CN115551507A - 用于治疗肺、肝脏和肾脏疾病、病症或病况的喹啉化合物 - Google Patents

用于治疗肺、肝脏和肾脏疾病、病症或病况的喹啉化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及喹啉化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况。

Description

用于治疗肺、肝脏和肾脏疾病、病症或病况的喹啉化合物
相关申请的交叉参考
本申请案主张根据2020年5月20日提交的美国临时申请第63/027,713号和2020年4月13日提交的63/009,281的权益；所述申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及通过使用喹啉化合物治疗影响肺、肝脏和肾脏的疾病、病症或病况的方法。
背景技术
慢性咳嗽、肺炎和肺败血症是临床上不同的呼吸道疾病、病症或病况。慢性咳嗽通常定义为咳嗽持续时长大于8周且不包括伴有潜在发热的咳嗽，诸如来自细菌或病毒感染；慢性阻塞性肺病(COPD)和其它非哮喘肺病；肺部或食道的癌症；肺炎；间质性肺病和阻塞性睡眠呼吸暂停。肺炎是病原体(例如细菌、病毒或真菌)对肺的感染。其不同于急性呼吸窘迫综合征，所述呼吸窘迫综合症可能由对与病原体感染无关的肺部的急性损伤引起。肺炎通常由临床病史、身体检查和/或实验室测试与根据胸部X射线(CXR)的临床诊断的组合来诊断，其可以区分肺炎与其它呼吸道感染。肺败血症还会影响肺部，但由于肺部的敏感性可能由败血症引起，且因为败血症可能由病原体感染肺部而发展。
特应性哮喘为最常见形式的哮喘，影响70％到90％的儿童和约50％的成人患者。暴露于被称为过敏原的环境蛋白质为导致特征性症状的原因。过敏原为普遍存在的。通过细查病史了解个体的引发诱因可引起成功的回避措施。在常规治疗失败的情况下，可以在最严重的情况下考虑免疫调节。患有特应性哮喘之个体的呼吸道中存在肥大细胞结合的IgE分子。吸入有害的过敏原引起邻近IgE分子的交联，从而引起肥大细胞活化和包括组织胺和类胰蛋白酶的介体的释放。这引起立即或急性期哮喘反应，在15分钟达到峰值，且在一小时内缓解。约50％的哮喘患者在约六小时时也会出现晚期反应，这是由于Th2淋巴细胞介导的炎性细胞，尤其是嗜酸性粒细胞的流入以及介质的进一步释放。
酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化影响肝脏或肾脏而非肺。酒精诱导型肝炎归因于长期酒精滥用，且其特征在于对肝脏的损伤。限定特征包括高胆红素血和肝功能标记物天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的含量。微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化为影响肾脏的疾病、病症或病况。微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化都在肾病综合征的更广泛病症内，且以蛋白尿为特征。微小改变疾病可进展成局灶节段性肾小球硬化，其中后者涉及对呈局灶节段性模式的肾脏的损伤和疤痕。
针对疾病、病症或病况中的每一者的治疗因其病因而异。类固醇和一些免疫调节剂用于治疗或缓解与这些病症相关的症状。例如，皮质类固醇已用于治疗肺炎，结果不尽如人意(参见例如Stern等人.,《科克伦系统综述数据库》(Cochrane Database Syst Rev.),2017；2017(12):CD007720)。诸如泼尼松龙的皮质类固醇已用于治疗微小改变疾病且引起超过80％患病成人完全缓解，约50％的患者的治疗持续时间为4周且约10％至25％的患者接受12至16周的治疗(参见例如Hogan等人.,《美国肾脏病学会杂志(J Amer SocNephrol.)》,2013；24(5):702-711)。期望具有对这些特定但不同的病症的范围具有有效性的其它治疗剂。
发明内容
本发明涉及喹啉化合物和其药学上可接受的盐和其组合物的用途，其用于治疗选自慢性咳嗽、特应性哮喘、肺炎和肺败血症的呼吸道病症，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病。在本发明的一个方面，所述化合物具有通式I：
Figure BDA0003943353600000021
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗慢性咳嗽。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗特应性哮喘。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗肺炎。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗肺败血症。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗酒精诱导型肝炎。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗微小改变疾病。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗局灶节段性肾小球硬化。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗过敏性鼻炎。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或脂肪肝。
在一些实施例中，本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和其组合物可用于治疗非酒精性脂肪变性肝炎(NASH)。
在一些实施例中，治疗以上病症、疾病或病况的方法包含向有需要的患者投与有效量的如本文所公开的喹啉化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐经全身性投与。
在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐经口投与。
附图说明
图1展示针对用于研究化合物I-1在患有由支气管过敏原攻击(BAC)诱导的轻度哮喘的个体中的安全性和功效的2期试验的研究设计的示意图。MCT：乙酰甲胆碱攻击测试；BAC：支气管过敏原攻击；FeNO：呼出气一氧化氮；A：对于7(+3)天，化合物I-1 600mg PObid；B：对于7(+3)天，安慰剂600mg PO bid。
图2展示化合物I-1(条形图中的“ADX”)对人类精密肝切片(PCLS)中的三酸甘油酯含量和对乙醛(AA)含量的影响。在24h、48h和72h(分别为左边、中间和右边的数据条)时测量含量。
图3展示化合物I-1(条形图中的“ADX”)对人类精密肝切片(PCLS)中的ATP含量和对LDH含量的影响。在24h、48h和72h(分别为左边、中间和右边的数据条)时测量含量。
图4展示12周胆碱缺失型(氨基酸定义的)高脂肪膳食在经处理的化合物I-1中的结果。
图5展示在使用化合物I-1的12周胆碱缺失型高脂肪膳食研究中大鼠的食物摄入量变化、相对于基线的体重增长变化和细胞介素的MIP、MCP和RANTES含量。
图6展示在使用化合物I-1的12周胆碱缺失型高脂肪膳食研究中大鼠的胆固醇及三酸甘油酯临床化学物质。胆固醇和甘油三酯在用化合物I-1处理的组中更低。Chol＝胆固醇；trig＝甘油三酯；Bili＝胆红素。
图7展示在使用化合物I-1的12周胆碱缺失型高脂肪膳食研究中大鼠的组织病理学结果。处理使化合物I-1处理的组中纤维化和发炎降低。7w＝7周剂量组；11w＝11周剂量组。
图8展示在大鼠NAFLD模型中的NAS评分。11周组(第84天)NAS评分在I-1处理组中更低。NAS评分系统包括4种半定量特征：脂肪变性(0-3)、肝小叶炎症(0-2)、肝细胞气球样变性(0-2)、纤维化(0-4)。
图9展示使用化合物I-1的STAMTM小鼠研究的设计和结果。STAMTM模型为模仿与人类NASH/HCC相同的疾病进展的模型。在此模型中，给两天大的雄性C57BL/6小鼠提供单剂量的链佐霉素，以降低胰岛素分泌能力。当小鼠四周大时，其开始高脂肪膳食喂养。此模型具有晚期2型糖尿病的背景，其进展成脂肪肝、NASH、纤维化，且因此肝癌(HCC)中。与其它NASH-HCC模型小鼠相比，疾病在相对较短时间段内进展，且肝癌在20周龄时100％动物中发展。所述模型广泛用于NASH研究，迄今为止使用来自STAMTM模型的数据公布超过40篇论文和70个国际会议。STAMTM模型能够再现人类NASH的许多病理学特性。例如已观测到：细胞的气球样变性、人类NASH的特征性病理学特性；耗竭型NASH，其中脂滴随着纤维化进展而降低；中央静脉周围纤维化的进展；ALT(肝损伤标记物)的轻微升高；NASH标记物，诸如CK-18增加；人类HCC标记物，诸如麸酰胺合成酶、磷脂酰肌醇(蛋白)聚糖-3和AFP增加。数据展示肝纤维化和甘油三酯在用化合物I-1处理之后显著降低。
图10展示经化合物I-1在200mg/kg以QD或BID的甲基纤维素下处理的STAMTM大鼠中体重增长的统计学上显著的降低。
具体实施方式
1.本发明某些方面的一般描述
在一些方面，本公开提供用于治疗、改善、预防和/或降低选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的风险的化合物、组合物和方法。
在一些方面，本公开提供用于治疗、改善、预防和/或降低选自过敏性鼻炎的呼吸道疾病、病症或病况或选自NAFLD、脂肪肝和NASH的器官疾病、病症或病况的风险的化合物、组合物和方法。
在另一方面，本公开提供用于治疗、改善、预防和/或降低特应性哮喘的风险的化合物、组合物和方法。
在一个方面，本发明提供一种治疗选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的方法，所述方法包含向有需要的患者投与有效量的式I化合物：
Figure BDA0003943353600000051
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R7和R8中的每一者独立地为H、D、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
Figure BDA0003943353600000052
其中R1、R7和R8中的一者为-NH2且R1、R7和R8中的一者为
Figure BDA0003943353600000053
R2选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R3选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R4选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R5选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R6a为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；
R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或R6a和R6b连同其所连接的碳原子一起形成含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元环烷基或杂环基环；和
每个R独立地选自氢、氘及任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族；3到8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8到10元双环芳基环；3到8元饱和或部分不饱和单环杂环，其具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5到6元单环杂芳基环，其具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6到10元双环饱和或部分不饱和杂环，其具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7到10元双环杂芳基环，其具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
在一个方面，本发明提供一种治疗选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的方法，所述方法包含向有需要的患者投与有效量的式II化合物：
Figure BDA0003943353600000061
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、D或卤素；
R2是H、D或卤素；
R3是H、D或卤素；
R4是H、D或卤素；
R5是H、D或卤素；
R6a为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；和
R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
2.定义
本发明化合物包括一般上文所描述的化合物，并且通过本文中所揭示的类别、子类和种类进一步说明。如本文中所用，除非另外指示，否则以下定义应适用。出于本公开的目的，化学元素根据元素周期表,CAS版本,化学与物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics),第75版来鉴别。此外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(OrganicChemistry)”,托马斯索雷尔(Thomas Sorrell),大学科学书籍(University ScienceBooks),索萨利托(Sausalito):1999和“马奇高等有机化学(March's Advanced OrganicChemistry)”,第5版,编辑：史密斯M.B.(Smith,M.B.)和马奇J.(March,J.),约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons),纽约(New York):2001中，这些文献的全部内容特此以引用的方式并入。
如本文中所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”意指完全饱和或含有一或多个不饱和单元的直链(即，非支链)或支链的经取代或未经取代的烃链，或完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳香族的单环烃或双环烃(在本文中也被称作“碳环”、“环脂肪族”或“环烷基”)，其与分子剩余部分具有单一连接点。除非另外规定，否则脂肪族基含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在其它实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一或多个不饱和单元、但不是芳香族的单环C3-C6烃，其与分子剩余部分具有单一连接点。合适的脂肪族基团包括(但不限于)直链或支链、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低碳烷基”是指C1-4直链或分支链烷基。示例性低碳烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
术语“低碳卤烷基”是指经一或多个卤素原子取代的C1-4直链或分支链烷基。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多种(包含氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如经N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用，术语“不饱和”意指具有一个或多个不饱和单元的部分。
如本文中所用，术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和、直链或支链烃链”是指如本文中所定义的直链或支链的二价亚烷基、亚烯基和亚炔基链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。被取代的亚烷基链是其中一或多个亚甲基氢原子被取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于被取代的脂肪族基团所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。被取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文关于被取代的脂肪族基团所描述的取代基。
术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五到十四个环成员的单环或双环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族并且其中系统中的每个环含有3到7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。在一些实施例中，如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中单独或作为较大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五到10个环成员的单环和双环系统，其中系统中的至少一个环是芳香族并且其中系统中的每个环含有三到七个环成员。在化合物的某些实施例中，“芳基”是指芳香族环系统，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以具有一或多个取代基。本文中所使用，在术语“芳基”的范围内还包含芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基、啡啶基或四氢萘基等。
单独或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”是指具有5到10个环原子，优选5个、6个或9个环原子；在环阵列中共享6个、10个或14个π电子；并且除碳原子之外还具有一到五个杂原子的基团。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式；以及碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基及蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳香族环与一或多个芳基、环脂肪族或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或点位于杂芳香族环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或双环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳环(heteroaryl ring)”、“杂芳基(heteroaryl group)”或“杂芳族基(heteroaromatic)”互换使用，所述术语中的任一个包括任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用并且是指饱和或部分不饱和的稳定5至7元单环或7至10元双环杂环部分，并且除碳原子之外，还具有一个或多个，优选地一到四个如上文所定义的杂原子。当结合杂环的环原子使用时，术语“氮”包含被取代的氮。作为实例，在具有0至3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N取代的吡咯烷基中)。
杂环可以在任何杂原子或碳原子处附接到其侧基，从而产生稳定结构，并且任何环原子可以任选地经取代。此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包含(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环(heterocyclylring)”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分(heterocyclic moiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”在本文中可以互换使用，并且还包括杂环基环与一或多个芳基、杂芳基或环脂肪族环稠合的基团，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色烷基、啡啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或点位于杂环基环上。杂环基可以是单环或双环。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选地经取代。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指环部分包含至少一个双键或三键。如本文所定义，术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但并非意图包含芳基或杂芳基部分。
如本文用，本公开的化合物可以含有“任选取代的”部分。一般来说，术语“经取代”无论前面有还是没有术语“任选地”，都意指指定部分的一或多个氢经合适的取代基置换。除非另外指示，否则“任选地经取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有适合的取代基，并且当任何既定结构中的一个以上位置可以经一个以上选自规定基团的取代基取代时，在每一位置处取代基可以是相同或不同的。本文中化合物所设想的取代基的组合优选地是引起形成稳定或化学上可行的化合物的那些。如本文中所使用，术语“稳定”是指化合物在经历允许其产生、检测和在某些实施例中其回收、纯化和用于本文中所披露的一或多种目的的条件时大体上不发生改变。
“任选地被取代的”基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR-、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直链或分支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如下文所定义经取代并且独立地是氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管上文定义，两个独立出现的Ro与其中间原子结合在一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可以如下文所定义经取代。
Ro(或通过将两个独立存在的Ro与其中间原子连在一起所形成的环)上的合适的单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤基R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2；-O(卤基R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或分支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·其中每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅仅经一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph及具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的适合的二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各独立出现的R*选自氢、可以如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至“任选地经取代”的基团的邻近可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各独立出现的R*选自氢、可以如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基团或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基包括卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅仅经一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地经取代的”基团的可取代氮上的适合的取代基包括
Figure BDA0003943353600000111
Figure BDA0003943353600000112
或
Figure BDA0003943353600000113
其中各
Figure BDA0003943353600000114
独立地是氢、可以如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基团、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5到6元饱和、部分不饱和或芳基环，或不管以上定义，两个独立出现的
Figure BDA0003943353600000115
与其介入原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的3到12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0003943353600000116
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤基R·)、-OH、-OR·、-O(卤基R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2、or-NO2，其中每个R·未经取代或在前面有“卤基”的情况下仅仅经一或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文中所用，术语“医药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐为此项技术中熟知的。例如，S.M.Berge等人在通过引用并入本文的《药物科学期刊(J.Pharmaceutical Sciences)》,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(、如乙酸、三氟乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其他方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐及其类似的盐。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包含钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它医药学上可接受的盐包括(适当时)使用平衡离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
除非另外陈述，否则本文中所描绘的结构还意味着包括所述结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；举例来说，对每个不对称中心的R和S配置、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。
3.具体实施方式
本文所描述的化合物为具有醛捕获活性的喹啉化合物，且已描述用于治疗与毒性醛的影响相关的病症和疾病。参见例如PCT专利公开案WO2006127945、WO2014116836、WO2017035077和WO2017035082，其各自以引用的方式并入本文中。本文中的化合物的合成描述于PCT公开案WO2006127945、WO2017035082和WO2018039192；以及美国专利申请公开案US 2013/0190500中，所述公开案中的每一者以引用的方式并入本文中。
另外，以下专利申请的公开内容以引用的方式并入本文中：2018年10月10日提交的WO 2019/075136；和2021年3月24日提交的PCT/US2021/023884。这些应用提供与本文所描述的喹啉化合物相关的额外公开内容，包括其在治疗某些疾病中的用途。
如本公开中所描述，某些喹啉化合物可用于治疗选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况。在一些实施例中，呼吸道疾病、病症或病况为特应性哮喘。在一些方面，本公开提供用于治疗、改善、预防和/或降低选自过敏性鼻炎的呼吸道疾病、病症或病况或选自NAFLD、脂肪肝和NASH的器官疾病、病症或病况的风险的化合物、组合物和方法。
因此，在一个方面，本公开提供一种治疗选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的方法，所述方法包含向有需要的患者投与有效量的式I化合物：
Figure BDA0003943353600000131
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R7和R8中的每一者独立地为H、D、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
Figure BDA0003943353600000132
其中R1、R7和R8中的一者为-NH2且R1、R7和R8中的一者为
Figure BDA0003943353600000133
R2选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R3选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R4选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R5选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R6a为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；
R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或R6a和R6b连同其所连接的碳原子一起形成含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元环烷基或杂环基环；和
每个R独立地选自氢、氘及任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族；3到8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8到10元双环芳基环；3到8元饱和或部分不饱和单环杂环，其具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5到6元单环杂芳基环，其具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6到10元双环饱和或部分不饱和杂环，其具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7到10元双环杂芳基环，其具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
在另一方面，本公开提供一种治疗选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的方法，所述方法包含向有需要的患者投与有效量的式II化合物：
Figure BDA0003943353600000141
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、D或卤素；
R2是H、D或卤素；
R3是H、D或卤素；
R4是H、D或卤素；
R5是H、D或卤素；
R6a为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；和
R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在另一方面，本公开提供一种治疗、改善、预防和/或降低特应性哮喘的风险的方法，其包含向有需要的患者投与有效量的式I或II化合物：或其药学上可接受的盐。
以下实施例适用于式I。
在式I的一些实施例中，R6a为C1-4脂肪族。在一些实施例中，R6a为任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，R6a为任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在式I的一些实施例中，R6a为C1-4烷基。在一些实施例中，R6a为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R6a为任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R6a为任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基或乙基。在一些实施例中，R6a是甲基。
如在上文中一般定义，R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在式I的一些实施例中，R6b为C1-4脂肪族。在一些实施例中，R6b为任选地被1、2或3个氘原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，R6b为任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在式I的一些实施例中，R6b为C1-4烷基。在一些实施例中，R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R6b为任选地被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R6b为任选地被1、2或3个卤素原子取代的甲基或乙基。在一些实施例中，R6b为甲基。
如在上文中一般定义，在一些实施例中，R6a和R6b连同其所连接的碳原子一起形成含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元环烷基或杂环基环。
在式I的一些实施例中，R6a和R6b连同其所连接的碳原子一起形成3到8元环烷基。在一些实施例中，R6a和R6b连同其所连接的碳原子一起形成含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元杂环基环。
在式I的一些实施例中，R6a和R6b连同其所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基环。在一些实施例中，R6a和R6b与其所连接的碳原子一起形成氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃或氮丙啶。
在式I的一些实施例中，R1、R7和R8中的一者上的-NH2及R1、R7和R8中的另一者上的甲醇在吡啶部分的相邻碳原子上。
在一些实施例中，所述化合物是式I-a、I-b或I-c化合物：
Figure BDA0003943353600000151
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R7和R8中的每一者当存在时独立地为H、D、卤素、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
Figure BDA0003943353600000152
其中R1、R7和R8中的一者为
Figure BDA0003943353600000153
和
R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8和R如对于式I所定义。
在一些实施例中，所述方法中使用的化合物为式I-d、I-e、I-f或I-g化合物：
Figure BDA0003943353600000161
或其药学上可接受的盐，其中；
R1和R7独立地为H、D、卤素、-CN、-OR、-SR、任选地被取代的C1-6脂肪族；和
R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8和R如对于式I所定义。
以下实施例适用于式II。
如在上文中一般定义，R1是H、D或卤素。
在一些实施例中，R1是H。在一些实施例中，R1为D。在一些实施例中，R1为卤素。在一些实施例中，R1是Cl。在一些实施例中，R1是Br。
如在上文中一般定义，R2是H、D或卤素。
在一些实施例中，R2是H。在一些实施例中，R2是D。在一些实施例中，R2为卤素。在一些实施例中，R2是Cl。在一些实施例中，R2是Br。
如在上文中一般定义，R3是H、D或卤素。
在一些实施例中，R3是H。在一些实施例中，R3是D。在一些实施例中，R3为卤素。在一些实施例中，R3是Cl。在一些实施例中，R3是Br。
如在上文中一般定义，R4是H、D或卤素。
在一些实施例中，R4是H。在一些实施例中，R4是D。在一些实施例中，R4是卤素。在一些实施例中，R4是Cl。在一些实施例中，R4是Br。
如在上文中一般定义，R5是H、D或卤素。
在一些实施例中，R5是H。在一些实施例中，R5是D。在一些实施例中，R5是卤素。在一些实施例中，R5是Cl。在一些实施例中，R5是Br。
如在上文中一般定义，R6a为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，R6a为被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，R6a为C1-4脂肪族。在一些实施例中，R6a为C1-4烷基。在一些实施例中，R6a是甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R6a是甲基。
如在上文中一般定义，R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
在一些实施例中，R6b为被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，R6b为C1-4脂肪族。在一些实施例中，R6b为C1-4烷基。在一些实施例中，R6b为任选地被1、2或3个氟原子取代的C1-4烷基。在一些实施例中，R6b为甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R6b为甲基。
在一些实施例中，R6a和R6b为甲基或乙基。在一些实施例中，R6a和R6b为甲基。在一些实施例中，R6a和R6b为-CD3。
在一些实施例中，所述化合物具有式II-a：
Figure BDA0003943353600000171
或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3、R4、R5、R6a和R6b中的每个都如上文所定义且以单独和组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，所述化合物具有式II-b：
Figure BDA0003943353600000172
或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R4、R5、R6a和R6b中的每个都如上文所定义且以单独和组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，所述化合物具有式II-c、II-d、II-e或II-f中的任一者：
Figure BDA0003943353600000173
Figure BDA0003943353600000181
或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R4、R5、R6a和R6b中的每个都如上文所定义且以单独和组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，所述化合物具有式II-g：
Figure BDA0003943353600000182
或其药学上可接受的盐，其中：
R6a和R6b中的每个都如上文所定义且以单独和组合形式描述于本文实施例中。
在一些实施例中，所公开的方法包含投与选自下表1中所描绘的一者的化合物。
表1：代表性化合物
Figure BDA0003943353600000183
Figure BDA0003943353600000191
Figure BDA0003943353600000201
Figure BDA0003943353600000211
在一些实施例中，本公开提供表1中所描绘的化合物或其药学上可接受的盐，其用于本文所描述的治疗方法中。
在一些方面，本公开提供一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、改善、预防和/或降低过敏性鼻炎的方法中。在一些方面，本公开提供一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、改善、预防和/或降低选自NAFLD、脂肪肝和NASH的器官疾病、病症或病况的方法中。在一些实施例中，所述化合物为上表1中所描绘的化合物，诸如化合物I-1。
在一些实施例中，本公开提供用于所公开的治疗方法的上文和本文中所描述的任何化合物或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、减轻如本文所描述的疾病或病症或其一或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，在一或多种症状已经出现之后投与疗法。在其它实施例中，治疗在症状不存在的情况下投与。举例来说，在症状发作之前向敏感个体(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性因素)施用治疗。症状已消退之后，还继续治疗，例如以预防、延迟其复发或减轻其严重程度。
在一些方面，本文所描述的化合物用于治疗、预防和/或降低选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的风险。
在一些实施例中，本文所描述的化合物用于治疗、预防和/或降低特应性哮喘的风险。在一些实施例中，特应性(或过敏性)哮喘由过敏原(例如室内、室外或职业过敏原)触发，所述过敏原包括花粉、灰尘、动物(例如，猫皮屑或犬毛发)或尘螨。在一些实施例中，特应性哮喘患者还具有选自季节性过敏、湿疹和食物过敏的另一病况。
如上所述，在一个方面，本公开提供一种治疗、预防和/或降低选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的风险的方法，所述方法包含投与有效量的本文所描述的化合物。
在一些实施例中，本公开提供本文所描述的化合物在用于制造用以治疗、预防和/或降低选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的风险的药剂中的用途。
在一些实施例中，所述化合物为表1的例示性化合物中的任一者。
在一些实施例中，用于治疗、预防和/或降低选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的风险的化合物为式II-g化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，用于治疗、预防和/或降低选自慢性咳嗽、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况，或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的风险的化合物为化合物I-1或I-2或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，局灶节段性肾小球硬化(FSGS)为原发性FSGS。诊断患有FSGS的许多人对于其病状没有已知的原因。此称为原发性(特发性)FSGS。
在一些实施例中，局灶节段性肾小球硬化(FSGS)为继发性FSGS。数种因素，如感染、药物毒性、如糖尿病或镰状细胞病的疾病、肥胖症和甚至其它肾脏疾病可能导致继发性FSGS。控制或治疗潜在起因通常会中断进行中的肾脏损伤，且可能会引起随时间推移改善的肾脏功能。
在一些实施例中，局灶节段性肾小球硬化(FSGS)为遗传性(也称为家族性)FSGS。这种罕见形式的FSGS由遗传突变引起。家族性FSGS还可以在双方父母都不具有疾病时发生，但每一个携带可传递到下一代的异常基因的一个拷贝。
在一些实施例中，本公开的方法是针对慢性咳嗽的治疗。在一些实施例中，治疗或降低慢性咳嗽的风险的方法包含向有需要的患者投与有效量的本文所公开的化合物。一般来说，慢性咳嗽的特征为咳嗽持续大于8周持续时间(参见例如Irwin等人.,Chest,2018；153(1):196-209；Morice,A.H.,《欧洲呼吸道评论(European Respiratory J.)》,2004；24:481-492)。慢性咳嗽可能由不同的根本原因触发和/或由不同的根本原因引起，如哮喘、胃食道反流病(GERD)、非哮喘性嗜酸性粒细胞支气管炎(NAEB)和上气道咳嗽综合症，另外称为鼻后滴漏综合征。慢性咳嗽的鉴别诊断不包括伴有发热的咳嗽，诸如来自细菌或病毒感染；慢性阻塞性肺病(COPD)和其它非哮喘肺病；肺部或食道的癌症；肺炎；间质性肺病；和阻塞性睡眠呼吸暂停(参见例如Perotin等人.,《治疗临床风险管理(Ther Clin RiskManag)》,2018:14:1041-1051)。
在一些实施例中，用于治疗的慢性咳嗽与上气道咳嗽综合症相关联。
在一些实施例中，用于治疗的慢性咳嗽与胃食道反流病或咽喉反流病相关。
在一些实施例中，用于治疗的慢性咳嗽与哮喘相关。
在一些实施例中，用于治疗的慢性咳嗽与非哮喘性嗜酸性粒细胞支气管炎相关。
在一些实施例中，所治疗的患者具有以下中的一或多者的病史：用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗、吸烟、哮喘、暴露于环境呼吸道刺激物和支气管炎。
在一些实施例中，本公开的方法是针对肺炎的治疗。在一些实施例中，所述肺炎不与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关或同时发生。
在一些实施例中，所治疗的患者具有肺炎，其中所述肺炎具有对嗜酸性粒细胞肺炎的鉴别诊断(亦即，所述肺炎不与嗜酸性粒细胞肺炎相关)。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为社区获得性肺炎。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为医院获得性肺炎。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为细菌肺炎或病毒肺炎。
在一些实施例中，所治疗的患者被诊断患有由尤其肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流行性感冒嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、A链球菌群(Group A streptococci)、卡他莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、军团菌属(Legionella spp)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)或鹦鹉热衣原体(C.psittaci)引起的细菌感染。
在一些实施例中，所治疗的患者被诊断患有由流感病毒(例如，A型流感或B型流感)、呼吸道融合性病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、副流感(parainfluenza)、间质肺炎病毒(metapneumovirus)、冠状病毒(coronavirus)、鼻病毒(rhinovirus)、汉坦病毒(hantavirus)或腺病毒(adenovirus)引起的病毒感染。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为大叶性肺炎(lobar pneumonia)。
在一些实施例中，被治疗的所述肺炎为上肺叶、中肺叶或下肺叶肺炎。
在一些实施例中，被治疗的所述肺炎为局灶性肺炎、肺泡性肺炎或间质性肺炎。
在一些实施例中，所治疗的肺炎为支气管肺炎(bronchial pneumonia)。
在一些实施例中，本公开的方法是针对肺败血症或败血症诱导型肺损伤的治疗。在一些实施例中，治疗或降低肺败血症或败血症诱导型肺损伤的风险的方法包含向有需要的患者投与有效量的本文所公开的化合物。一般来说，肺败血症或败血症诱导型肺损伤的特征在于由败血症引起的肺损伤。肺为最常受败血症影响的器官，主要是因为肺炎通常是脓毒性过程的起点，且播散性感染过程与其中将受影响的第一器官通常是肺部的全身性发炎性反应(SIRS)有关。
在一些实施例中，所治疗的肺败血症或败血症诱导型肺损伤不具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(亦即，不与其相关)。
在一些实施例中，本公开的方法是针对酒精诱导型肝炎的治疗。在一些实施例中，治疗或降低酒精诱导型肝炎的风险的方法包含向有需要的患者投与有效量的本文所公开的化合物。一般来说，酒精诱导型肝炎是由长期酒精滥用引起的肝损伤和相关发炎性病况。疾病的显著特征或标志物为高胆红素血。在一些实施例中，酒精诱导型肝炎与肝硬化的区别在于，前者呈现为可逆的，而后者为对肝脏的永久性损伤。
在一些实施例中，酒精诱导型肝炎不具有肝硬化(亦即，不与肝硬化同时发生)。
在一些实施例中，确定用于酒精诱导型肝炎的所治疗的患者具有与未罹患酒精诱导型肝炎的对照组的含量相比升高含量的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)。
在一些实施例中，所述对照组(亦即，不具有酒精诱导型肝炎)中的AST含量为约8至48IU/L，且所述对照组中的ALT含量为约7至55IU/L。
在一些实施例中，所治疗的患者具有大于2:1的AST:ALT比率。此比率为患有酒精性肝病的患者的特征。具有酒精滥用病史但不具有显著酒精性肝炎或肝脏硬化的患者通常具有低于1.0的AST/ALT比率。
在一些实施例中，本公开的方法是针对治疗微小改变疾病，有时称为脂性肾病或廖鲁病(nil disease)。在一些实施例中，治疗或降低微小改变疾病的风险的方法包含向有需要的患者投与有效量的本文所公开的化合物。一般来说，微小改变疾病为由肾小球中的组织病理性损伤引起的肾病，且由引起水肿和血管内体积消耗的蛋白尿表征。微小改变疾病为常见形式的肾病综合征。
在一些实施例中，被治疗的所述微小改变疾病与肾病综合征相关。
在一些实施例中，所治疗的微小改变疾病与蛋白尿同时发生，尤其是过度蛋白尿。
微小改变疾病还可以进展至局灶节段性肾小球硬化。因此，在一些实施例中，本公开的方法是针对治疗局灶节段性肾小球硬化(FGS)。在一些实施例中，治疗或降低FGS的风险的方法包含向有需要的患者投与有效量的本文所公开的化合物。一般来说，FGS描述进行性肾病和过度蛋白尿和足状突细胞损伤中的常见损伤。肾脏的损伤和疤痕的特征在于呈节段性模式的局灶累及。FGS也是肾病综合征的常见起因。
在一些实施例中，所治疗的FSGS为原发性FSGS。
在一些实施例中，所治疗的FSGS为继发性FSGS。
在一些实施例中，所治疗的FSGS为家族性FSGS。常染色体显性FSGS与编码反向形成蛋白2(INF2)的基因、α-辅肌动蛋白-4基因ACTN4；编码TRPC6阳离子通道蛋白的基因；和编码FilGAP蛋白质的基因ARHGAP24中的突变相关(参见例如Pollak,M.R.,《晚期慢性肾脏疾病(Adv Chronic Kidney Dis.)》,2014,21(5):422-425)。隐性形式的FSGS与编码肾病蛋白的基因NPHS1和编码磷脂酶Cε1的基因PLCE1中的突变相关(参见例如Pollak，同上)。
在一些实施例中，被治疗的FSGS与肾病综合征相关。
在一些实施例中，所治疗的FSGS与肾衰竭和/或蛋白尿同时发生，尤其是过度蛋白尿。
在一些实施例中，用于FSGS的所治疗的患者具有微小改变疾病的先前病史。
如下文中进一步论述，本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐可以全身性投与以治疗本文所描述的适应症。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐经口投与。
在一些实施例中，所述化合物为I-1或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，所述化合物为I-2或其药学上可接受的盐。
4.药物组合物、投与和剂量
使用有效治疗上文所提供的疾病或减轻其严重程度的任何量和任何投与途径来投与根据本发明方法的化合物和组合物。所需的确切量将在个体之间变化，取决于个体的物种、年龄和一般状况、感染的严重程度、特定药剂、其投与模式等。为了便于投与和剂量均一性，本发明的化合物优选配制成单位剂型。如本文所使用，表述“单位剂型”是指适于有待治疗的患者的药剂的物理离散单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症严重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和膳食；所采用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；药物与所用的特定化合物组合或同时使用以及医学领域中熟知的类似因素。
本发明的药学上可接受的组合物可以经口、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、体表(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、经口或鼻喷雾等投与人类及其它动物，这取决于所治疗疾病的严重程度。在某些实施例中，本发明化合物在每天个体体重约0.01mg/kg到约50mg/kg且例如约1mg/kg到约25mg/kg的给药水平下一天一次或多次经口或非经肠投与，以获得所要治疗效果。
用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除了惰性稀释剂之外，经口组合物还可以包含佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(U.S.P.)和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规地用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成单甘油酯或二甘油酯。另外，在制备可注射剂时使用脂肪酸，例如油酸。
可注射配制物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈可以在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长本发明化合物的作用，通常需要减慢从皮下或肌肉内注射吸收化合物。这可以通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体大小和结晶形式。可替代地，通过将化合物溶解或悬浮在一种油媒剂中来实现非经肠投与的化合物形式的延迟吸收。通过形成化合物在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微胶囊基质来制造可注射贮存形式。依据化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，可以控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将化合物诱捕在与身体组织可相容的脂质体或微乳液中来制备贮存可注射配制品。
供直肠或阴道投与的组合物优选是可以通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载剂(例如可可脂、聚乙二醇)混合而制备的栓剂；或在环境温度下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融并且释放活性化合物的栓剂蜡。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与以下各者混合：至少一种医药学上可接受的惰性赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂，如石蜡；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(例如肠溶包衣和医药调配领域中熟知的其它包衣)来制备。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。还可以使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
活性化合物还可以呈与一或多种如上文所示的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可以用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣以及药物配制技术中众所周知的其他包衣)来制备。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制锭润滑剂和其它制锭助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。其可以任选地含有乳浊剂，并且还可以具有使其任选地在肠道的某一部分中以延迟方式仅或优先释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下，将活性组分与药学上可接受的载剂和如可以需要的任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼科配制物、滴耳剂和滴眼剂也涵盖在本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的控制传递的附加优点。所述剂型可以通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制造。还可以使用吸收增强剂来增加化合物通过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
在一些实施例中，本发明涉及一种组合物，如本文所描述，其包含所公开的化合物的前药。如本文所使用的术语“前药”意思是可通过代谢手段(例如通过水解)体内转化成化合物的化合物。各种形式的前药在所属领域中已知，如论述于例如以下各项中的前药：邦加尔德(Bundgaard),(编),前药设计(Design of Prodrugs),埃尔塞维尔(Elsevier)(1985)；韦德尔(Widder)等人(编),酶学方法(Methods in Enzymology),第4卷,学术出版社(Academic Press)(1985)；克洛格斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编).前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs),药物设计和发展教科书(Textbook ofDrug Design and Development),第5章,113-191(1991),邦加尔德等人,药物递送评论杂志(Journal of Drug Delivery Reviews),8:1-38(1992),邦加尔德,药物科学杂志(J.ofPharmaceutical Sciences),77:285及以下(1988)；和樋口(Higuchi)和斯黛拉(Stella)(编)新颖药物递送系统前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems),美国化学学会(American Chemical Society)(1975)。
对于以片剂或胶囊(例如明胶胶囊)的形式经口投与，活性药物组分可以与经口、无毒的医药上可接受的惰性载剂(例如乙醇、甘油、水等)组合。此外，当需要或必需时，也可以将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂以及着色剂并入到混合物中。适合的粘合剂包括淀粉、硅酸镁铝、淀粉糊剂、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成胶(例如阿拉伯胶)、黄蓍胶或海藻酸钠、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物、交联羧甲纤维素或其钠盐等。稀释剂包括例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸。
片剂含有与无毒的医药上可接受的赋形剂掺合的活性成分，所述赋形剂适用于制造片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；结合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以为未包覆包衣的，或其可以通过已知技术包覆包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且由此在更长时间段内提供持续作用。
经口配制物中的本文所描述的化合物的治疗有效剂量可以在0.01mg/kg到50mg/kg患者体重/天、更确切地说0.01mg/kg到10mg/kg范围内变化，其可以以每天单或多剂量施用。对于经口投与，药物可以以含有1mg到500mg，确切地说1mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、250mg以及500mg活性成分的片剂或胶囊的形式递送，或以含有至少1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％(w/w)活性成分的片剂或胶囊的形式递送。举例来说，胶囊可以含有50mg活性成分或5％到10％(w/w)活性成分。举例来说，片剂可以含有100mg活性成分或20％到50％(w/w)活性成分。举例来说，除活性成分之外，片剂还可以含有崩解剂或软化剂(例如交联羧甲纤维素或其钠盐和甲基纤维素)、稀释剂(例如微晶纤维素)和润滑剂(例如硬脂酸钠和硬脂酸镁)。药物可以按天计每天投与一次、两次或更多次。
吸入投与时，所述化合物可以以气溶胶喷雾形式从含有适合推进剂(例如气体，例如二氧化碳)的加压容器或分配器或喷雾器递送。
关于经粘膜或经皮投与，在调配物中使用适于渗透屏障的渗透剂。所述渗透剂是所属领域中一般已知的，并且例如对于经粘膜投与，包括清洁剂、胆汁盐以及梭链孢酸衍生物。经粘膜投与可以通过使用经鼻喷雾或栓剂实现。如在所属领域中一般已知，对于经皮投与，活性化合物经配制成软膏、油膏、凝胶或乳膏。
包含本文所描述化合物的肠胃外配方可以制备成水性等张溶液或悬浮液，并且栓剂宜由脂肪乳液或悬浮液制备。配制品可以经灭菌和/或含有佐剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，所述组合物还可以含有其它有治疗价值的物质。组合物是根据常规方法制备，并且可以含有约0.1％到75％、优选约1％到50％的本文所描述化合物。
短语“肠胃外投与(parenteral administration)”和“肠胃外投与(administeredparenterally)”是所属领域公认的术语，并且包括除经肠和局部投与(例如注射)以外的投与模式，并且包括(但不限于)静脉内、肌肉内、胸膜内、血管内、心包内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊椎内以及胸骨内注射和输注。
用于体表投与皮肤的配方可以包括例如医药学上可接受的载剂中包含伯胺化合物的软膏、乳膏、凝胶以及糊剂。体表用的伯胺化合物配方包括油性或水溶性软膏基质制剂，如所属领域的技术人员众所周知。举例来说，这些配方可以包括植物油、动物脂肪以及例如从石油获得的半固体烃类。所用的特定组分可以包括白软膏、黄软膏、鲸蜡酯蜡、油酸、橄榄油、石蜡、矿脂、白矿脂、鲸蜡、甘油淀粉、白蜡、黄蜡、羊毛脂、无水羊毛脂以及单硬脂酸甘油酯。还可以使用各种水溶性软膏基质，包括二元醇醚和衍生物、聚乙二醇、聚乙二醇40硬脂酸酯以及聚山梨醇酯。
用于局部投与的配制品可以含有浓度在0.001％到10％、0.05％到10％、0.1％到10％、0.2％到10％、0.5％到10％、1％到10％、2％到10％、3％到10％、4％到10％、5％到10％或7％到10％(重量/体积)范围内，或在0.001％到2.0％、0.001％到1.5％或0.001％到1.0％(重量/体积)范围内，或在0.05％到2.0％、0.05％到1.5％或0.05％到1.0％(重量/体积)范围内，或在0.1％到5.0％、0.1％到2.0％、0.1％到1.5％或0.1％到1.0％(重量/体积)范围内，或在0.5％到5.0％、0.5％到2.0％、0.5％到1.5％或0.5％到1.0％(重量/体积)范围内，或在1％到5.0％、1％到2.0％或1％到1.5％(重量/体积)范围内的用于本申请的化合物。用于局部投与的配制品还可以含有浓度在0.001％到2.5％、0.01％到2.5％、0.05％到2.0％、0.1％到2.0％、0.2％到2.0％、0.5％到2.0％或1％到2.0％(重量/重量)范围内或在0.001％到2.0％、0.001％到1.5％、0.001％到1.0％或0.001％到5％(重量/重量)范围内的用于本申请的化合物。
在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐经全身性投与。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐经口投与。
在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为每天约10mg到约10,000mg。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为每天约10mg到约7500mg。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为每天约50mg到约3600mg。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为每天约250mg到约2400mg。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为每天约600mg到约5000mg。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为每天约1000mg到约7500mg。
在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐每天投与一次、两次、三次或四次。在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐每天投与两次。
在一些实施例中，所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量为约600mg BID(亦即，每天两次)；1.2g BID；或2.4g BID。
本申请案中所引用的所有出版物、专利、专利申请案和其它文献都通过整体引用并入于此以用于所有目的，其程度就如同单独指示各个出版物、专利、专利申请案或其它文献通过引用并入以用于所有目的。
本发明各方面的所有特点作必要的修正即适用于所有其它方面。
范例
实例1：用于评定化合物I-1在患有由支气管过敏原攻击(BAC)诱导的轻度哮喘的 个体中的安全性和有效性的双盲、安慰剂对照、单中心、随机化临床试验
研究概述
研究阶段：2期
研究目标：主要目标：为了评定化合物I-1在患有过敏原诱导的轻度哮喘的个体中的安全性。次要目标：为了评定化合物I-1在患有过敏原诱导的轻度哮喘的个体中的临床功效。
研究终点：
安全性终点：
·如由不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)所评定的安全性
功效终点：
·在一秒内的用力呼气体积(FEV1)到BAC(支气管过敏原攻击)后(在BAC后0-3h[关键功效终点]及BAC后3-7h期间)相对于基线的变化(在访问内)。
·在BAC后约7小时和24小时时痰液嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的绝对计数和差异性计数百分比。
·如由乙酰甲胆碱PC20(Mch PC20)BAC后所评定的过敏原诱导的呼吸道高反应性(AHR)变化。
·在BAC后约7h和24小时的呼出一氧化氮分数(FeNO)相对于基线的变化。
探索性终点：
·BAC前(在给药后约1小时)和BAC后7h的生物标记物(反应性醛物质[RASP]和内毒素诱导的细胞介素释放)。
·在BAC后0-3h和/或BAC后3-7h期间FEV1的曲线下面积(AUC)。
研究群体：患有猫或屋尘螨(HDM)过敏原诱导的轻度哮喘的成年个体。
研究设计：用于评定化合物I-1与安慰剂相比在使用BAC模型的轻度猫或HDM诱导的哮喘患者中的临床安全性和功效的双盲、交叉、安慰剂对照、单中心、随机化临床试验。临床试验将由在约75天的时间段内的9次临床访问组成(访问1、2a、2b、2c、3、4a、4b、5a和5b)。在此时间段期间，将存在4次额外访问、1次访问安全实验室和3次访问COVID-19测试，如下文所描述。
研究产品和处理组：
处理A：化合物I-1，600mg(2x 300mg片剂)，经口每日两次(PO bid)持续最少1周(+3)。
处理B：安慰剂，600mg(2x 300mg片剂)，经口每日两次(PO bid)持续最少1周(+3)。
在处理后时间段1和2期间(访问4a、4b、5a和5b)，代替早晨给药，将在MCT或BAC测试之前约一小时投与600mg处理。
投与途径：经口
研究群体：使足够的个体入选以确保约12名个体完成研究。个体将随机(1:1)为以下顺序中的一者：
1.AB(N＝6)
2.BA(N＝6)
研究行为：
I.医疗筛选-访问1
所有个体将进行筛选访问(访问1)，其将包括书面的知情同意书、人口统计数据、医疗/手术/社会/药物史、生命体征、用于标准临床实验室的样品、心电图(ECG)和身高、体重和BMI的身体检查。将完成哮喘控制问卷。将对具有生育潜力的女性(WOCBP)进行尿液妊娠测试。将进行皮肤点刺测试(SPT)，对猫或HDM过敏原呈现出阳性(与阴性对照相比≥3mm水泡)。个体将经历肺活量测量法以展现出基线(支气管扩张剂之前)FEV1≥80％预测值。所有肺功能测试将根据现场标准程序进行(其基于美国胸科协会/欧洲胸科协会[ATS/ERS]建议)。将在吸入400μg(喷4次)沙丁胺醇之后15±5分钟内测量支气管扩张剂后FEV1且将记录支气管扩张剂可逆性。
II.处理前时间段(持续3个连续日)-访问2a、2b和2c
个体将在筛选访问的约4周内返回到临床处理前时间段。在所有访问中，工作人员将更新个体的伴随药物，且收集不良事件和生命体征。将审查合格性准则。
在访问2a时，将完成哮喘控制问卷。将进行肺活量测量法以确保FEV1≥80％的预测值。个体将经历根据现场标准程序进行的BAC前乙酰甲胆碱攻击测试(MCT)。个体将吸入标准生理盐水且具有所建立的基线FEV1。个体随后将根据现场标准程序给予以下加倍浓度的乙酰甲胆碱(Mch)：0.03mg/mL、0.06mg/mL、0.125mg/mL、0.25mg/mL、0.50mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、4mg/mL。将在雾化后约30秒和90秒测量FEV1。如果FEV1下降<20％，那么将给予个体后一个最高浓度且重复肺活量测量法。将继续依序投与Mch剂量(最大浓度4mg/mL)，直至FEV1下降≥20％的基线。此时，测试将终止，且在FEV1测量之前15±5分钟等待时间之后个体将喷4次沙丁胺醇。将给予FEV1含量不在其基线的10％内的个体另一剂量的沙丁胺醇，且在15±5分钟后重复肺活量测量法。随后将计算Mch PC20。所有MCT将在整个研究期间在±1.5小时的时间范围内同时进行。符合条件的那些将在两倍浓度的猫/HDM过敏原提取物的情况下经历多重皮肤点刺敏感性测试。还将投与阳性对照和阴性对照。将根据现场标准程序测量水泡直径。
在访问2a时，完成MCT且继续有资格参与研究的那些个体将经历多重皮肤点刺敏感性测试。此测试将采用与SPT类似的程序。然而，如下表中所示，使用加倍浓度的猫/HDM过敏原提取物，将进行多重皮肤点刺敏感性测试。
使用单一过敏原溶液制备连续稀释液
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将根据现场标准程序测量水泡直径。皮肤敏感性将定义为产生相对于阴性对照水泡直径≥3mm的最低过敏原浓度。
将在访问2a时向个体提供具有间隔的沙丁胺醇吸入剂(救援药物)，且在每次临床访问时重新检查，以确保个体具有足够的药物。将向个体发放日记(包括哮喘行动计划)，以便在家中将其健康或药物使用(包括救援药物)的任何变化记录于日记中。个体将选择被留在研究现场，以便第二天早上进行访问。
第二天(访问2b)，个体将经历BAC。在访问2b时，将收集个体的旧日记(包括哮喘行动计划)，且向个体发放新的日记，记录其在家中健康或药物使用(包括抢救药物)的任何变化。待投与的过敏原浓度将基于在访问2a时进行的MCT和过敏SPT滴定的结果来确定。
随后将使用以下对数公式从先前Mch PC20和皮肤敏感性预测过敏原诱发浓度(PC20)的浓度：Log10(过敏原PC20)＝0.68log10(Mch PC20 x皮肤敏感性)，其中皮肤敏感性为皮肤点刺测试终点稀释滴定，其为产生≥3mm水泡的最低浓度。(这一公式可以被修改，且取决于个体中所估计的过敏原PC20)。
在计算预测的过敏原PC20之后，个体将首先通过潮式呼吸吸入稀释生理盐水持续1分钟的时段，且将在吸入后约30秒和90秒测量FEV1。使用生理盐水稀释剂的2个FEV1测量值中的更高者将用作基线值。为了安全起见，随后将给予个体低于预测会诱导PC20降低20％的过敏原的3个连续加倍剂量。个体将按照现场标准程序投与过敏原。在吸入第一过敏原剂量后约10分钟，将测量重复FEV1。如果FEV1从基线下降到<10％，那么可递送下一过敏原浓度，且随后的加倍递增剂量(每一剂量比先前浓度大2倍)，直到达到基线FEV1降低20％。在吸入每一过敏原剂量后约10分钟，将测量重复FEV1。在过敏原滴定期间，如果FEV1自过敏原前基线降至10％与20％之间，那么在吸入之后20分钟重复FEV1。如果甚至在重复FEV1之后FEV1未下降≥20％，那么将给予过敏原的下一剂量。当最终已实现FEV1从基线下降20％时，将终止攻击滴定且将记录目标过敏原效价。
早期哮喘反应(EAR)定义为在吸入过敏原的最终浓度之后3小时内，至少一次FEV1从最高吸入前FEV1值下降≥20％。为了评估EAR，将在过敏原暴露后约30、60、90、120和180分钟时测量FEV1。晚期哮喘反应(LAR)定义为在吸入过敏原的最终浓度之后3小时与7小时之间，至少一次FEV1从最高吸入前FEV1值下降≥15％。为了评定LAR，将在过敏原攻击后3到7小时之间每小时测量FEV1。
在监测时间段结束时，将向个体喷4次支气管扩张剂(沙丁胺醇)以在必要时恢复FEV1到90％的预测试FEV1。如果FEV1未返回到正常水平，那么研究者/医疗指定者将评定个体。在测试之后，将诱发、收集和处理痰液(BAC后约7h)。个体将选择被留在研究现场，以便第二天早上进行访问。
将进行第二天(访问2c)痰液诱导和收集(BAC后约24h)。另外，将获取血液样品，且将其送到用于探索性生物标记物(RASP和内毒素诱导的细胞介素释放)的分析实验室。这将被视为基线值。
在访问2c时，将收集个体的旧日记，且向个体发放新的日记，记录其在家中健康或药物使用(包括抢救药物)的任何变化。个体还将接收哮喘行动计划，以监测哮喘症状。将要求个体在约2周之后返回到临床。
注意：安全性临床实验室测试将在第一剂量的研究药物之前3天内重复，以确保持续的合格性。
III.随机化访问-访问3
在至少2周清洗时间段之后，符合条件的个体将返回到临床用于访问3，以参与处理时间段。临床工作人员将更新个体的伴随药物，且收集AE和生命体征。将审查合格性准则。将收集且审查包括哮喘行动计划在内的日记卡，且向个体发放新的日记。将收集哮喘控制问卷。将对WOCBP进行尿液妊娠测试。
个体将随机化到顺序处理AB或顺序处理BA。个体将分配化合物I-1或安慰剂，以用于用给药的说明书进行家庭处理。个体将在现场接受其第一剂量。
将在给药后1小时(+5分钟)收集血液样品以用于PK评定。
将在给药后1小时(±15分钟)进行心电图(ECG)。
IV.处理时间段1
在家庭中，个体将每天经口两次进行处理(处理A或处理B)，即PO每日两次给药持续最小1周(+3天)且返回到临床持续处理后时间段1。个体每天在大致相同时间服用早晚剂量。另外，在治疗期期间，将打电话以追踪个体的健康和处理依从性。
个体将继续在家中在日记中记录其健康或药物使用(包括抢救药物)的任何变化以及给药时间。如果存在哮喘控制的任何恶化，那么其也将继续参考哮喘行动计划。
另外，个体将在处理时间段的最后一天接到电话，提醒他们的早晨剂量(600mg)的处理将在第二天现场进行。
V.处理后时间段1(持续2个连续日)-访问4a及4b
个体将不停止处理，以便维持在访问4a和4b期间药物的稳态浓度。因此，个体将继续以相同时间表接收其相应处理。然而，在访问4a和4b的当天，个体将在MCT或BAC之前约一小时现场接受其早晨给药(600mg)的处理。
工作人员将更新个体的伴随药物，且收集AE和生命体征。将收集哮喘控制问卷。将审查合格性准则。将收集且审查包括哮喘行动计划在内的日记卡，且向个体发放新的日记。将收集血液和尿液样品用于安全性临床实验室测试(有差异的CBC、电解质[钙、钠、钾、氯]、eGFR、肌酸酐、BUN、ALT、AST、ALP、总胆红素、白蛋白、总蛋白质、葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、脂肪酶和淀粉酶和包括微白蛋白尿评定的尿样分析)。
在访问4a中，将进行BAC前FeNO(基线)及基线FEV1。在基线FEV1之前将进行BAC前FeNO。在给药后约1小时时，将获取血液样品且在BAC之前将其送到用于探索性生物标记物(RASP和内毒素诱导的细胞介素释放)的分析实验室。将在给药后1小时(+5分钟)收集额外血液样品以用于PK评定。将在给药后1小时(±15分钟)进行ECG。
然后，个体将经历BAC，其中目标过敏原效价稀释在处理前过敏原攻击访问(访问2b)中鉴别。BAC后约7h，将测量FeNO且随后将诱发、收集和处理痰液。在7h FEV1测量之前将进行FeNO。此外，将获取血液样品且在BAC后约7h时，将其送到用于探索性生物标记物(RASP和内毒素诱导的细胞介素释放)的分析实验室。个体将选择被留在研究现场，以便第二天早上进行访问。将基于个体关于约束的决策来分配和/或收集家庭治疗。
一旦完成所有程序，就将提醒个体在MCT之前约一小时在现场服用其第二天早晨给药。
第二天(访问4b)，个体将进行BAC后MCT、FeNO及痰液测试(BAC后约24h)。将在访问4b上的任何其它程序之前进行FeNO。将重复MCT(包括基线FEV1)的程序，如在访问2a中所描述，不同之处在于用于此访问的Mch的最大浓度将至多16mg/mL。在MCT之后，将诱发、收集和处理痰液(BAC后约24h)。将收集任何其余的家庭处理。
在完成访问4b研究程序之后，个体将根据其指定的顺序和新的家庭日记卡分配第二处理，且将要求遵循与先前所引导的相同指令。在访问4b之后，个体将完成2周的清除期。个体将继续在家中在日记中记录其健康或药物使用(包括抢救药物)的任何变化以及给药时间。如果存在哮喘控制的任何恶化，那么其也将继续参考哮喘行动计划。
个体将在其计划的家庭给药起始之前约1天接到电话作为开始处理的提醒。工作人员将更新伴随的药物和救援药物使用，且收集AE。
VII.处理时间段2
在家庭中，个体将每天经口两次进行处理(处理A或处理B)，即PO每日两次给药持续最小1周(+3天)且返回到临床持续处理后时间段2。个体每天在相同时间服用早晚剂量。另外，在治疗期期间，将打电话以追踪个体的健康和处理依从性。
个体将继续在家中在新的日记中记录其健康或药物使用(包括抢救药物)的任何变化以及给药时间。如果存在哮喘控制的任何恶化，那么其也将继续参考哮喘行动计划。
另外，个体将在处理时间段的最后一天接到电话，提醒他们的早晨剂量(600mg)的处理将在第二天现场进行。
VIII.处理后时间段2(持续2个连续日)-访问5a及5b
个体将在已完成2周清除及1周(+3天)家庭给药之后约3周(+3天)后返回到临床持续处理后时间段2。在访问5a和5b处，个体将遵循与先前分别在访问4a和4b时所执行相同的程序。如同访问4a和4b，在访问5a和5b的当天，个体将在MCT或BAC之前约一小时现场接受其早晨给药(600mg)的处理。
另外，在访问5b下，将从个体收集包括哮喘行动计划和任何剩余的家庭处理的纸质日记卡，且将对WOCBP进行尿液妊娠测试。
个体将在临床试验结束之前完成健康检查。
IX.早期终止访问(ETV)
工作人员将更新个体的伴随药物且收集任何未使用的家庭处理、不良事件、哮喘控制问卷和生命体征。将收集且审查纸质日记。如果未在同一天之前进行，那么仅将对WOCBP进行尿液妊娠测试。
入选标准：
1.在筛选访问时，在18到65岁之间(包含端点)的男性或未怀孕女性。
2.个体必须给出他们所签署的和约定的书面同意书(英语)在开始任何与研究相关的活动之前参与，且必须愿意遵守研究过程、研究限制、研究方案，且返回所需评估。
3.不具有生育能力或在筛选访问之前至少4周时开始且持续最后剂量的研究药物后至少30天承诺持续且正确使用至少一种高效或两种有效形式的避孕的具有生育能力的女性个体。
4.根据全球哮喘倡议(GINA 2020)准则，在筛选访问时患有轻度控制哮喘2年的一般性健康个体。
5.除吸入型SABA以外，无伴随的哮喘处理。
6.对HDM(屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus)和/或粉尘螨(Dermatophagoides fariniae))或猫(家猫(Felis domesticus))过敏原(与阴性对照相比≥3mm水泡)的阳性SPT。
7.基线FEV1≥在保留SABA持续>6小时之后预测正常值的80％。
8.展现出在临床访问2a时在≤4mg/mL之剂量下处理前MCT中的FEV1降低≥20％。
9.当前非吸烟者；过去一年内未使用烟草产品(亦即，香烟、雪茄、管状烟草)，且一年内曾使用≤10包。在研究期间将不允许使用电子烟或其它吸入型尼古丁递送产品，不允许吸烟和/或使用装置(例如，抽吸蒸汽烟)吸入大麻。
10.同意限制咖啡碱和十字花科蔬菜和烤肉的消耗。同意禁止伴随的用药(强CYP1A2、2B6及3A4抑制剂)。
11.身体质量指数(BMI)在18.5-35.0kg/m2范围内。
12.承诺从第一次给药到最后一次给药后3个月不生孩子或捐献精子的男性个体。
13.承诺持续且正确使用至少两种有效避孕方法持续研究持续时间且在最后一次剂量的研究药物之后30天的男性个体(具有具生育能力的女性伴侣)。
14.AST、ALT、ALP、TSH、白血球计数、血红蛋白、葡萄糖、白蛋白、电解质、总蛋白及总胆红素在正常范围内。
15.如通过研究者与医疗监测员协商所确定，可接受的脂肪酶、淀粉酶、GGT、CPK、总胆固醇、甘油三酯及嗜酸性粒细胞含量。
16.eGFR>90ml/min/1.73m2的正常肾功能。
17.心跳速率在50-90bpm内。(注意：为了包括bpm<50和≥45bpm的个体，其应具有正常的甲状腺功能[病史、身体检查、TSH]及没有与心动过缓相关的疾病迹象[例如，姿势性昏厥和眩晕])。
排除标准：
1.临床上显著的心血管疾病、肾疾病、神经疾病、血液疾病、内分泌疾病、胃肠疾病、泌尿生殖疾病、自身免疫疾病、血液疾病或除哮喘以外的代谢疾病，其在研究者的观点中可使个体置于风险下或在研究期间影响结果。
2.具有常年性过敏症状和/或可能暴露于常年性过敏原(例如，霉菌、犬)的个体，其在研究人员判断下在研究期间发生或预期发生。具有在研究期间发生或预期发生的季节性过敏症状的个体应将个体排除或重新安排，直到个体结束过敏季节。
3.在研究人员判断下在给药之前1年内的任何相关肺病。
4.在最后6个月内近期因哮喘而住院或研究者认为与参与试验不相容的任何其它医疗病状。
5.无法耐受当前哮喘药物的临时性停用。
6.其他并发呼吸道和鼻窦疾病。
7.前一年哮喘频繁加重的病史。
8.在研究的14天内使用以下药剂：β阻断剂、三环/多环抗抑郁剂、单胺氧化酶抑制剂。
9.临床上相关过敏或对药物的特异性的病史或当前证据。
10.已知对沙丁胺醇MDI的任何组分不耐受或具有超敏性及对气溶胶化β2-肾上腺素促效剂具有不耐受性。
11.处于怀孕、哺乳或避孕措施不足的具有生育能力的女性个体。
12.研究前一年内有酒精、药物或药物滥用史的个体。
13.如研究者所判断，缺乏协作或遵从性的个体。
14.罹患严重精神、心理或神经病症的个体。
15.作为发起者或CRO的员工和/或(主要)研究者的1级亲属或伴侣的个体。
16.无法证明如由工作人员确定的喷雾器的正确使用。
17.由研究者认为关于身体检查、生命体征或实验室结果在筛选时的任何临床上显著的异常发现。
18.研究的30天内使用任何研究药物。
19.在前5年内，用猫或HDM进行过敏原免疫疗法处理。
20.任何临床上显著的鼻腔解剖畸形的物理发现(包括存在鼻粘膜溃疡、鼻息肉、化脓性分泌物、鼻中隔穿孔或鼻内任何其他主要异常)在研究人员判断下将干扰研究程序。
21.在筛选访问之前三个月或在研究时间段期间计划的任何需要全身麻醉的外科手术。
22.已知对化合物I-1或其调配物组分中的任一者有超敏反应。
23.过敏反应或血管水肿的病史。
24.危及生命的哮喘的先前病史和/或在筛选访问之前6周内哮喘的恶化。
25.在筛选访问之前2周内呼吸道感染的先前病史。
26.TdP的风险因素的病史(例如，心脏衰竭、低钾血症、长QT综合征的家族史)。
27.持续收缩性BP>140mmHg或舒张性BP>90mmHg。
28.在筛选访问时，QTcF>450ms。
29.公众健康紧急情况(例如，COVID-19)：不符合公众健康指导原则的个体(例如，自我隔离)在研究人员和/或指定人员判断下或在访问2a、访问4a或访问5a之前至多5天具有阳性COVID-19测试结果的个体。
统计分析：
安全性终点将以描述性方式概述。
在BAC后0-3h期间FEV1的关键功效终点相对于基线的变化可使用具有以下独立因素的重复测量的混合效应模型(MMRM)进行分析：作为协变量的访问内基线FEV1及顺序、访问、处理、BAC后评定时间及BAC后评定时间的处理相互作用。可以以随机作用方式处理个体。如果认为适当，那么基线痰液嗜酸性粒细胞计数可作为MMRM的额外共变量包括在内。
可以用具有以下术语的混合效应模型分析AUC：顺序、访问(亦即，时间段)、以随机作用方式的处理组个体。
可在使用适当统计模型的处理之间比较其它功效终点。
统计分析计划将对所有统计程序进行详述且将优先于本文中的任何统计描述。
安全性分析：
接受至少一个剂量的研究产品中的任一者的所有研究个体将包括于比较安全性分析中。不良事件将使用标准监管活动医疗词典(MedDRA)术语22版或更高版分类，且通过处理组呈现。针对随机分组后报告的AE，处理组将提供概述表，其列出类型、发病日期、缓解日期和时间、发生率、严重程度、结果、采取的措施以及研究人员对与研究产品的关系的意见。
在研究期间使用的伴随药物将由个体处理进行表格化。
样品大小确定：
基于过敏原诱导的呼吸道发炎反应的重复性分析，12名个体的样品大小产生大于80％的容量以检测0.1的差异，其中处理组之间相对于基线FEV1的变化的标准差为0.1。
介绍
背景和研究基本原理
I型过敏为免疫病症，其由针对来自植物、昆虫、动物和真菌的蛋白质和醣蛋白的免疫球蛋白E(IgE)抗体的不当形成产生，所述植物、昆虫、动物和真菌中大多数通常被视为无害的。IgE抗体通过过敏原在效应B细胞上的交联活化免疫级联，引起I型过敏的症状中的一些或全部，其可包括鼻炎、结膜炎、哮喘和过敏性休克。
哮喘为严重的全球健康问题和西方世界中最常见疾病中的一者。过敏性哮喘为最常见形式的哮喘，其中超过50％的哮喘群体受过敏性哮喘影响。哮喘为呼吸道的慢性发炎性病症，其中多种细胞类型和细胞元件起作用。呼吸道发炎产生四种形式的气流限制：急性支气管收缩、呼吸道壁的肿胀、粘液分泌过多和呼吸道壁重塑。慢性发炎引起呼吸道高反应性的相关增加，这引起哮喘、呼吸困难、胸闷和咳嗽的复发性发作。这些事件通常与普遍但可变的气流阻塞有关，通常是可逆的，无论是自发地或使用处理。
支气管过敏原攻击(BAC)测试被称为过敏性哮喘研究的“最高标准”且已使用几乎3十年。安全地且恰当地执行的BAC模型提供评估个体较小样品大小的药物临床功效的有价值的工具。
此验证的模型模拟哮喘的急性和一些慢性特征，以及辅助理解研究疗法的阻断效应。常规使用的经典方法为在用特定药剂处理之前和之后，用相同量的过敏原攻击具有过敏性鼻炎的个体。
常见的空气过敏原，如屋尘螨、花粉、霉菌和动物皮屑，不仅是众所周知的过敏性哮喘的呼吸道发炎的原因，而且是已知的持续性哮喘和哮喘加重的病因。由于过敏原与结合至肥大细胞和嗜碱粒细胞的IgE的结合和交联，再次暴露于这些触发因素中的任一个。这些细胞的后续去粒化可引起I型超敏性介质的立即释放，所述介质包括组织胺、白三烯及前列腺素。反过来，此发炎级联反应诱发急性气流阻塞的直接收缩，和与哮喘、咳嗽和呼吸困难相关的哮喘症状。此阶段被称为早期哮喘反应(EAR)且在暴露的15到30分钟内，且通常在约2到3小时内缓解。涉及多种募集的发炎细胞和单核细胞的进一步活化和细胞介素的产生的在3与12小时之间发生的复发性支气管收缩的事件被称为晚期哮喘反应(LAR)。随着疾病的持续性增加，发炎性概况发生变化，且变得更为严重，嗜中性粒细胞、水肿和粘液高分泌的参与更大，且呼吸道高反应性增加。
此处我们呈现利用BAC模型来诱发哮喘的研究。在此设计中，在处理后时间段期间，将在过敏原攻击后进行乙酰甲胆碱攻击测试(MCT)(间隔24小时时间段)，这提供评估过敏原诱导的呼吸道高反应性的另一有用结果。还将在每一MCT之后诱导痰液，这将能够确定嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞。过敏原诱导的痰液嗜曙红细胞增多为评估哮喘疗法的消炎特性的有用测量。
如I-1的化合物为具有喹啉核心的小分子，其通过不可逆地结合到RASP而充当反应性醛物质(RASP)抑制剂。化合物I-1和其类别下的其它化合物适用于治疗全身性免疫介导和发炎性疾病，包括牛皮癣、发炎性肠病、哮喘、溃疡性结肠炎、非酒精性脂肪变性肝炎和被认为由RASP的升高浓度引起或加剧的其它疾病。
游离RASP(例如，丙二醛[MDA]和4-羟基壬烯醛[HNE])具有毒性，通过与细胞生物分子反应而引起炎症和分子功能异常，且与许多免疫介导和发炎性疾病有关。诸如I-1的喹啉化合物通过涉及希夫碱形成，接着环封闭的快速的两步骤反应结合至游离RASP，从而产生随后降解的稳定和无反应性加成物。
RASP抑制剂在免疫介导和发炎性疾病中的潜在益处已由首创的RASP抑制剂瑞普鲁平(reproxalap)(ADX-102)证明，所述抑制剂已在许多第2期和第3期临床试验中证明对治疗眼部炎症(包括干眼病和过敏性结膜炎)有益处，且目前正在进行第3期临床试验。
包括大量配位体结合分析、离子通道分析、转运体分析和酶抑制研究的次级药理学研究表明存在归因于用化合物I-1处理的偏离目标效应的低风险。另外，活体外研究I-1具有非常低的抑制延迟整流钾电流的潜力。临床前研究的结果表明，I-1具有较低基因毒性风险。I-1血浆浓度计划已到达至少10μM，超出RASP在患有发炎疾病的人类中所报导的RASP含量。数据支持在治疗发炎和纤维化中的I-1和RASP抑制的可能性。基因毒性研究未展示I-1的诱变性或致断裂作用的可能性。
在人体首次、随机化、双盲、安慰剂对照1期试验中，发现化合物I-1为安全且可容许的。与安慰剂相比，不良事件概况是有利的：与接受安慰剂的4名(19.1％)个体相比，总共6名(9.4％)接受测试化合物的个体具有治疗期间出现的不良事件。不存在研究药物投与的中断或停止。在肝或肾分析物中未观测到临床上有意义的变化，包括转氨酶(ALT及AST)、碱性磷酸酶(ALP)、淀粉酶、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、胆红素、肌酸酐激酶及肌酸酐。未观测到血清葡萄糖的变化。在心率(HR)、血压(收缩性、舒张性和直立性变化)、呼吸速率、脉动式测氧法或温度中未观测到临床上有意义的变化。未观测到临床上显著的血液改变。所述化合物并未引起QTcF延长。无个体的QTcF>500msec或相对于基线的变化>60msec。五名个体相对于基线的变化>30msec但不需要干预或研究药物中断或停止，且所有个体保持无症状性。这五名个体中有三名属于研究的SAD部分(100mg、200mg和700mg剂量组各一名)，且其余两名个体属于研究的MAD部分(150mg BID和300mg BID剂量组各一名)。
健康志愿者在顶部(最高)剂量组中给药600mg化合物I-1BID持续10天。第1天观测到的Cmax为1920ng/mL(67.4％CV)且第10天为1458ng/mL(46.6％CV)。0至12小时曲线下面积(AUCtau)第1天为5710h*ng/mL(61.5％CV)且第10天为6,800h*ng/mL(37.9％CV)。所观测到的药物半衰期第1天为3.98h(22.9％CV)且第10天为4.56h(12.1％CV)。
这些结果表明，在10天的过程中未观测到cyp自身诱导，因为在第1天和第10天之间未观测到清除率的显著增加。尽管药物动力学(PK)变异性显而易见，但随着剂量增加，在Cmax和AUC中观测到线性相关性。半衰期(t1/2)在各组及天数之间为不变的，且多天暴露之间平均值范围在3.07至6.20小时之间。在所有组中几乎未发现药物的累积。
在给药化合物I-1 600mg BID的10天内，健康志愿者的血浆中观测到游离MDA含量的降低，这在统计学上大于用安慰剂处理的个体。在给药600mg BID或安慰剂的第10天摄入高脂膳食之后，游离脂肪酸的含量统计学上较低，且在药物处理的个体中HDL的含量统计学上比在安慰剂处理的个体中更高，潜在地表示化合物I-1的额外抗发炎活性。
给药选择的基本原理
化合物I-1在发炎性疾病中的临床发展由在单次和多次递增剂量(10天)安慰剂对照I期试验中的人类健康志愿者中的安全性测试支持。总的来说，发现化合物在研究的给药(包括600mg BID的最大给药)下安全且可耐受。
对于300mg BID PO的化合物I-1的2期临床试验的剂量是基于在1期临床试验中人类中从28天非临床评估和药物暴露的保守性界限，其一般超过人类发炎疾病中报告的RASP含量。
目的和端点
主要目标：
为了评定化合物I-1在患有过敏原诱导的轻度哮喘的个体中的安全性。
次要目标：
为了评定化合物I-1在患有过敏原诱导的轻度哮喘的个体中的临床功效。
安全性终点：
如由不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)所评定的安全性
功效终点：
·在一秒内的用力呼气体积(FEV1)到BAC后(在BAC后0-3h[关键功效终点]及BAC后3-7h期间)相对于基线的变化(在访问内)。
·在BAC后约7小时和24小时时痰液嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的绝对计数和差异性计数百分比。
·如由乙酰甲胆碱PC20(Mch PC20)BAC后所评定的过敏原诱导的呼吸道高反应性(AHR)变化。
·在BAC后约7h和24小时的呼出一氧化氮分数(FeNO)相对于基线的变化。
探索性终点：
·BAC前(在给药后约1小时)和BAC后7h的生物标记物(RASP和内毒素诱导的细胞介素释放)。
·在BAC后0-3h和/或BAC后3-7h期间FEV1的曲线下面积(AUC)
临床试验设计
这一试验为用于评定化合物I-1与安慰剂相比在使用BAC模型的轻度猫或HDM诱导的哮喘患者中的临床安全性和功效的双盲、交叉、安慰剂对照、单中心、随机化临床试验。研究将由在约75天的时间段内9次临床访问组成(访问1、2a、2b、2c、3、4a、4b、5a和5b)。在此时间段期间，将存在4次额外访问、1次访问安全实验室和3次访问COVID-19测试，如下文所描述。临床试验将如下进行：
1.医疗筛选：访问1
2.在预处理时间段前5天内的COVID-19测试
3.处理前时间段(持续3个连续日)
a.访问2a
b.访问2b
c.访问2c
4.清除(2周)
5.在访问3的3天内对安全性样品血液收集的额外访问
6.随机化访问：访问3
7.处理时间段1(花费1周[+3天]的家庭处理)
8.在处理后时间段1之前的COVID-19测试
9.处理前时间段1(持续2个连续日)
a.访问4a
b.访问4b
10.清除(2周)
11.处理时间段2(花费1周[+3天]的家庭处理)
12.在处理后时间段2之前的COVID-19测试
13.处理前时间段2(持续2个连续日)
a.访问5a
b.访问5b
研究结束定义为最后一个个体在临床试验中已完成所有研究程序的时间。
上文提供个体选择信息，包括纳入及排除准则。
研究产品和随机化
以下产品将用于研究中：
测试产品(处理A)
2x300mg化合物I-1片剂投与PO每日两次持续最少1周(+3天)
安慰剂(处理B)
2x300mg安慰剂片剂投与PO每日两次持续最少1周(+3天)
给药说明：
·个体应用水吞下片剂，片剂不应被咀嚼。
·个体应在进食之前至少60分钟投与每一剂量。
·每天两次剂量之间应存在至少4小时的间隙。
·个体不应服用碎片剂；但片剂的轻微缺陷，如碎片或划痕是可以接受的。
·在过度给药的情况下，个体应保留下一给药，且立即告知临床。
·在遗漏给药的情况下，个体应在她们记得下一计划给药不在4小时的时间范围内时服用所述剂量。如果下一计划给药在4小时的时间范围内，那么个体不应服用其遗漏给药并且在计划时间服用下一给药。
·在BAC/MCT之前在每一治疗时间段期间需要最少两天的每日两次给药。
·在处理后时间段1和2期间(访问4a、4b、5a和5b)，代替早晨给药，将在MCT或BAC测试之前约一小时投与600mg处理。
一旦临床试验开始，将指示个体仅服用方案中所描述的研究药物。如果个体在临床试验期间服用任何其它药物，那么研究者将记录必要信息且可在判断为显著的情况下通知发起人。
在此临床试验的过程之前和期间限制的项目描述于下表中：
Figure BDA0003943353600000451
Figure BDA0003943353600000461
作为CYP抑制剂及诱导剂的药剂的完整列表在medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/main-table下在线获得。
除非根据研究者医疗判断认为是必要的，否则在试验进行期间不允许除以上限制表中所提到的其它同时发生的药剂。
违反以上限制中的任一者的个体可在研究者的判断下从临床试验排除或丢弃。对于以上限制的个别例外可由发起人和/或研究者批准。
实例2：使用大鼠的精密切肝片(PCLS)的酒精性肝损伤的活体外模型
酒精滥用引起肝损伤，包括RASP的累积和发炎的增加。已知引起肝结构和功能异常，包括脂肪肝、细胞凋亡、坏死、纤维化和硬化。为了研究本文所描述的喹啉化合物降低RASP和/或治疗肝脏和相关的效用，我们采用已知使用精密切肝片(PCLS)的活体外培养模型来测量酒精诱导的肝损伤。对于此实验，我们使用从具有纤维化的6岁女性捐赠的肝脏样品。此实验还可以对大鼠PCLS(下文提供的程序)进行。所述模型描述于例如Klassen,L.W.等人.,《生物化学药理学(Biochemical Pharmacology)》76(2008),426-436。在此模型中，PCLS保持如由在96-h培育时间段内乳酸脱氢酶和三磷酸腺苷(ATP)含量所确定的极佳可行性。乙醇去毒的主要酶(醇脱氢酶、醛脱氢酶和细胞色素P4502E1)保持活性且PCLS易于代谢乙醇且产生乙醛。在24小时内且继续长达96小时，PCLS发展为脂肪肝，且显示氧化还原状态的增加。这些PCLS分泌白蛋白，且白蛋白分泌通过乙醇处理降低。所有这些损伤在添加作为乙醇代谢抑制剂的4-甲基吡唑之后逆转。因此，此模型系统似乎模拟先前已经在人类和动物研究中报告的肝脏的乙醇诱导的变化，并且似乎是用于酒精性肝病研究的有用模型。
材料和方法.对于人类PCLS研究，如下文所描述切割切片且在以下条件下培育24、48或72小时。每天改变介质。
·对照介质
·25mM乙醇介质.
·对照介质+10μM化合物I-1(7μl的含5mg/ml I-1溶液的1.7ml)
·乙醇介质+10μM化合物I-1
对大鼠PCLS的研究可以如下进行。根据程序Klassen,L.W.等人.，购买适当的大鼠，诸如雄性Wistar大鼠且维持标准膳食。使所有动物在处死前至多1h自由获取食物和/或水。
如下制备大鼠精密切肝片。使用异氟醚使重为200-300g的大鼠麻醉。Olinga等人.(Olinga P.等人.,《药理学毒理方法杂志(J Pharmacol Toxicol Methods)》1997；38(2):59-69)的基本方法用于制备PCLS。简单来说，腹腔用必妥碘(betadine)洗涤且进入，暴露肝脏。切断下腔静脉，使血液流出1分钟，切除肝脏，且将其快速放入含氧的V-7冷藏缓冲液中(可从亚利桑那州图森的Vitron Inc.购得)。使用手持式取芯工具切割多个(8mm)圆柱形组织核心，将其装入组织切片机，且制备250mm厚的切片。使用45-mm旋转刀片切割切片，将其漂浮在冰冷的含氧V-7保存缓冲液中，且在37℃下在含有D-葡萄糖和庆大霉素的无血清Williams培养基(WE)(可从密苏里州圣路易斯的Sigma Chemical公司获得)与95％氧气/5％ CO2(卡波金)的存在下预培育30分钟。可在此时取得一些切片，且将其指定为0时(t0)切片。其余切片装在Vitron,Inc.(亚利桑那州图森)的钛筛辊上，且插入含有1.7ml WE培养基的20ml无菌玻璃瓶中。所述瓶用盖子封盖，所述盖子含有用于输注氧气的1mm孔。此组件水平地放置在动态器官培养箱中(可购自Vitron公司.(亚利桑那州图森))且在37℃下使用1.5lpm的流速在碳存在下培育。
如下进行切片与乙醇的培育。在用WE预培育之后，切片与一起培育仅介质(对照)、介质+25mM乙醇(乙醇)、介质+25mM乙醇+0.50mM 4-甲基吡唑作为任选的阳性对照(乙醇+4-MP)、介质+0.50mM 4-甲基吡唑(对照+4-MP)、对照介质+测试化合物或乙醇介质+测试化合物。在这些研究中可以使用4-MP的添加，因为其为乙醇代谢的一般抑制剂。将切片置于动态器官培养箱中，且在37℃下培养至多96小时，且每24小时补充适当的培养基。为了测定培养基中乙醇和乙醛的浓度，使用顶空气相色谱分析上清液。
可行性分析如下进行。切片活力通过测量三磷酸腺苷(ATP)和乳酸脱氢酶(LDH)含量来测定。对于ATP分析，在适当时间收获切片，放入70％乙醇/2mM EDTA中，快速冷冻，且在-70℃下储存直到分析。将样品解冻到冰上，超声处理，且在标准ATP分析试剂盒中使用之前在0.1M Tris-HCl/2mM EDTA中稀释。
对于LDH确定，收集上清液并且在-70℃下冷冻。将切片溶解在含有2％ Triton X-100和LDH的WE中，使用(LDH)(例如可购自德国彭茨堡的Roche Applied Science)确定LDH。在490nm下测量样品的吸光度。使用BCA蛋白质分析试剂盒确定来自切片的所有蛋白质浓度。为了计算后续24h时间点的细胞毒性％，将培养基中的LDH除以PCLS中的总LDH且乘以100。
ADH/ALDH活性如下确定。在所指示的时间点收获切片，在PBS(pH 7.4)中洗涤，溶解于1％ Triton X-100中，且超声处理。对于ADH分析，将蛋白质浓度调节到50-100mg且在37℃下在10mM乙醇、3mM NAD+和0.5M Tris-HCl(pH 7.4)存在下培育。通过使用分光光度计在340nm下光学密度变化测量NAD+到NADH的转化率。ALDH活性通过将切片放入含有100mMNaPO4(pH 7.4)、3mM NAD+和10mM吡唑的1ml缓冲液中确定。反应通过将丙醛添加到25mM(低Km酶)或1mM(总酶活性)的最终浓度来引发。通过使用分光光度计在340nm下光学密度变化确定NAD+到NADH的转化率。
如下进行细胞色素P450 2E1(CYP2E1)分析。使用修改的已知方案由切片制备微体。简单来说，将切片添加到1.15％ KCl溶液中，超声处理，使其进行差速离心以获得微粒体洗脱份，且确定蛋白质浓度。CYP2E1活性使用通过Wu和Cederbaum(Wu,D.,等人.,MolPharmacol 1996；49(5):802-7)描述的对硝基苯酚(PNP)(密苏里州圣路易斯的SigmaChemical公司)氧化分析确定。将微粒体蛋白质添加到0.2mM PNP、1mM NADPH(可从密苏里州圣路易斯的Sigma Chemical公司获得)中，且在37℃下培育1小时。使用30％三氯乙酸停止反应，离心，且添加10N NaOH到其余上清液中。通过使用分光光度计测量546nm下的吸光度来获得活性。免疫印迹技术用于确定微粒体CYP2E1表达。将微粒体蛋白质(5mg)负载到10％ SDS聚丙烯酰胺凝胶上，转移到PVDF膜上，且在Blotto中阻断。在4℃下培育初级抗体，兔抗CYP2E1(可购自例如加利福尼亚州特梅库拉的Chemicon)过夜，接着用IR标记的二级抗兔IgG抗体培育1h。使用IR扫描仪洗涤、干燥且扫描。使用成像软件执行密度分析，且所述数据以任意密度单位/mg蛋白质表示。
细胞氧化还原状态和白蛋白分泌如下测量。使用分析试剂盒分析来自在各种条件下培育至多96h的肝脏切片的上清液的乳酸盐或丙酮酸盐的存在，以评定细胞氧化还原状态。简单来说，将每个样品的50ml/孔与50ml/孔的分析试剂盒试剂结合乳酸盐或丙酮酸盐一起培育。使反应进行30分钟，且通过在570nm下的吸光度确定乳酸盐或丙酮酸盐的含量。使用板读取器分析板。上清液用于使用大鼠白蛋白定量ELISA试剂盒分析PCLS的白蛋白分泌。此分析通过用捕捉抗体(绵羊抗大鼠白蛋白)涂布96孔板来进行。用BSA阻断培养板，且添加白蛋白标准物或样品。添加二级抗体(HRP结合的绵羊抗大鼠白蛋白)且使用TMB过氧化酶底物培育所述板。使用板读取器在450nm下检测吸光度。
三酸甘油酯分析如下进行。在指定时间点，去除上清液且在PBS(pH 7.4)中洗涤切片。将切片放入含有0.5％ Triton-X100的PBS中，超声处理，且使用血清甘油三酯试剂盒分析甘油三酯的等效300mg蛋白质。每一样品中的甘油三酯通过脂肪酶水解，且使用分光光度计针对540nm下的丙三醇标准计算所得游离丙三醇。
油红O染色如下进行。对于油红O染色，切片在OCT中快速冷冻(可从密苏里州圣路易斯的Sigma Chemical公司获得)，切片且平缓地放置到载片上。油红O与所述区段一起培育，洗涤，且通过病理学家在显微镜上的光学显微法分析脂肪含量的存在或不存在。
结果
此分析的输出包括：
·细胞毒性(LDH和ATP)
·脂肪(甘油三酯)
·代谢(乙醛)
·氧化应激(MAA)
·细胞介素(IL-6、MCP-1、TNF、IL-10、IL-1β)
I-1+乙醇PCLS的甘油三酯含量显著降低，回到对照含量。
I-1处理的切片的乙醛含量似乎在所有时间点降低。
ATP含量在24和48小时下保持恒定。然而，在72小时，在I-1处理下增加。
所处理的乙醇中的细胞毒性含量降低且在I-1处理下继续下降。
所述分析不够敏感以测量TNF-α、IL-10和IL-1β的反应性。
总的来说，数据指示化合物I-1充当化学保护剂，以减少细胞应力和响应于乙醇处理的毒性。这些结果有前景且支持用于治疗酒精诱导的肝炎、脂肪肝和相关疾病和病症的人类中的化合物I-1的研究。
实例3：各种肝炎症模型中的化合物I-1
我们研究在发炎性疾病的额外临床前模型中的化合物I-1，包括：
胆碱缺失型高脂肪膳食大鼠研究
·脂质概况
·组织病理学
STAM小鼠模型
·肝纤维化及甘油三酯
·高脂肪膳食下的体重增加
NAFLD在US每年被诊断出3百万新病例。NASH包括于NAFLD诊断中，因为其最容易在个体中确定。NAFLD活动评分(NAS)：0-2分为非诊断性，3-4分为非诊断性/边界性/阳性NASH，且5-8分为诊断NASH；NAS评分系统包括四个半定量特征的组合：脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-2)、肝细胞气球样变性(0-2)和纤维化(0-4)。为了分析化合物I-1对NAFLD的影响，在用媒剂或不同剂量的化合物I-1处理的大鼠中分析NAS(在饲喂胆碱缺失型高脂肪膳食持续7周(媒剂对100mg/kg对30/60/100mg/kg)和12周(媒剂对125mg/kg对50/75/100g/kg)的动物中，100mg/kg、125mg/kg与递增30/60/100mg/kg和50/75/100mg/kg每日两次相比)。在1、2、3、6、8、10和12周时收集血浆且测试细胞因子和ALT、AST、甘油三酯、胆固醇和胆红素(测量肝功能)。在12周时，收集肝且进行基因表达研究、免疫组织化学和羟基脯氨酸。在7或12周时段内，食物摄入和重量增加在这两个比较组内并未改变。在12周组中，与媒剂相比，MIP表达量降低，MCP和Rantes表达量保持类似于媒剂处理的动物。甘油三酯和胆固醇倾向于比接受化合物I-1的动物中的7周和12周组中的媒剂更低的值。在所收集的肝脏的组织病理学中，7周和12周化合物I-1处理的动物均倾向于具有减少的发炎(苏木精曙红)和纤维化(天狼星红)。7周组中的NAS分数展现与100mg/kg化合物I-1组中的媒剂相比统计显著降低，30/60/100mg/kg递增组降低。
在STAM小鼠模型(NASH/HCC)中，在出生时给予动物低剂量的STZ(200ug)，且随后在3到4周时，给这些动物喂食高脂肪膳食。在动物模型的进展中，在5周时，明显见到脂肪肝，7周明显见到NASH，9周明显见到纤维化，且在10周时，明显见到结节，且进行尸检。在本研究中，三组分别为单独媒剂(0.5％甲基纤维素)、BID(200mg/kg/赋形剂，BID＝每日两次)和QID(200mg/kg/赋形剂、QID＝每天三次)，在动物模型的第4周开始给药，且持续到第十周。在BID和QID组两者中，纤维化和肝甘油三酯有显著降低。在BID和QID化合物I-1处理的组中，相比于单独的媒剂组，体重增长有显著减小。

Claims (46)

1.一种治疗选自慢性咳嗽、特应性哮喘、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的方法，其包含向有需要的患者投与有效量的式I化合物：
Figure FDA0003943353590000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R7和R8中的每一者独立地为H、D、卤素、-NH2、-CN、-OR、-SR、任选地经取代的C1-6脂肪族或
Figure FDA0003943353590000012
其中R1、R7和R8中的一者为-NH2且R1、R7和R8中的一者为
Figure FDA0003943353590000013
R2选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R3选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R4选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R5选自-R、卤素、-CN、-OR、-SR、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-C(O)N(R)2、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-OC(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-SO2N(R)2、-C(O)R、-C(O)OR、-OC(O)R、-S(O)R和-S(O)2R；
R6a为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；
R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；或R6a和R6b连同其所连接的碳原子一起形成含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的3到8元环烷基或杂环基环；且
每个R独立地选自氢、氘及任选地经取代的选自以下的基团：C1-6脂肪族；3到8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8到10元双环芳基环；3到8元饱和或部分不饱和单环杂环，其具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；5到6元单环杂芳基环，其具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；6到10元双环饱和或部分不饱和杂环，其具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；和7到10元双环杂芳基环，其具有1到5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
2.一种治疗选自慢性咳嗽、特应性哮喘、肺炎和肺败血症的呼吸道疾病、病症或病况或选自酒精诱导型肝炎、微小改变疾病和局灶节段性肾小球硬化的器官疾病、病症或病况的方法，其包含向有需要的患者投与有效量的式II化合物：
Figure FDA0003943353590000021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、D或卤素；
R2是H、D或卤素；
R3是H、D或卤素；
R4是H、D或卤素；
R5是H、D或卤素；
R6a为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族；且
R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的C1-4脂肪族。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R6a和R6b为任选地被1、2或3个氘或卤素原子取代的甲基或乙基。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中R6a和R6b为甲基。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物选自：
Figure FDA0003943353590000031
Figure FDA0003943353590000041
Figure FDA0003943353590000051
Figure FDA0003943353590000061
或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物为
Figure FDA0003943353590000062
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物为
Figure FDA0003943353590000063
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗用于慢性咳嗽。
9.根据权利要求0所述的方法，其中所述慢性咳嗽与上气道咳嗽综合征相关。
10.根据权利要求0所述的方法，其中所述慢性咳嗽与胃食道反流病或咽喉反流病相关。
11.根据权利要求0所述的方法，其中所述慢性咳嗽与哮喘相关。
12.根据权利要求0所述的方法，其中所述慢性咳嗽与非哮喘性嗜酸性粒细胞支气管炎相关。
13.根据权利要求0所述的方法，其中所述患者具有以下各项中的一或多者的病史：用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂治疗、吸烟、哮喘、暴露于环境呼吸道刺激物和支气管炎。
14.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗用于肺炎，其中所述肺炎不与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相关或同时发生。
15.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗用于肺炎，所述肺炎具有嗜酸性粒细胞肺炎的鉴别诊断。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述肺炎为社区获得性肺炎。
17.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述肺炎为医院获得性肺炎。
18.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述肺炎为细菌肺炎或病毒肺炎。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述患者被诊断患有由肺炎链球菌、流行性感冒嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、A链球菌群、卡他莫拉氏菌、肺炎克雷伯氏杆菌、铜绿假单胞菌、军团菌属、肺炎支原体、肺炎衣原体或鹦鹉热衣原体引起的细菌感染。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述患者被诊断患有由流感病毒、呼吸道融合性病毒(RSV)、副流感、间质肺炎病毒、冠状病毒、鼻病毒、汉坦病毒或腺病毒引起的病毒感染。
21.根据权利要求14到20中任一权利要求所述的方法，其中被治疗的所述肺炎为大叶性肺炎。
22.根据权利要求14到21中任一权利要求所述的方法，其中被治疗的所述肺炎为上肺叶、中肺叶或下肺叶肺炎。
23.根据权利要求14到20中任一权利要求所述的方法，其中被治疗的所述肺炎为局灶性肺炎、肺泡性肺炎或间质性肺炎。
24.根据权利要求14到20中任一权利要求所述的方法，其中被治疗的所述肺炎为支气管肺炎。
25.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗用于肺败血症或败血症诱导型肺损伤。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述肺败血症或败血症诱导型肺损伤不具有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
27.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗用于酒精诱导型肝炎。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述酒精诱导型肝炎不具有肝硬化。
29.根据权利要求27所述的方法，其中确定患有酒精诱导型肝炎的所述患者具有与未罹患酒精诱导型肝炎的对照组的含量相比升高含量的天冬氨酸氨基转移酶(AST)和/或丙氨酸氨基转移酶(ALT)。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述对照组中的AST含量为约8至48IU/L，且所述对照组中的ALT含量为约7至55IU/L。
31.根据权利要求29所述的方法，其中确定所述患者具有大于2:1的AST:ALT比率。
32.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗用于微小改变疾病。
33.根据权利要求32所述的方法，其中被治疗的所述微小改变疾病与肾病综合征相关。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中被治疗的所述微小改变疾病与蛋白尿同时发生。
35.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗用于局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。
36.根据权利要求35所述的方法，其中被治疗的所述FSGS为原发性FSGS。
37.根据权利要求35所述的方法，其中被治疗的所述FSGS为继发性FSGS。
38.根据权利要求35所述的方法，其中被治疗的所述FSGS为家族性FSGS。
39.根据权利要求35到38中任一权利要求所述的方法，其中被治疗的所述FSGS与肾病综合征相关。
40.根据权利要求35到38中任一权利要求所述的方法，其中被治疗的所述FSGS与肾衰竭或蛋白尿同时发生。
41.根据权利要求35到40中任一权利要求所述的方法，其中患有FSGS的所述患者具有微小改变疾病的先前病史。
42.根据权利要求1到41中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐经全身性投与。
43.根据权利要求1到42中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐经口投与。
44.根据权利要求1到43中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以每天约10mg至约7500mg的剂量投与。
45.根据权利要求1到43中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以每天约50mg至约3600mg的剂量投与。
46.根据权利要求1到43中任一权利要求所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的盐以每天约250mg至约2400mg的剂量投与。
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