CN117186002A - 7-氰基-8-羟基喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了7‑氰基‑8‑羟基喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途。具体地，本发明公开了通式(I)所示的化合物、其制备方法、含有其的药物组合物，以及其在治疗感染性疾病或癌症中的用途。本发明的化合物具有优异的抗菌、抗病毒和抗肿瘤活性，可以被开发为治疗感染性疾病或肿瘤的药物。通式(I)中各基团的定义与说明书中相同。

Description

7-氰基-8-羟基喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明涉及7-氰基-8-羟基喹啉衍生物、其制备方法及其医药用途。
背景技术
硝羟喹啉，英文全称为Nitroxoline，化学名为5-硝基-8-羟基喹啉，在六十年代曾被开发为口服抗生素药物，主要用于泌尿系统感染，具有较安全的使用历史。并且，最新的研究发现，硝羟喹啉能够发挥肿瘤血管新生的协同抑制效应，同时还对肿瘤细胞的增殖有抑制作用。但目前的喹啉衍生物的活性还有待进一步提高。基于此，申请人研究了7-氰基-8-羟基喹啉衍生物。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列7-氰基-8-羟基喹啉衍生物，其显示出优异的抗菌或抗肿瘤活性，可以被开发为治疗感染性疾病或肿瘤的药物。
本发明提供了一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3选自氢原子、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4选自氢原子、卤素、卤代烷基、羧基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、巯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
条件是，R1至R5不同时为氢原子。
在一些实施方案中，通式(I)所示的化合物中，R4选自氢原子、卤素、卤代C1-6烷基、羧基和羟基，优选选自氢原子、卤素、卤代C1-6烷基和羧基，更优选选自氢原子、溴原子、氯原子、三氟甲基和羧基。
在另一些实施方案中，通式(I)所示的化合物中，R3选自氢原子、C1-6烷基、卤素和羟基，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子或甲基。
在另一些实施方案中，通式(I)所示的化合物中，R1选自氢原子、卤素、C1-6烷基和羟基，优选为氢原子或卤素，更优选为氢原子或氟原子。
在另一些实施方案中，通式(I)所示的化合物中，R5选自氢原子、卤素、烷基和羟基，优选为氢原子或卤素，更优选为氢原子或氯原子。
在另一些实施方案中，通式(I)所示的化合物中，R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基和羟基，优选为氢原子。
在另一些实施方案中，通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：
其中：
R1为氢原子或卤素，优选为氢原子或氟原子；
R3为氢原子或C1-6烷基，优选为氢原子或甲基；
R4选自氢原子、卤素、卤代C1-6烷基和羧基，优选选自氢原子、溴原子、氯原子、三氟甲基和羧基；
R5为氢原子或卤素，优选为氢原子或氯原子；
条件是，R1至R5不同时为氢原子。
本发明典型的通式(I)包括但不限于以下化合物：
本发明还提供了一种制备通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
方法I：
通式(IA)所示的化合物在氯化锂存在下发生脱烷基化反应以形成通式(I)所示的化合物，其中R6为烷基，优选为C1-6烷基，更优选为甲基；
进一步地，
通式(IA)所示的化合物与氰化锌反应以形成通式(IA)所示的化合物，其中X为卤素，优选为溴原子或氯原子；
方法II：
通式(IA)所示的化合物与卤代试剂反应以形成通式(IA)所示的化合物，其中卤代试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、三溴化吡啶、氯化亚铜和碘化亚铜，优选N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺，R4为卤素，优选为氯原子或溴原子；
R1至R3和R5如通式(I)中所定义。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
本发明涉及通式(I’)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途，
其中，R1至R3和R5如通式(I)中所定义；
R4选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羧基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、巯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选地，R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基和羟基；
特别地，通式(I’)所示的化合物包括但不限于以下化合物：
其中，所述感染性疾病优选全身性感染、生殖系统感染或泌尿系统感染；特别地，所述感染性疾病由革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、病毒或真菌引起；更特别地，所述革兰氏阴性菌包括大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌，所述大肠埃希菌优选为碳青霉烯类耐药大肠埃希菌，所述鲍曼不动杆菌优选为碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌；所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌，所述金黄色葡萄球菌优选为甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和/或敏感的金黄色葡萄球菌；所述病毒包括人乳头瘤病毒；优选为人乳头瘤病毒6(HumanPapillomavirus 6，HPV6)、人乳头瘤病毒11(Human Papillomavirus 11，HPV11)、人乳头瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)和人乳头瘤病毒18(Human Papillomavirus18，HPV18)中的一种或多种；更优选为人乳头瘤病毒6、人乳头瘤病毒11、人乳头瘤病毒16或人乳头瘤病毒18；
其中，所述癌症优选为膀胱癌或前列腺癌。
本发明的药物组合物可以是各种常规剂型，例如片剂，水混悬液，油混悬液，可分散粉末，可分散颗粒，乳剂，硬胶囊、软胶囊，无菌注射水溶液，无菌注射水包油微乳，或栓剂。上述各剂型均可通过常规的制备方法制得。
术语定义
对于本文中没有进行定义的术语，其具有本领域技术人员通常理解的含义。对于本文中进行定义的术语，其具有说明书中设定的含义。
术语“取代”或“取代基”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必须出现的，并且该描述包括所述事件或状况发生的情况，以及所述事件或状况不发生的情况。
当任何变量(例如R)在化合物的结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被2个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。
术语“烷基”指的是具有1-20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个)碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，优选为C1-10烷基，更优选为C1-6烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁基、正己基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-3-乙基己基、正癸基和3,3-二乙基己基。
术语“烯基”指的是具有2-6个(例如2、3、4、5和6个)碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳双键可位于烯基内的任何位置，优选为C2-5烯基。烯基的例子包括但不限于-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH3和-CH2-C(CH3)＝CH2。
术语“炔基”指的是具有2-6个(例如2、3、4、5和6个)碳原子和至少一个碳碳三键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳三键可以位于炔基内的任何位置，优选为C2-5炔基。炔基的例子包括但不限于-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-CH3、-CH2-CH2-C≡CH、-CH(CH3)C≡CH和-CH2-C≡C-CH3。
术语“环烷基”包括两类，一类是常规环烷基，另一类是杂结构环烷基。
常规环烷基指的是具有3-20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个)碳原子的脂肪族的饱和或部分不饱和的一价环烃基，优选为C3-12常规环烷基，更优选为C3-10常规环烷基，进一步优选为C3-8常规环烷基，最优选为C3-6常规环烷基。常规环烷基任选包含一个或多个双键或三键。
常规环烷基可以是单环烷基，单环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基。常规环烷基还可以是多环烷基(例如二环烷基和三环烷基)，多环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指的是5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)螺环烷基，优选为6-14元螺环烷基，更优选为7-10元螺环烷基。螺环烷基可为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基，更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的例子包括但不限于：
术语“稠环烷基”指的是5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)稠环烷基，优选为6-14元稠环烷基，更优选为7-10元稠环烷基。稠环烷基可为双环、三环、四环或五环以上稠环烷基，优选为双环或三环稠环烷基，更优选为5元/5元或5元/6元稠环烷基。稠环烷基的例子包括但不限于：
术语“桥环烷基”指的是5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)桥环烷基，优选为6-14元桥环烷基，更优选为7-10元桥环烷基。桥环烷基可为双环、三环、四环或五环以上桥环烷基，优选为双环、三环或四环桥环烷基，更优选为双环或三环桥环烷基。桥环烷基的例子包括但不限于：
术语“杂结构环烷基”包括与选自常规芳基、常规杂芳基和常规杂环基中的任意一个稠合的单环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基，且连接位点位于相应常规环烷基上(指的是单环烷基、螺环烷基、稠环烷基或桥环烷基上)。杂结构环烷基的例子包括但不限于：
术语“杂环基”包括两类，一类是常规杂环基，另一类是杂结构杂环基。
常规杂环基指的是具有3-20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20个)环原子的脂肪族的饱和或部分不饱和的一价环烃基，且一个或多个环原子被选自氮、氧、S、S(O)和S(O)2中的一个或多个要素取代，且取代后不形成-O-O-、-O-S-或-S-S-；优选为C3-12常规杂环基，其中1-4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选为C3-8常规杂环基，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；最优选为C5-7常规杂环基，其中1-2或1-3个是杂原子。
常规杂环基可为单环杂环基，单环杂环基的例子包括但不限于氧杂环丁基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基，优选1，2，5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。常规杂环基还可为多环杂环基，多环杂环基包括螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基。
术语“螺杂环基”指5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)螺杂环基，优选为6-14元螺杂环基，更优选为7-10元螺杂环基。螺杂环基可为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基，更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的例子包括但不限于：
术语“稠杂环基”指5-20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20元)稠杂环基，优选为6-14元稠杂环基，更优选为7-10元稠杂环基。稠杂环基可为双环、三环、四环或五环以上稠杂环基，优选为双环或三环稠杂环基，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的例子包括但不限于：
术语“桥杂环基”指5-14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14元)桥杂环基，优选为6-14元桥杂环基，更优选为7-10元桥杂环基。桥杂环基可为双环、三环、四环或五环以上桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环基，更优选为双环或三环桥杂环基。桥杂环基的例子包括但不限于：
术语“杂结构杂环基”包括与选自常规芳基、常规杂芳基和常规环烷基中的任意一个稠合的单环杂环基、螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基，且连接位点位于相应常规杂环基上(指的是单环杂环基、螺环杂环基、稠环杂环基或桥环杂环基上)。杂结构杂环基的例子包括但不限于：
术语“芳基”包括两类，一类是常规芳基，另一类是杂结构芳基。
常规芳基指的是6-14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)芳香烃基，优选为C6-10常规芳基，更优选为苯基、萘基、菲基或蒽基。
术语“杂结构芳基”包括与选自常规杂芳基、常规杂环基和常规环烷基中任意一个稠合的常规芳基，且连接位点位于常规芳基上。杂结构芳基的例子包括但不限于：
术语“杂芳基”包括两类，一类是常规杂芳基，另一类是杂结构杂芳基。
常规杂芳基指的是将5-14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13和14元)芳香烃基中的1-4个(例如1、2、3和4个)碳原子替换为杂原子，其中杂原子选自氧、硫和氮。优选地，环原子的个数为5-10，其中，含1-3个(例如1、2和3个)杂原子。更优选地，环原子的个数为5或6，其中，含1-2个杂原子。常规杂芳基的例子包括但不限于咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑和吡嗪基，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基，更优选为吡唑基或噻唑基。
术语“杂结构杂芳基”包括与选自常规芳基、常规环烷基和常规杂环基中的任意一个稠合的常规杂芳基，且连接位点位于常规杂芳基上。杂结构杂芳基的例子包括但不限于：
术语“烷氧基”包括-O-烷基和-O-环烷基，其中，“烷基”和“环烷基”如上所定义。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基和环己基氧基。
术语“卤代烷基”指的是被一个或多个卤素取代的烷基，其中，烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中，烷氧基如上所定义。
术语“羟基”指的是-OH。
术语“卤素”指的是-F、-Cl、-Br或-I。
术语“氨基”指的是-NH2。
术语“氰基”指的是-CN。
术语“硝基”指的是-NO2。
术语“氧代基”指的是＝O。
术语“羧基”指的是-C(＝O)OH。
术语“巯基”指的是-SH。
术语“酯基”指的是-C(＝O)O-烷基或-C(＝O)O-环烷基，其中，烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指-C(＝O)R，其中R选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
符号指的是连接位点。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体，有时也称为旋转异构体。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体，也称为顺反异构体，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种。
术语“药学上可接受的”指的是其用于制备药物组合物，所述药物组合物一般是安全的，无毒的，在生物学方面满足需要并且所述药物组合物可以被接受并作为哺乳动物(例如人)的药物。
术语“药学上可接受的盐”应该被理解为指代下列盐，其是药学上可接受的盐并且其具备预期的母体化合物(指的是通式所示的化合物)的药理活性。这种盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐，或与有机酸形成的酸加成盐；其中，所述无机酸可为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种；所述有机酸可为甲酸、草酸、丁二酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸中的一种或多种；和
(2)母体化合物中存在的酸质子被金属离子，例如，碱金属离子(例如，Na+、K+或Li+)、碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替；或者，与有机碱或无机碱配位时形成的盐；其中，所述有机碱可为吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌呤类、叔胺类和苯胺类有机碱中的一种或多种，优选为吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺和氨丁三醇中的一种或多种；所述无机碱可为氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠中的一种或多种。
术语“同位素衍生物”指的是与本文所述的母体化合物的不同之处仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有通式所示的结构，仅用“氘”或“氚”代替氢，和/或，用18F代替氟，和/或，用11C、13C或14C代替碳，而其余部分不改变。上述同位素衍生物，可用作生物学测定中的分析工具或探针，或者可用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者可用作药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代化合物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。因此，所述的同位素衍生物优选为氘代化合物。
术语“溶剂化物”表示本文所述的母体化合物与适宜的溶剂形成的物质。所述溶剂优选为水或有机溶剂。
术语“药物组合物”表示含有选自药物化合物(指的是本文所述的通式所示的化合物、其药学上可接受盐、其互变异构体、其立体异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其同位素衍生物、其晶型、其溶剂化物、其代谢产物和含其的外消旋体中的一种或多种)，以及药学上可接受的辅料组成的混合物。
术语“药学上可接受的辅料”是用于将本文中的药物化合物递送给受试者的药学上可接受的辅料。根据给药方法的不同，所述药物组合物可含有0.1重量％-99重量％的药物化合物。
术语“受试者”是指哺乳动物，包括例如骆驼、驴、斑马、牛、猪、马、山羊、绵羊、猫、狗、大鼠、兔、豚鼠、小鼠、灵长动物。在一些具体的实施方案中，受试者为人。在一些具体的实施方案中，受试者为易感于、疑似患有、已经患癌症或细菌感染的人。
术语“治疗”指的是消除疾病，阻止疾病进展，减缓疾病进展，减少与疾病相关的一种或多种症状的持续时间，至少一个与疾病相关的可测量参数的改善或逆转，或者增加患有疾病的受试者的存活率。
术语“有效量”是指药物活性成分(指的是药物化合物)在受试者中引发期望效果的量。在具体的实施方案中，本领域技术人员可以基于对多种因素的考虑(例如经由临床试验)来确定有效量的选择，所述因素包括待治疗的疾病、所涉及的症状、施用途径、疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状态和本领域技术人员已知的其他因素。有效量，可以从来源于动物模型测试系统的剂量-应答曲线而得到，并允许根据医生的判断和每位患者的情况来决定。本发明的药物化合物的有效量可为0.5mg/kg至500mg/kg，优选为1mg/kg至200mg/kg，更优选为10mg/kg至100mg/kg。
本文中，同一药物活性成分(指的是单一的药物化合物)或不同药物活性成分(指的是两个以上的药物化合物)可一次性施用，或者可分成许多更小的剂量，以一定时间间隔施用。应理解治疗的确切剂量、持续时间、间隔时间是所治疾病的函数，并且可使用动物或临床试验数据推断而确定。所述施用可包括单次施用，或者间隔适当时间间隔的两次或更多次施用。其中，相邻两次的施用可间隔30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、一天半、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月。
本文中提及的各药物活性成分(各药物化合物)可作为唯一的活性化合物使用，也可以与其他活性化合物(指的是本文所述的药物化合物之外的化合物)联合施用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。联合施用包括将各活性化合物同时或先后使用。
术语“联合施用”是指为了达到治疗目的，而将两种或两种以上活性化合物同时或先后提供给受试者的方法。当涉及“联合施用”时，每次施用之间的时间间隔，足以实现施用的各活性化合物之间的协同作用。
当将术语“约”应用于诸如重量、体积、pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
具体实施方式
通过阅读下列实施例，本领域技术人员将会更好地理解本发明。这些实施例仅用于解释本发明，并非限制着本发明的范围。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
纯度分析方法如下：采用Kinetex EVO C18(50×4.6mm，5μm，)色谱柱，乙腈-水为流动相进行梯度洗脱，流速为1.5mL/min，检测波长为220nm。
MS的测定用LC(Agilent 1260 Infinity II)/MS(G6125B单四级杆)质谱仪(生产商：安捷伦)(Photodiode Array Detector)。
化合物的结构通过氢谱确定，设备型号为WNMR-I-400MHz。
制备液相色谱法使用Agilent 1260 Infinity II高效液相色谱仪(生产商：安捷伦)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm-0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积氮气气球。
反应溶剂，有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
如无特殊说明，不同溶剂的混合比例均为体积比例。
以下实施例中，所涉及的缩写含义如下：
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；
NCS：N-氯代丁二酰亚胺；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
DPPF：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。
实施例1
5-溴-7-氰基-8-羟基喹啉(1)的合成
取2-甲氧基-3溴苯胺(化合物1a)(5.7g,28.5mmol，1eq)置于100mL的6M盐酸水溶液中，升温至回流，滴入丙烯醛缩二乙醇(化合物1b)(11.1g,85.5mmol，3eq)，反应2小时，冷却，用碳酸钠水溶液调pH至中性，30mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～1:1)纯化，得到800mg 7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物1c)，无色油状，纯度90％。
取7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物1c)(400mg,1.18mmol,1eq)置于5mL的无水二甲基甲酰胺中，加入氰化锌(化合物1d)(110.5mg,0.95mmol,0.8eq)，四三苯基膦钯(68mg,0.059mmol,0.05eq)，氮气置换，110℃反应8小时，浓缩反应液得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～0:1)纯化，得到130mg7-氰基-8甲氧基喹啉(化合物1e)，纯度90％，白色固体。
取7-氰基-8甲氧基喹啉(化合物1e)(120mg,1.43mmol,1eq)置于5mL的无水二甲基甲酰胺中，加入NBS(506mg,2.86mmol,2eq)，室温反应8小时，加入20mL水，析出固体，过滤，干燥，得到100mg 5-溴7-氰基-8甲氧基喹啉(化合物1f)，白色固体，纯度90％。
取5-溴7-氰基-8甲氧基喹啉(化合物1f)(100mg,0.38mmol,1eq)置于5mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂200mg，80℃反应1小时，加入20mL水，调pH至中性，5mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，粗品经pre-HPLC纯化得到8.8mg 5-溴7-氰基-8羟基喹啉(化合物1)，白色固体，纯度97％。
MS计算：247.96，249.96；MS实测：249.0，250.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(d,J＝4Hz,1H),8.56(d,J＝8Hz,1H),8.13(s,1H),7.93(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H)。
实施例2
5-三氟甲基-7-氰基-8-羟基喹啉(2)的合成
/>
取2-甲氧基-5三氟甲基苯胺(化合物2a)(5g,26.16mmol,1eq)置于50mL的3M盐酸水溶液中，升温至回流，滴入丙烯醛缩二乙醇(化合物1b)(17.1g,130.8mmol,5eq)，反应3小时，冷却，用碳酸钠水溶液调pH至中性，50mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～0:1)纯化，得到3.1g 5-三氟甲基-8-甲氧基喹啉(化合物2b)，无色油状，纯度90％。
取5-三氟甲基-8-甲氧基喹啉(化合物2b)(3.1g,13.6mmol,1eq)置于30mL的二甲基甲酰胺中，加入NBS(4.84g,27.2mmol,2eq)，室温反应3小时，加入50mL水稀释，50mL二氯甲烷萃取，分液，有机相浓缩，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～0:1)纯化，得到1.2g 5-三氟甲基-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物2c)，淡红色液体，纯度90％。
取5-三氟甲基-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物2c)(1.2g,3.92mmol,1eq)置于20mL的无水二甲基甲酰胺中，加入氰化锌(化合物1d)(917.3mg,7.84mmol,2eq)，四三苯基膦钯(226mg,0.196mmol,0.05eq)，氮气置换，110℃反应8小时，加入50mL水稀释，25mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相得到900mg粗品5-三氟甲基-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物2d)。
取5-三氟甲基-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物2d)(900mg,3.58mmol,1eq)置于10mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂767mg，80℃反应2小时，加入50mL水，调pH至中性，25mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩有机相得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～0:1)纯化，得到220mg产品(80％纯度)，经pre-HPLC再次纯化得到32mg5-三氟甲基7-氰基-8羟基喹啉(化合物2)，白色固体，纯度96％。
MS计算：238.04；MS实测：：239.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.13(d,J＝4Hz,1H),8.50(d,J＝8Hz,1H),8.22(s,1H),7.99(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H)。
实施例3
4-甲基-7-氰基-8-羟基喹啉(3)的合成
取2-氨基-6溴苯酚(化合物3a)(5g,26.6mmol,1eq)置于100mL的1M盐酸水溶液中，升温至回流，滴入4-羟基-2-丁酮(化合物3b)(7g,79.8mmol,3eq)，反应2小时，冷却，用碳酸钠水溶液调pH至中性，50mL×2乙酸乙酯萃取，浓缩得到7g粗品4-甲基-7-溴-8-羟基喹啉(化合物3c)，红色固体。
取4-甲基-7-溴-8-羟基喹啉(化合物3c)(7g,29.2mmol,1eq)置于70mL的二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(6g,43.8mmol,1.5eq)，碘甲烷(6.3g,43.8mmol,1.5eq)，室温反应3小时，加150mL水稀释，50mL×2乙酸乙酯萃取，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE/EA＝10:1～1:1)纯化，得到2g产品4-甲基-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物3d)，红色液体。
取4-甲基-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物3d)(2g,7.88mmol,1eq)，氰化锌(化合物1d)(900mg,3.94mmol,0.5eq)，Pd2(dba)3(226mg,0.394mmol,0.05eq)，DPPF(220mg,0.394mmol,0.05eq)置于20mL二甲基甲酰胺中，氮气置换，100℃反应10小时，加入50mL的水稀释，20mL×2乙酸乙酯萃取，分液，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～1:1)纯化，得到800mg 4-甲基-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物3e)，红色油状，纯度80％。
/>
取4-甲基-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物3e)(800mg,4mmol,1eq)置于10mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂200mg，100℃反应2小时，加入50mL的水，调pH至中性，产物析出，过滤，干燥产品，得到的粗品经20mL甲醇/15mL二氯甲烷打浆2次，得到23.7mg 4-甲基7-氰基-8羟基喹啉(化合物3)，白灰色固体，纯度98％。
MS计算：184.06；MS实测：185.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(d,J＝8Hz,1H),7.69(d,J＝12Hz,1H),7.63(dd,J＝4Hz,1H),7.58(dd,J＝8Hz,1H),2.71(s,3H)。
实施例4
2-氟-7-氰基-8-羟基喹啉(4)的合成
取7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物4a)(150mg,0.815mmol,1eq)置于17mL的无水乙腈中，加入二氟化银(708mg,4.8mmol,6eq)，室温反应1小时，过滤，滤液浓缩得到100mg粗品2-氟-7氰基-8-甲氧基喹啉(化合物4b)。
取2-氟-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物4b)(100mg,0.54mmol,1eq)置于5mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂228mg，80℃反应2小时，浓缩反应液，得到的粗品经pre-HPLC纯化得到12mg 2-氟7-氰基-8羟基喹啉(化合物4)，黄绿色固体，纯度96％。
MS计算：188.0；MS实测：189.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.30～8.37(m,1H),7.70～7.75(m,1H),7.63(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H),7.37(dd,J＝8Hz,1H)。
实施例5
4-甲基-5-氯-7-氰基-8-羟基喹啉(5)的合成
取4-甲基-7-氰基-8-羟基喹啉(化合物3)(300mg,1.62mmol,1eq)置于10mL二甲基甲酰胺中，加入NCS(425mg,3.2mmol,2eq)，室温反应30min，加入30mL的水稀释，15mL×2二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经pre-HPLC纯化，得到155mg 4-甲基5-溴-7-氰基-8羟基喹啉(化合物5)，淡黄色固体，纯度98％。
MS计算：218.02；MS实测：219.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d,J＝4Hz,1H),7.84(s,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),3.01(s,3H)。
实施例6
4-甲基-5-溴-7-氰基-8-羟基喹啉(6)的合成
取4-甲基-7-氰基-8-羟基喹啉(化合物3)(300mg,1.62mmol,1eq)置于10mL二甲基甲酰胺中，加入NBS(569mg,3.2mmol,2eq),室温反应30min，加入50mL的水稀释，15mL×2二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经30mL甲醇/5mL二氯甲烷打浆，得到105mg 4-甲基5-溴-7-氰基-8羟基喹啉(化合物6)，淡黄色固体，纯度97％。
MS计算：261.97，263.97；MS实测：263.0，265.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(d，J＝4Hz,1H),8.06(s,1H),7.69(d,J＝8Hz,1H),3.01(s,3H)。
实施例7
5,6-二氯-7-氰基-8-羟基喹啉(7)的合成
取2-硝基-4,5-二氯苯酚(化合物7a)5g置于50mL的四氢呋喃中，加入500mg湿钯碳，接上氢气球反应8小时，过滤，滤液浓缩得到4.7g产品2-氨基-4,5-二氯苯酚(化合物7b)。
取2-氨基-4,5-二氯苯酚(化合物7b)(4.7g,26.5mmol,1eq)置于100mL的1M盐酸水溶液中，升温至回流，滴入丙烯醛缩二乙醇(化合物1b)(10g,79.7mmol,3eq)，反应1小时，冷却，用碳酸钠水溶液调pH至中性，30mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到3.5g粗品5,6-二氯-8-羟基喹啉(化合物7c)，黑色固体。
取5,6-二氯-8-羟基喹啉(化合物7c)(3.5g,16.3mmol,1eq)置于50mL二甲基甲酰胺中，加入NBS(2.9g,16.3mmol,1.0eq)，室温反应2小时，加入100mL水稀释，50mL×2二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，干燥后过滤浓缩得到4g粗品5,6-二氯-7-溴8-羟基喹啉(化合物7d)黄色固体。
取5,6-二氯-7-溴8-羟基喹啉(化合物7d)(4g,13.7mmol,1eq)置于40mL的二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(1.89g,13.6mmol,1eq)，碘甲烷(1.94g,13.6mmol,1eq)，室温反应3小时，加150mL水稀释，50mL×2二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE/EA＝10:1～2:1)纯化，得到400mg产品5,6-二氯-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物7e)，淡黄色固体，纯度90％。
取5,6-二氯-7-溴-8-甲氧基喹啉(化合物7e)(400mg,1.31mmmol,1eq)，氰化锌(化合物1d)(75mg,0.65mmol,0.5eq)，Pd2(dba)3(75mg,0.13mmol,0.1eq)，DPPF(72mg,0.13mmol,0.1eq)置于10mL二甲基甲酰胺中，氮气置换，90℃反应8小时，加入50mL的水稀释，30mL×2乙酸乙酯萃取，分液，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～1:1)纯化，得到200mg粗品5,6-二氯-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物7f)，白色固体。
取5,6-二氯-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物7f)(200mg,0.8mmol,1eq)置于3mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂100mg，100℃反应1小时，浓缩反应液得到的粗品经pre-HPLC纯化得到36mg产品5,6-二氯-7-氰基-8-羟基喹啉(化合物7)，白色固体，纯度98％。
MS计算：237.97；MS实测：239.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(d,J＝4Hz,1H),8.62(d,J＝8Hz,1H),7.97(dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H)。
实施例8
7-氰基-8-羟基喹啉-5-羧酸(8)的合成
取8-羟基喹啉(化合物8a)(10g,68.6mmol,1eq)和NIS(18.6g,82.6mmol,1.2eq)置于200mL氯仿中，40℃反应20小时，过滤，滤液100mL用5％的硫代硫酸钠水溶液洗两次，分液，有机相浓缩得到粗品，粗品用50mL甲醇/50mL水打浆，过滤，滤饼干燥得到12g产品7-碘-8-羟基喹啉(化合物8b)。
取7-碘-8-羟基喹啉(化合物8b)(12g,44.3mmol,1eq)置于180mL二甲基甲酰胺中，加入NBS(9.4g,55.3mmol,1.2eq),室温反应1小时，过滤，滤饼水洗干燥，得到13g粗品5-溴-7-碘-8-羟基喹啉(化合物8c)，黄色固体。
取5-溴-7-碘-8-羟基喹啉(化合物8c)(13g,37.2mmol,1eq)置于150mL的二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(7.7g,55.8mmol,1.5eq)，碘甲烷(7.7g,44.7mmol,1.2eq),室温反应2小时，加200mL水稀释，50mL×2二氯甲烷萃取，分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE/EA＝10:1～1:1)纯化2次，得到3.7g产品5-溴-7-碘-8-甲氧基喹啉(化合物8d)，淡黄色固体。
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取5-溴-7-碘-8-甲氧基喹啉(化合物8d)(3.7g,10.2mmol,1eq)，氰化锌(化合物1d)(599mg,5.1mmol,0.5eq)，Pd2(dba)3(281mg,0.51mmol,0.05eq)，DPPF(276mg，0.51mmol，0.05eq)置于40mL二甲基甲酰胺中，氮气置换，100℃反应10小时，加入50mL的水稀释，20mL×2乙酸乙酯萃取，分液，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱层析色谱法(洗脱剂：PE:EA＝10:1～1:1)纯化，得到1.4g产品5-溴-7-氰基-8-甲氧基喹啉(化合物8e)，白色固体，纯度90％。
取化合物8e(200mg,0.763mmol,1eq)置于5mL的无水四氢呋喃中，氮气置换，反应液冷却至-78℃，加入正丁基锂(1M,1mmol,1.3eq),搅拌10分钟，加入小块干冰，反应5分钟，加入2mL水淬灭反应，浓缩反应液，得到250mg粗品7-氰基-8-甲氧基喹啉-5-羧酸(化合物8f)。
取7-氰基-8-甲氧基喹啉-5-羧酸(化合物8f)(200mg,0.93mmol,1eq)置于3mL的二甲基甲酰胺中，加入氯化锂100mg，100℃反应2小时，浓缩反应液得到的粗品经pre-HPLC纯化得到40mg产品7-氰基-8-羟基喹啉-5-羧酸(化合物8)，黄色固体，纯度98％。
MS计算214.18；MS实测：215.1MS[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.1(s，1H)，9.58(d,J＝4Hz,1H),9.27(d,J＝4Hz,1H),7.86(dd,J＝4Hz，J＝8Hz,1H),7.71(s,1H)。
实施例9
5-氯-7-氰基-8-羟基喹啉(9)的合成
将实施例1中的NBS替换为等摩尔比的NCS，其他反应步骤与实施例1中的相同，得到5-氯-7-氰基-8-羟基喹啉(化合物9)。
MS计算184.06；MS实测：185.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(d,J＝4.3Hz,1H)，8.34(dd,J＝8.4,1.5Hz),7.68(dd,8.4,4.3Hz,1H),7.44(s,1H)。
生物学测试
测试例1本发明化合物对细菌的抑制活性测定
1、受试药物
本发明实施例化合物
2、受试菌
受试菌为临床分离的碳青霉烯类耐药大肠埃希菌2株(18-W09-093和18-W18-070)、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌2株(18-W15-036和18-W13-081)、甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌1株(19-W03-012)、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌1株(19-W01-012)，剔除同一患者分离的重复菌株；另有3株质控菌株大肠埃希菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌ATCC19606、金黄色葡萄球菌ATCC 29213。以上菌株均由上海钧济医学检验所有限公司提供。
3、药物敏感性试验方法
按美国临床和实验室标准化协会(Clinical and Laboratory StandardsInstitute，CLSI)相关文件推荐，采用微量肉汤稀释法测定本发明化合物对临床分离株的MIC。
3.1抗菌药物配制：本发明化合物均用DMSO溶解。药物浓度范围为128mg/L-0.06mg/L。
3.2培养基：采用阳离子调节MH肉汤(cation adjusted Mueller-Hinton broth,CAMHB)。
3.3接种菌量：将过夜纯分培养的受试菌用直接菌落悬浮法调制成0.5麦氏浊度管比浊，进行100倍稀释，最终接种菌量为105CFU/mL。
3.4培养条件：空气状态下，35±2℃培养20小时。
4、结果阅读与判断
药敏试验结果判读参照CLSI 2019年版M100第29版标准。
5、结果统计
采用WHONET 5.6版软件对药敏试验结果进行统计分析。
本发明化合物对各种细菌的抑制MIC值如下表1所示。
表1 本发明化合物抑制细菌的MIC值
其中化合物A为依据文献(Fiedler,H.(1960).Synthese vonMethyl-8-hydroxy-chinolin-aldehyden.Archiv Der Pharmazie,293(6),609–621.doi:10.1002/ardp.19602930606)合成。/>
从上表中的数据可知，本发明的化合物具有优良的抑菌活性，特别对革兰氏阴性菌如大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌，革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌具有优良的抑菌活性。因此，本发明化合物能够治疗由革兰氏阴性菌或阳性菌引起的感染性疾病。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这仅是举例说明，本发明的保护范围是由所附权利要求书限定的。本领域的技术人员在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改，但这些变更和修改均落入本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3选自氢原子、烷基、卤素、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R4选自氢原子、卤素、卤代烷基、羧基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、巯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5选自氢原子、卤素、烷基、羟基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
条件是，R1至R5不同时为氢原子。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R4选自氢原子、卤素、卤代C1-6烷基、羧基和羟基，优选选自氢原子、卤素、卤代C1-6烷基和羧基，更优选选自氢原子、溴原子、氯原子、三氟甲基和羧基。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R3选自氢原子、C1-6烷基、卤素和羟基，优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子或甲基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢原子、卤素、C1-6烷基和羟基，优选为氢原子或卤素，更优选为氢原子或氟原子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R5选自氢原子、卤素、烷基和羟基，优选为氢原子或卤素，更优选为氢原子或氯原子。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基和羟基，优选为氢原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其为通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为氢原子或卤素，优选为氢原子或氟原子；
R3为氢原子或C1-6烷基，优选为氢原子或甲基；
R4选自氢原子、卤素、卤代C1-6烷基和羧基，优选选自氢原子、溴原子、氯原子、三氟甲基和羧基；
R5为氢原子或卤素，优选为氢原子或氯原子；
条件是，R1至R5不同时为氢原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
9.一种制备根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其包括以下步骤：
方法I：
通式(IA)所示的化合物在氯化锂存在下发生脱烷基化反应以形成通式(I)所示的化合物，其中R6为烷基，优选为C1-6烷基，更优选为甲基；
进一步地，
通式(IA)所示的化合物与氰化锌反应以形成通式(IA)所示的化合物，其中X为卤素，优选为溴原子或氯原子；
方法II：
通式(IA)所示的化合物与卤代试剂反应以形成通式(IA)所示的化合物，其中卤代试剂选自N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、三溴化吡啶、氯化亚铜和碘化亚铜，优选N-氯代丁二酰亚胺或N-溴代丁二酰亚胺，R4为卤素，优选为氯原子或溴原子；
R1至R3和R5如权利要求1中所定义。
10.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
11.通式(I’)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物在制备治疗感染性疾病或癌症的药物中的用途，
其中，R1至R3和R5如权利要求1中所定义；
R4选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羧基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、巯基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；优选地，R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基和羟基；
其中，所述感染性疾病优选全身性感染、生殖系统感染或泌尿系统感染；特别地，所述感染性疾病由革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、病毒或真菌引起；更特别地，所述革兰氏阴性菌包括大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌，所述大肠埃希菌优选为碳青霉烯类耐药大肠埃希菌，所述鲍曼不动杆菌优选为碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌；所述革兰氏阳性菌包括金黄色葡萄球菌，所述金黄色葡萄球菌优选为甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和/或敏感的金黄色葡萄球菌；所述病毒包括人乳头瘤病毒；优选为人乳头瘤病毒6(HumanPapillomavirus 6，HPV6)、人乳头瘤病毒11(Human Papillomavirus 11，HPV11)、人乳头瘤病毒16(Human Papillomavirus 16，HPV16)和人乳头瘤病毒18(Human Papillomavirus18，HPV18)中的一种或多种；更优选为人乳头瘤病毒6、人乳头瘤病毒11、人乳头瘤病毒16或人乳头瘤病毒18；
其中，所述癌症优选为膀胱癌或前列腺癌。
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