反应得到式(Ⅰ)化合物。
也可以通过本领域中已知的方法，例如通过在方案1-5中所述的示例反应方案制备本文中所述的化合物，包括式(Ⅰ)化合物和具体实施例化合物。以下方案中R1～R4、Z1～Z3及n1～n4如上文中所定义。
方案1
如方案1中示例的，商品化来源的氟取代酞苷IA-1与哌啶-二酮中间体IA-2在适当条件下反应制备得到中间体IA-3，IA-3再与一端Boc保护的二胺(IA-4)在有机碱或无机碱作用下，制备得到IA-5，继之，在酸性条件下脱除Boc保护基得到中间体IA-6，IA-6再与中间体Ia在缩合剂存在下，经缩合反应得到最终化合物IA，从而可以制备式(Ⅰ)化合物。
方案2
如方案2中示例的，商品化来源的羟基沙利度胺IB-1与溴乙酸叔丁酯在碱性条件下反应制备得到中间体IB-2，继之，在酸性条件下脱除保护基得到中间体IB-3，IB-3再与一端Boc保护的二胺(IB-4)在有机碱或无机碱作用下，制备得到IB-5，继之，在酸性条件下脱除Boc保护基得到中间体IB-6，再与中间体Ia在缩合剂存在下，经缩合反应得到最终化合物IB。
方案3
如方案3中示例的，商品化来源的来那度胺与含有N-Boc保护的甲磺酸酯(OMs)中间体(IC-2)在碱性条件下反应制备得到中间体IC-3，继之，在酸性条件下脱除保护基得到中间体IC-4，IC-4再与中间体Ia在缩合剂存在下，经缩合反应得到最终化合物IC。
方案4
如方案4中示例的，商品化来源的来那度胺与含有N-Boc保护的羧酸中间体(ID-2)在缩合剂存在下，经缩合反应得到中间体ID-3，继之，在酸性条件下脱除保护基得到中间体ID-4，ID-4再与中间体Ia在缩合剂存在下，经缩合反应得到最终化合物ID。
方案5
如方案5中示例的，商品化来源的来那度胺与含有N-Boc保护的羧酸中间体(IE-2)在缩合剂存在下，经缩合反应得到中间体IE-3，继之，在酸性条件下脱除保护基得到中间体IE-4，IE-4再与中间体Ia在缩合剂存在下，经缩合反应得到最终化合物IE。
本申请还提供了一种合成通式中间体(Ia)(用于缩合反应的羧酸中间体化合物)的方法，一般反应流程如下：
通式中间体(Ia)化合物可根据上述一般反应流程(Scheme 6)制备，其中R1～R4如上文中所定义。如上述一般反应流程所示，中间体(Ia-m1)的硼酸酯或硼酸(参照WO2017177955A1中描述的方法合成)和片段(Ia-m2)的溴化物，在Suzuki偶联条件(N.Miyama and A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576:147-148)下反应，得到式(Ia)化合物。
或者
通式中间体(Ia)化合物还可根据上述一般反应流程(Scheme 7)制备，其中R1～R4如上文中所定义。如上述一般反应流程所示，中间体(Ia-n1)的溴化物和片段(Ia-n2)的硼酸酯或硼酸，在Suzuki偶联条件(N.Miyama and A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576:147-148)下反应，得到式(Ia)化合物。
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振氢谱(1HNMR)来确定的。
核磁共振氢谱(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振氢谱(1HNMR)的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)进行。
薄层硅胶层析(TLC)使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
本申请的术语“氮气保护”是指例如将反应瓶连接一个1L容积的氮气气球，从而使反应在当氮气气氛下进行。
在本申请未给出特殊说明的情况下，本申请实施例的反应中提及的溶液是水溶液。
本申请的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。
实施例
中间体Ia-1的合成
合成路线：
步骤1:2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基甲叉基-2-胺(Ia-1-1)
3000mL三口瓶中加入5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(200.8g，0.796mol)，加入DMF(800mL)搅拌溶解，冰浴冷却至0℃，氮气保护下，分批加入甲醇钠(21.95g，0.40mol)，加毕，升温至90℃搅拌反应半小时。待反应液自然降温至80℃以下，分批加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(581.0g，4.78mol)，升温保持90℃反应1小时。TLC监测反应进程(PE/EA＝10/1，v/v)，原料反应完全，将反应液冷却至室温后，倾入冰水中(1L)，收集析出固体产物，水洗(1000mL*3)，50℃减压烘干得中间体Ia-1-1(183.2g，收率74.6％)，ESI-MS m/z:302/304[M+H]+。
步骤2:4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(Ia-1-2)
3000mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-1(178.20g，0.58mol)，加入AcOH(1000mL)搅拌充分，冰浴冷却至0℃，氮气保护下，分批加入还原铁粉(198.3g，3.47mol)，加毕，升温至110℃，搅拌反应4小时。待原料反应完全，加入乙酸乙酯稀释反应液，加饱和盐水洗涤、萃取，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-2(119.1g，收率88.9％)，ESI-MS m/z:227/229[M+H]+。
步骤3:4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(Ia-1-3)
2000mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-2(116.2g，0.50mol)，加入THF(1000mL)搅拌充分，冰浴冷却至0℃，氮气保护下，分批加入钠氢(60％，40.13g，1.0mol)，加毕，保持冰浴冷却，继续搅拌反应30分钟，继之，加入对甲苯磺酰氯(116.7g，0.60mol)，自然升温至室温搅拌反应1小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，将反应液冷却至室温，加入冰氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加入饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-3(138.3g，收率70.9％)，ESI-MS m/z:381/383[M+H]+。
步骤4:4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙酯(Ia-1-4)
2000mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-3(136.6g，0.35mol)，加入THF(800mL)搅拌溶解，干冰浴冷却至-60℃以下，氮气保护，分批滴加LDA的THF溶液(2M，265mL，0.53mol)，加毕，保持干冰浴冷却，继续搅拌反应1小时，继之，加入氯甲酸丙酯(66.05g，0.53mol)，搅拌反应2小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-4(121.2g，收率72.4％)，ESI-MS m/z:467/469[M+H]+。
步骤5:4-溴-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙酯(Ia-1-5)
1000mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-4(109.5g，0.23mol)，加入乙腈溶剂(600mL)搅拌溶解，冰浴冷却至-5℃以下，氮气保护，分批加入碘化钠(52.7g，0.35mol)、Me3Si-Cl(38.2g，0.35mol)，加毕，自然升温至室温继续搅拌反应1小时，升温至60℃搅拌反应1小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加入饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-5(83.6g，收率78.7％)，ESI-MS m/z:453/455[M+H]+。
步骤6:4-溴--6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰基--6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙酯(Ia-1-6)
1000mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-5(80.3g，0.17mol)，加入DMF(500mL)搅拌溶解，室温下加入Cs2CO3(86.8g，0.26mol)，预搅拌10分钟，冰浴冷却至0℃以下，分批加入碘甲烷(27.7g，0.19mol)，自然升温至室温继续搅拌反应3小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加入乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-6(74.6g，收率90.1％)，ESI-MS:m/z＝467/469(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(m,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(s,1H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H),3.45(s,3H),2.43(s,3H),1.79–1.70(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤7:4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]嘧啶-2-甲酸(Ia-1-7)
1000mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-6(72.0g，0.15mol)，加入甲醇/水(3:1，v/v)混合溶剂(500mL)搅拌溶解，室温下加入LiOH(6.94g，0.38mol)，室温继续搅拌反应6小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，回收甲醇，剩余反应液加乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1-7(34.3g，收率82.0％)，ESI-MS:m/z＝271/273(M+H)+。
步骤8:6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(Ia-1)
500mL三口瓶中加入前述中间体Ia-1-7(33.6g，0.12mol)、联硼酸频那醇酯(47.2g，0.18mol)、配体Xphos(5.91g，12mmol)、醋酸钾(24.3g，0.24mol)，向其中加入1,4-二氧六环溶剂(250mL)搅拌混合均匀，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(5.68g，6.1mmol)，继之，在氮气保护下升温至90℃反应3小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加入乙酸乙酯稀释，水洗萃取，加饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体Ia-1(19.6g，收率49.7％)，ESI-MS:m/z＝319.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),12.07(s,1H),7.60(s,1H),7.05(s,1H),3.51(s,3H),1.31(s,12H)。
中间体Ia-2的合成
合成路线：
步骤1:4-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-甲酸乙酯(1a-2-1)
500mL三口瓶中加入4-溴噻吩-2-甲酸乙酯(10.2g，42.5mmol)、吲哚啉(6.71g，55.3mmol)、醋酸钾(5.11g，51.0mmol)、配体Xantphos(2.0g，3.4mmol)和甲苯(100mL)，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(2.0g，2.1mmol)，氮气保护下，升温至85℃反应2小时。TLC监测(PE/EA＝10/1，v/v)，原料反应完全，将反应液冷却至室温后，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化得到类白色固体1a-2-1(8.3g，收率70.0％)，ESI-MS m/z:274.1(M+H)+。
步骤2:2-(4-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(1a-2-2)
250mL三口瓶中加入以上步骤得到的中间体1a-2-1(8.1g，29.1mmol)，加THF(80mL)搅拌溶解，冰浴冷却至-5℃以下，氮气保护，分批滴加甲基溴化镁的THF溶液(2M，36mL，72.6mmol)，加毕，保持冰浴冷却，继续搅拌反应2小时，自然升温至室温搅拌反应2h。TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加入饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体1a-2-2(5.2g，收率67.7％)，ESI-MS m/z:260.1(M+H)+。
步骤3:2-(5-溴-4-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)丙-2-醇(1a-2-3)
50mL三口瓶中加入以上步骤得到的中间体1a-2-2(4.0g，15.1mmol)，加THF(30mL)搅拌溶解，干冰浴冷却至-65℃以下，氮气保护，分批滴加二异丙基氨基锂的THF溶液(2.0M，16.5mL，33.3mmol)，加毕，保持干冰浴冷却，继续搅拌反应1小时，继之，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.0g，16.6mmol)，搅拌反应3小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加入饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，柱层析纯化，处理得中间体1a-2-3(3.1g，收率59.4％)，ESI-MSm/z:338/340[M+H]+。
步骤4:4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(1a-2)
50mL三口瓶中加入以上步骤得到的中间体1a-2-3(2.94g，8.5mmol)、中间体Ia-1(3.05g，9.4mmol)、配体Xphos(0.40g，0.70mmol)、碳酸铯(4.3g，12.8mmol)，加入1,4-二氧六环溶剂(20mL)搅拌混合均匀，氮气置换3次，氮气流下加入Pd2(dba)3催化剂(0.4g，0.4mmol)，氮气再次置换2次，在氮气保护下升温至95℃反应8小时。TLC监测反应进程，待原料反应完全，加入乙酸乙酯稀释，水洗萃取，加入饱和盐水洗涤，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，Flash快速柱纯化，回收大部分有机溶剂，冻干处理得目标化合物1a-2(1.62g，收率41.4％)，ESI-MS:m/z＝450.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.27(s,-COOH,1H),8.37(s,-NH,1H),7.34(s,1H),7.05(s,1H),7.01(m,1H),6.92(s,1H),6.55(m,1H),6.35(m,1H),6.33(m,1H),5.53(s,-OH,1H),3.72(t,J＝2.4Hz,2H),3.34(s,3H),2.96(m,2H),1.34-1.50(m,6H)。
实施例1N-(5-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1)
合成路线：
步骤1:叔丁基(5-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊基)甲酸酯(1-1)
25mL三口瓶中加入来那度胺(0.39g，1.48mmol)、N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸(0.45g，2.06mmol)，加入DMF(5mL)搅拌溶解充分，继之加入HATU(0.85g，2.20mmol)和DIPEA(0.38g，2.95mmol)，氮气保护下，保持室温反应16小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加入NaHCO3水溶液淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加入无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到中间体1-1(0.43g，收率62.4％)，ESI-MS m/z:459.2(M+H)+。
步骤2:5-氨基-N-(2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊酰胺(1-2)
50mL三口瓶中加入以上步骤中间体1-1(0.39g，0.83mmol)，加入THF(5mL)搅拌溶解，室温滴加4M的盐酸1,4-二氧六环溶液(1.5mL)，继续搅拌反应8h。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，旋蒸除去大部分溶剂，快速制备柱纯化得到中间体1-2(0.26g，收率85.3％)，ESI-MS m/z:359.2(M+H)+。
步骤3:N-(5-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-5-氧代戊基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1)
25mL三口瓶中加入以上步骤中间体1-2(40mg，0.10mmol)、中间体1a-2(49.7mg，0.10mmol)，加入DMF(5mL)搅拌溶解充分，继之加入HBTU(63mg，0.16mmol)和DIPEA(28.8mg，0.22mmol)，氮气保护下，保持室温反应18小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加NaHCO3水溶液淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到目标化合物1(31.4mg，收率35.6％)，ESI-MS m/z:790.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),11.10(s,1H),8.92(s,1H),8.34(s,1H),7.73(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝7.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.53(t,J＝7.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),5.50(s,1H),5.06(dd,J＝12.0,5.3Hz,1H),4.36(s,2H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.47(s,3H),3.33(t,J＝6.2Hz,2H),3.12-3.07(m,2H),2.92(t,J＝8.4Hz,2H),2.10(t,J＝6.0Hz,2H),1.77(t,J＝7.1Hz,2H),1.53(s,6H),1.49-1.37(m,4H).
实施例2N-(4-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-4-氧代丁基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(2)
参考实施例1的制备方法，用N-Boc-γ-氨基丁酸替代N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法制备纯化，得到目标化合物2。ESI-MS:m/z＝776.2(M+H)+。
实施例3N-(3-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(3)
参考实施例1的制备方法，用Boc-β-丙氨酸替代N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法制备纯化，得到目标化合物3。ESI-MS:m/z＝762.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.06(s,1H),8.92(s,1H),8.30(s,1H),7.76(m,1H),7.52(m,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(m,1H),6.53(m,1H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),5.52(s,1H),5.08(m,1H),4.35(s,2H),4.12(t,J＝6.2Hz,2H),3.43(s,3H),3.32(t,J＝6.4Hz,2H),3.26-3.22(m,2H),2.93(m,2H),2.13(t,J＝6.2Hz,2H),1.78(m,2H),1.53(s,6H).
实施例4N-(2-(3-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-3-氧杂丙氧基)乙基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(4)
参考实施例1的制备方法，用Boc-氨基-单乙二醇-羧酸替代N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法纯化，得到目标化合物4。ESI-MS:m/z＝806.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.10(s,1H),8.93(s,1H),8.30(s,1H),7.78(m,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.04(s,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.82(t,J＝7.7Hz,1H),6.51(t,J＝7.0Hz,1H),6.30(d,J＝7.8Hz,1H),5.50(s,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.35(s,2H),4.11(m,2H),3.70(m,4H),3.47(s,3H),3.33(m,2H),3.06(m,2H),2.92(m,2H),2.11(m,2H),1.78(m,2H),1.53(s,6H).
实施例5N-(2-(2-(2-((2-(2,6--哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧杂乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(5)
参考实施例1的制备方法，用8-(Boc-氨基)-3,6-二氧杂辛酸替代N-(叔丁氧羰基)-5-氨基戊酸作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法纯化，得到目标化合物5。ESI-MS:m/z＝836.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),11.13(s,1H),9.84(s,1H),8.30(s,1H),7.78(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.05(s,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.53(t,J＝7.2Hz,1H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),5.52(s,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.35(s,2H),4.20(s,2H),4.13(m,2H),3.70(m,4H),3.47(s,3H),3.23(m,2H),3.09(m,2H),2.92(m,2H),2.60–2.53(m,2H),1.77(m,2H),1.53(s,6H).
实施例6N-(4-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-4-氧代丁基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(6)
参考实施例1的制备方法，用5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮和N-Boc-γ-氨基丁酸作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法制备纯化，得到目标化合物6。ESI-MS:m/z＝776.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),11.12(s,1H),8.98(s,1H),8.32(s,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.04(s,1H),7.00(m,1H),6.91(s,1H),6.84(m,1H),6.52(t,J＝7.3Hz,1H),6.31(d,J＝7.9Hz,1H),5.51(s,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.35(s,2H),4.14(m,2H),3.47(s,3H),3.33(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.93(m,2H),2.13(m,2H),2.02-1.99(m,2H),1.77(m,2H),1.53(s,6H).
实施例7N-(3-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3-氧代丙基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(7)
参考实施例1的制备方法，用5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮和Boc-β-丙氨酸作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法制备纯化，得到目标化合物7。ESI-MS:m/z＝762.2(M+H)+。
实施例8N-(2-(3-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氨基)-3-氧杂丙氧基)乙基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(8)
参考实施例1的制备方法，用5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮和Boc-氨基-单乙二醇-羧酸作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法制备纯化，得到目标化合物8。ESI-MS:m/z＝806.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),11.10(s,1H),8.92(s,1H),8.32(s,1H),7.78(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(m,1H),6.51(t,J＝7.3Hz,1H),6.32(d,J＝7.9Hz,1H),5.54(s,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.0Hz,1H),4.35(s,2H),4.13(t,J＝6.2Hz,2H),3.70(dt,J＝8.5,4.6Hz,4H),3.45(s,3H),3.32(m,2H),3.06-3.00(m,2H),2.92(m,2H),2.12(t,J＝6.3Hz,2H),1.78(m,2H),1.52(s,6H).
实施例9N-(2-(2-(2-((2-(2,6--哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧杂乙氧基)乙氧基)乙基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(9)
参考实施例1的制备方法，用5-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮和8-(Boc-氨基)-3,6-二氧杂辛酸作为反应底物，并通过实施例1中所述的方法制备纯化，得到目标化合物9。ESI-MS:m/z＝836.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),11.11(s,1H),8.96(s,1H),8.30(s,1H),7.76(s,1H),7.53(m,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.05(s,1H),7.01(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(t,J＝7.7Hz,1H),6.53(t,J＝7.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.9Hz,1H),5.52(s,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.35(s,2H),4.20(s,2H),4.13(m,2H),3.70(m,4H),3.47(s,3H),3.23(t,J＝6.4Hz,2H),3.06-3.02(m,2H),2.93(m,2H),2.63(m,2H),1.78(m,2H),1.53(s,6H).
实施例10N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(10)
合成路线：
步骤1:2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(10-1)
50mL三口瓶中加入3-氟酞苷(1.0g，5.9mmol)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.84g，6.4mmol)和醋酸钠(1.22g，8.9mmol)，加入醋酸(15mL)搅拌溶解充分，继之，氮气保护下，加热回流12h。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，减压旋去醋酸，加水15mL，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：10，v/v)纯化得到中间体10-1(1.31g，收率78.8％)，ESI-MS m/z:277.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.87(m,1H),7.72-7.60(m,2H),5.17(m,1H),2.86-2.56(m,2H),2.01-1.88(m,2H)。
步骤2:(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)甲酸叔丁酯(10-2)
以上步骤得到的中间体10-1(0.32g，1.10mmol)、单Boc丁二胺(0.24g，1.24mmol)溶于5mL DMF中，室温滴加DIPEA约0.2mL(1.70mmol)，保持90℃反应12h，待原料反应完全，加水30mL淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取30mL×3，将有机相合并浓缩，硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1：10，v/v)得中间体10-2(0.36g，收率69.9％)。
步骤3:4-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(10-3)
取以上步骤得到的中间体10-2(0.30g，0.66mmol)，加入二氯甲烷10mL溶解，滴加三氟乙酸0.4mL，室温搅拌过夜，将溶剂减压蒸干、硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1，v/v)得中间体10-3(0.21g，收率90.3％)。
步骤4:N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(10)
25mL三口瓶中加入以上步骤中间体10-3(0.19g，0.54mmol)、中间体1a-2(0.27g，0.59mmol)，加入DMF(5mL)搅拌溶解充分，继之加入HBTU(0.31g，0.81mmol)和DIPEA(0.14g，1.0mmol)，氮气保护下，保持室温反应18小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加入NaHCO3水溶液淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到目标化合物10(0.18g，收率42.1％)，ESI-MS m/z:776.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),11.07(s,1H),8.32(s,1H),7.76(dd,J＝8.4,7.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.86(t,J＝7.7Hz,1H),6.62(t,J＝5.3Hz,1H)，6.54(t,J＝7.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.9Hz,1H),5.52(s,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.71(m,2H),3.46(s,3H),3.22(q,J＝6.3Hz,2H),2.93(m,2H),2.81(m,1H),2.63(m,2H),2.02(m,1H),1.79(m,2H),1.55(s,6H),1.39(m,2H)。
实施例11N-(5-(2-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧)乙酰氨基)戊基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(11)
合成路线：
25mL三口瓶中加入中间体1a-2(42.0mg，0.1mmol)、中间体11-2(45.3mg，0.1mmol)，加入DMF(1mL)搅拌溶解充分，继之加入HOBT(20.4mg，0.15mmol)、EDCI(29.0mg，0.15mmol)和DIPEA(39.0mg，0.30mmol)，氮气保护下，保持室温反应16小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加水淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到目标化合物11(11.1mg，收率13.1％)，ESI-MS m/z:848.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),11.10(s,1H),8.34(s,1H),8.12(t,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.06(s,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),6.50(t,J＝7.3Hz,1H),6.31(d,J＝7.8Hz,1H),5.50(s,1H),5.09(dd,J＝12.8,5.0Hz,1H),4.48(s,2H),4.20(m,2H),3.70(m,2H),3.47(s,3H),3.23(m,2H),2.93(m,2H),2.86-2.81(m,1H),2.64(m,2H),2.02(m,1H),1.52-1.45(m,10H),1.34(m,2H).
实施例12N-(2-(2-(2-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧)乙酰氨基)乙氧基)乙基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(12)
合成路线：
参考实施例11的制备方法，向中间体12-2(43.0mg，0.1mmol)、1a-2(46.1mg，0.1mmol)中加入DMF(1mL)，搅拌溶解充分，继之加入HOBT(20.8mg，0.15mmol)、EDCI(29.5mg，0.15mmol)和DIPEA(39.8mg，0.3mmol)，氮气保护下，保持室温反应16小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加水淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到目标化合物12(7.1mg，收率8.1％)，ESI-MS m/z:850.2(M+H)+。
实施例13N-(6-(2-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧)乙酰氨基)己基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(13)
合成路线：
参考实施例11的制备方法，向中间体13-2(45.0mg，0.1mmol)、1a-2(46.9mg，0.1mmol)中加入DMF(1mL)，搅拌溶解充分，继之加入HOBT(21.2mg，0.15mmol)、EDCI(30.0mg，0.15mmol)和DIPEA(40.5mg，0.3mmol)，氮气保护下，保持室温反应16小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加水淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到目标化合物13(6.1mg，收率6.8％)，ESI-MS:m/z＝862.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),11.07(s,1H),8.30(t,J＝5.0Hz,1H),8.12(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(t,J＝7.7Hz,1H),6.52(t,J＝7.3Hz,1H),6.32(d,J＝7.9Hz,1H),5.51(s,1H),5.06(dd,J＝12.0,5.0Hz,1H),4.48(s,2H),4.20(m,2H),3.70(m,2H),3.47(s,3H),3.23(m,2H),2.93(m,2H),2.89(m,1H),2.62(m,2H),2.02(m,1H),1.76(m,2H),1.52(m,10H),1.34(m,2H).
实施例14N-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(14)
合成路线：
参考实施例11的制备方法，向中间体14-2(54.0mg，0.1mmol)、1a-2(44.9mg，0.1mmol)加入DMF(1mL)，搅拌溶解充分，继之加入HOBT(20.3mg，0.15mmol)、EDCI(28.7mg，0.15mmol)和DIPEA(38.7mg，0.29mmol)，氮气保护下，保持室温反应16小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加水淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到目标化合物14(12.1mg，收率9.8％)，ESI-MS:m/z＝972.3(M+H)+。
实施例15N-(2-(2-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(15)
合成路线：
参考实施例11的制备方法，向中间体15-2(76.1mg，0.2mmol)、1a-2(94.0mg，0.2mmol)中加入DMF(1mL)，搅拌溶解充分，继之加入HOBT(42.8mg，0.31mmol)、EDCI(60.7mg，0.31mmol)和DIPEA(81.7mg，0.62mmol)，氮气保护下，保持室温反应16小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加水淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到目标化合物15(23.1mg，收率13.8％)，ESI-MS:m/z＝792.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24(s,1H),11.10(s,1H),8.50(t,J＝5.0Hz,1H)，8.31(t,J＝5.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝7.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.04(s,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),6.52(t,J＝7.3Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),5.50(s,1H),5.06(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),4.21(m,2H),3.71-3.56(m,6H),3.48(s,3H),3.22(m,2H),2.92(m,2H),2.88–2.80(m,1H),2.61–2.52(m,2H),2.03(m,1H),1.51(s,6H)。
实施例16N-(6-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧)己基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(16)
合成路线：
参考实施例11的制备方法，向中间体16-2(92.0mg，0.24mmol)、1a-2(110.7mg，0.24mmol)中加入DMF(1mL)，搅拌溶解充分，继之加入HOBT(49.9mg，0.36mmol)、EDCI(70.8mg，0.36mmol)和DIPEA(95.3mg，0.72mmol)，氮气保护下，保持室温反应16小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加水淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到目标化合物16(41.0mg，收率20.7％)，ESI-MS:m/z＝805.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),11.11(s,1H),8.33(s,1H),7.79(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝7.3Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(t,J＝7.7Hz,1H),6.53(t,J＝7.3Hz,1H),6.33(d,J＝7.9Hz,1H),5.52(s,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.70(t,J＝8.5Hz,2H),3.47(s,3H),3.23(q,J＝6.4Hz,2H),2.93(t,J＝8.4Hz,2H),2.89–2.81(m,1H),2.60–2.53(m,2H),2.02(dd,J＝9.8,5.0Hz,1H),1.77(t,J＝7.3Hz,2H),1.52-1.45(m,10H),1.39(dd,J＝15.1,7.5Hz,2H)。
实施例17N-(5-((2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)戊基)-4-(5-(2-羟基丙基-2-基)-3-(吲哚啉-1-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(17)
合成路线：
参考实施例10的制备方法，向中间体17-3(61.0mg，0.17mmol)、1a-2(76.5mg，0.16mmol)中加入DMF(1mL)，搅拌溶解充分，继之加入HOBT(34.5mg，0.25mmol)、EDCI(48.9mg，0.25mmol)和DIPEA(65.9mg，0.50mmol)，氮气保护下，保持室温反应16小时。LC-MS监测反应进程，待原料反应完全，加水淬灭、稀释，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和氯化钠洗，有机层加无水硫酸钠干燥过夜，过滤干燥剂，滤液减压回收溶剂，快速制备柱纯化得到目标化合物17(12.0mg，收率8.9％)，ESI-MS:m/z＝790.3(M+H)+。
实验例1细胞实验(MV4-11细胞增殖抑制实验)
收集对数生长期的MV4-11细胞，1000rpm离心4min，用新鲜培养基(IMDM+10％FBS+1％P/S)重悬细胞。96孔板中MV4-11细胞铺板密度为1*104个/孔，100μL/孔。37℃、5％ CO2培养箱继续培养24h。加入50μL化合物的DMSO溶液，浓度范围1000nM、300nM、100nM、30nM、10nM、3nM、1nM、0.3nM、0.1nM、0.03nM、0.01nM、0.003nM、0nM。化合物与细胞震荡混匀后于37℃、5％ CO2培养箱中培养72h。以15μL/孔向细胞培养物中加入CCK-8检测液，于37℃、5％CO2培养箱中孵育4h。取出孔板使用BMG酶标仪读取450nm吸光度值，计算各个实验组中肿瘤细胞体外增殖抑制率和细胞存活率。计算公式为：相对细胞增值率(％)＝(空白对照组-实验组)/空白对照组×100％。采用GraphPad 8.0拟合IC50值。
试验结果表明，本申请的示例性实施例化合物对MV4-11细胞的IC50值均小于100nM，表明本发明的化合物对MV4-11细胞有良好的抑制作用。
本申请的部分示例性实施例化合物细胞增殖实验结果如表1所示。
表1：示例性实施例化合物细胞增殖实验结果
实验例2蛋白降解实验
化合物与MV411细胞孵育24h后，收集细胞到1.5mL离心管中3000rpm 2min离心，去上清后，PBS重悬再次离心去上清。细胞沉淀中加入60μL预冷细胞裂解液，吹打重悬后冰上裂解10min，每隔2min涡旋一次，充分裂解后，14000g，4℃离心15min，取上清蛋白。蛋白定量后，用2μL 5X上样缓冲液(使用SDS和溴酚蓝溶液配制)与8μL所述蛋白混合后，100V，电泳1h，待蓝色至下边缘前结束电泳。取出分离胶放置在PVDF膜上，250mA恒流电转90min，转膜完成后取出PVDF膜用5％ BSA溶液封闭1h，加入BRD4蛋白一抗(1：2000)过夜4℃震荡孵育，用TBST溶液洗膜3次，每次5min，加入HRP标记二抗室温震荡孵育1h，再用TBST洗膜6次，每次5min，加入混合的显影剂于Bio-Rad成像系统中显影，扫描显影灰度值，计算拟合蛋白降解DC50。
表2：示例性的实施例化合物蛋白降解实验结果
| 化合物 | DC50(nM) | 化合物 | DC50(nM) |
| 实施例11 | 0.8 | 实施例13 | 0.1 |
| 实施例12 | 0.6 | 实施例16 | 0.04 |
实验例3本申请化合物的体内药效试验测试
目的：测试受试化合物对MV4-11白血病裸鼠皮下移植瘤体内生长的抑制作用。
方法：NOD-SCID小鼠皮下接种MV4-11细胞，建立MV4-11小鼠移植瘤模型。接种16天后(D16)，平均肿瘤体积约为120-160mm3，根据肿瘤体积大小采用随机区组法将荷瘤鼠分组，每组8只，包括溶剂对照组、受试样品组(给予实施例16制备的化合物)，给药剂量为1.0mg/kg小鼠体重、3.0mg/kg小鼠体重、5.0mg/kg小鼠体重，每天给药一次。各组均采用腹腔注射给药，给药体积均为10mL/Kg体重，连续给药19天，溶剂对照组给予空白溶剂(5vol％DMSO、20vol％PEG-400和75vol％生理盐水)。开始给予测试药物后每周两次测量肿瘤体积、称量动物体重。实验结束后安乐死动物。
本申请示例性的实施例16化合物的动物体内药效结果如下表3所示。
表3：各组动物的体内药效结果
对比溶剂对照组，本申请的化合物各剂量组均表现出显著的体内抑瘤活性，呈剂量依赖关系，起效剂量为1mg/kg。
要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为限制本申请的范围，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公开的实施方案的各种变动和修改。可以在不背离其精神和范围的情况下作出这样的变动和修改，包括但不限于与本申请的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用方法相关的那些，这些修改、变动或不同实施方案的重新组合都落入了本申请的保护范围内。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的而将其全文通过引用并入本文。
Claims (3)
1.下列化合物或药学上可接受的盐：
2.一种合成权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐的方法，包括：
其中，各基团定义如权利要求1所定义；所述缩合剂选自HBTU、HOBT、EDCI或DIPEA。
3.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐。
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