CN115547513A - 一种鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法，包括以下步骤：确认患者ABCB1基因的rs1045642、rs1128503和rs2032582三个位点的基因型；判断患者的ABCB1基因型组合；预测所述患者的鞘内阿片类镇痛药剂量。与现有技术相对比，本发明具有以下优点：本发明通过检测患者ABCB1各SNP位点的基因型，对各位点基因型进行组合分析，判断患者所需鞘内阿片类镇痛药的剂量，能够为鞘内镇痛患者提供快速、有效、安全的剂量方案。

Description

一种鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法
技术领域
本发明涉及分子生物学技术领域，具体涉及一种鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法。
背景技术
鞘内镇痛是指通过手术将导管植入脑脊液中，绕过血脑屏障，将小剂量吗啡等阿片类镇痛药直接注入脑脊液，发挥强效镇痛作用。适用于经系统途径给药后阿片类镇痛药效果不佳或不良反应难耐受的重度疼痛患者，是癌痛的新型治疗手段之一，具有给药剂量小、镇痛效果强和不良反应轻等特点。
鞘内镇痛虽然具有镇痛效果强等优点，但也存在给药剂量难以确定等缺点。目前临床上计算鞘内镇痛剂量采用的是患者当前口服剂量的1/300，在此基础上根据患者的治疗反应增加或降低剂量。
目前临床上计算鞘内镇痛剂量采用的是患者当前口服剂量的1/300。然而，临床实践表明不同患者之间吗啡鞘内剂量与口服剂量的比例存在较大的差异，在1/300附近随机分布。因此，患者按此比例计算的剂量鞘内给药后，需要很长的时间增加或降低剂量。前期研究结果显示，鞘内镇痛患者的平均住院日（13天）远高于疼痛科的总体平均住院日（6.7天）。鞘内镇痛的剂量难以确定，还容易造成镇痛不足和药物中毒等严重后果。
发明内容
针对上述存在的技术局限性，本发明提出了一种非诊疗目的的鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法；其克服了背景技术中提到的不足和缺陷。
为实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
本发明的发明点是提供一种非诊疗目的的鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法，包括以下步骤：
S1. 确认患者ABCB1基因的rs1045642、rs1128503和rs2032582三个位点的基因型，判断患者的ABCB1基因型组合；
S2. 根据下列表1预测所述患者的鞘内阿片类镇痛药剂量：
表1
Figure 784722DEST_PATH_IMAGE001
。
鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法，所述步骤S1中，
检测ABCB1基因的rs1045642位点的引物对为：
F：5’-AGGACACCCATAGGACCACA-3’，
R：5’-TGGTCCTGAAGTTGATCTGTGA-3’；
检测ABCB1基因的rs1128503位点的引物对为：
F：5’-GTCTAGCTCGCATGGGTCAT -3’，
R：5’-GTAGCCTGATGGTTTTTCTTCACA -3’；
检测ABCB1基因的rs2032582位点的引物对为：
F：5’-AGTCCAAGAACTGGCTTTGCT -3’，
R：5’-TGTTTTGTTTTGCAGGCTATAGGT -3’。
本发明的第二个发明点在于，提供了一种试剂盒在上述的鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法中的应用，所述应用为非诊疗目的的应用，在S1步骤中使用所述试剂盒检测ABCB1基因的rs1045642、rs1128503和rs2032582三个位点的基因型，所述试剂盒中，包括有：
用于检测ABCB1基因的rs1045642位点的引物对：
F：5’-AGGACACCCATAGGACCACA-3’，
R：5’-TGGTCCTGAAGTTGATCTGTGA-3’；
用于检测ABCB1基因的rs1128503位点的引物对：
F：5’-GTCTAGCTCGCATGGGTCAT -3’，
R：5’-GTAGCCTGATGGTTTTTCTTCACA -3’；
用于检测ABCB1基因的rs2032582位点的引物对：
F：5’-AGTCCAAGAACTGGCTTTGCT -3’，
R：5’-TGTTTTGTTTTGCAGGCTATAGGT -3’。
与现有技术相对比，本发明具有以下优点：
本发明通过检测患者ABCB1各SNP位点的基因型，对各位点基因型进行组合分析，判断患者所需鞘内阿片类镇痛药的剂量，能够为鞘内镇痛患者提供快速、有效、安全的剂量方案。相较于传统的根据患者的治疗反应进行剂量滴定的方法，能够加快确定最佳鞘内剂量的速度。前期研究结果显示，鞘内镇痛患者的平均住院日（13天）远高于疼痛科的总体平均住院日（6.7天），说明传统的鞘内镇痛剂量滴定方法需要耗费大量的时间。本发明通过ABCB1基因SNP位点基因型组合对患者的所需鞘内镇痛剂量进行分类，不同类型的患者采取相对应的剂量选择策略，能够为剂量滴定提供方向指引，减少滴定所需时间。此外，传统的对所有患者采用同一种剂量策略的方法，可能让需要较高剂量的患者花费大量时间增加剂量，在此期间忍受镇痛剂量不足造成疼痛控制不佳的后果，也可能使需要较低剂量的患者在使用正常剂量后出现恶心呕吐、过度镇静、呼吸抑制等严重不良反应，影响患者的治疗结局。本发明通过ABCB1基因SNP检测结果对患者所需鞘内镇痛剂量进行分类，可以对个体患者所需剂量进行精准性指导，提高剂量确定效率，避免镇痛不足和严重不良反应。
附图说明
图1显示为ABCB1各SNP位点基因型对鞘内镇痛剂量的影响；其中，A为rs1045642位点的影响结果，B为rs1128503位点的影响结果，C为rs2032582位点的影响结果。
图2显示为三组基因组合对鞘内剂量的影响。
图3显示为检测ABCB1基因过程中PCR扩增产物的鉴定胶图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面对本发明进行进一步详细说明。但是应该理解，此处所描述仅仅用以解释本发明，并不用于限制本发明的范围。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术术语和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在限制本发明。本文中所使用的试剂和仪器均商购可得，所涉及的表征手段均可参阅现有技术中的相关描述，本文中不再赘述。
为了进一步了解本发明，下面结合最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
一种非诊疗目的的鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法，包括以下步骤：
S1. 确认患者ABCB1基因的rs1045642、rs1128503和rs2032582三个位点的基因型，判断患者的ABCB1基因型组合；
S2. 根据所述表1预测所述患者的鞘内阿片类镇痛药剂量。
可选地，上述的预测方法，所述步骤S1中，
检测ABCB1基因的rs1045642位点的引物对为：
F：5’-AGGACACCCATAGGACCACA-3’，
R：5’-TGGTCCTGAAGTTGATCTGTGA-3’；
检测ABCB1基因的rs1128503位点的引物对为：
F：5’-GTCTAGCTCGCATGGGTCAT -3’，
R：5’-GTAGCCTGATGGTTTTTCTTCACA -3’；
检测ABCB1基因的rs2032582位点的引物对为：
F：5’-AGTCCAAGAACTGGCTTTGCT -3’，
R：5’-TGTTTTGTTTTGCAGGCTATAGGT -3’。
本发明的第二个发明点在于，提供了一种试剂盒在上述的鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法中的应用，所述应用为非诊疗目的的应用，在S1步骤中使用所述试剂盒检测ABCB1基因的rs1045642、rs1128503和rs2032582三个位点的基因型，所述试剂盒中，包括有：
用于检测ABCB1基因的rs1045642位点的引物对：
F：5’-AGGACACCCATAGGACCACA-3’，
R：5’-TGGTCCTGAAGTTGATCTGTGA-3’；
用于检测ABCB1基因的rs1128503位点的引物对：
F：5’-GTCTAGCTCGCATGGGTCAT -3’，
R：5’-GTAGCCTGATGGTTTTTCTTCACA -3’；
用于检测ABCB1基因的rs2032582位点的引物对：
F：5’-AGTCCAAGAACTGGCTTTGCT -3’，
R：5’-TGTTTTGTTTTGCAGGCTATAGGT -3’。
实施例2
一、基因位点选择：
通过查询PharmGKB数据库，选择在亚洲人群中突变率高、对转运体P-糖蛋白功能影响大的ABCB1基因位点。选择测定分析的ABCB1 SNP位点包括： rs1045642，rs1128503，rs9282564，rs2032582。
二、临床数据收集：
前瞻性收集鞘内镇痛患者的给药剂量，检测ABCB1 SNP位点rs1045642、rs1128503、rs9282564、rs2032582的基因型。检测位点的引物序列如下：
rs1045642-f2：AGGACACCCATAGGACCACA；
rs1045642-r2：TGGTCCTGAAGTTGATCTGTGA；
rs1128503-f2：GTCTAGCTCGCATGGGTCAT；
rs1128503-r2：GTAGCCTGATGGTTTTTCTTCACA；
rs9282564-F2：AGGCACACCAAGACTAAGGG；
rs9282564-R2：TTACTGCTCTCTGGCTTCGAC；
rs2032582-F1：AGTCCAAGAACTGGCTTTGCT；
rs2032582-R1：TGTTTTGTTTTGCAGGCTATAGGT。
三、临床数据分析：
使用Mann-Whitney U法分别分析各SNP位点对鞘内镇痛剂量的影响，结果表明，rs1045642 含A基因型患者所需鞘内镇痛剂量显著高于不含A基因型患者（Z=-2.363，P=0.018），rs1128503含G基因型患者所需鞘内镇痛剂量显著低于不含G基因型患者（Z=-2.020，P=0.043），rs2032582 含A基因型患者所需鞘内镇痛剂量显著高于不含A基因型患者（Z=-2.514，P=0.012）（如图1所示）。
四、基因型组合对鞘内镇痛剂量的影响：
将三个SNP位点的基因型进行组合（表2），分析不同基因型组合患者所需鞘内镇痛剂量。结果显示，基因型组合1患者所需鞘内剂量显著高于基因型组合2患者，基因型组合3患者所需鞘内剂量显著低于基因型组合2患者（如图2所示）。据此结果，可根据患者的基因型组合判断所需鞘内镇痛剂量的高低（表1）。
表1显示为 ABCB1基因SNP位点基因型组合对鞘内剂量的预测作用。
表1
Figure 693772DEST_PATH_IMAGE001
。
鞘内剂量的计算方法为：使用均值的99%置信区间对基因组合的剂量范围进行预测，计算公式如下：
Figure 340523DEST_PATH_IMAGE002
。
表2显示为 ABCB1基因SNP位点基因型组合分类。
表2
Figure 600603DEST_PATH_IMAGE003
五、效果验证：
1、使用本发明方法的效果验证：
纳入14例鞘内镇痛患者，检测ABCB1基因的rs1045642、rs1128503和rs2032582位点基因型，使用基于ABCB1基因型组合的预测方法预测患者所需的鞘内阿片类镇痛药的剂量，并根据临床治疗效果确定最终剂量。根据患者的最终阿片类镇痛药剂量是否位于本发明预测的各基因型组合所需鞘内剂量类型内，判断预测方法的准确性。14例患者中，基因组合1的患者9例，8例患者的最终鞘内阿片类镇痛药剂量位于本发明预测的所需鞘内剂量类型内；基因组合2的患者2例，2例患者的最终鞘内阿片类镇痛药剂量位于本发明预测的所需鞘内剂量类型内；基因组合3的患者3例，2例患者的最终鞘内阿片类镇痛药剂量位于本发明预测的所需鞘内剂量类型内（表3显示为验证病例信息）。总的预测准确率=（13/14）×100%=92.88%。
表3
Figure 210576DEST_PATH_IMAGE004
2、未使用本发明方法的效果验证：
1）未使用本发明方法所耗费时间的效果对比：
①未使用基于ABCB1基因型组合的预测方法的患者共86例，基于临床经验调整鞘内镇痛药剂量所需时间为13（9，19）天。
②使用预测方法的患者14例，调整鞘内镇痛药剂量所需时间为10（9，13）天。
两组调整鞘内镇痛药剂量所需时间具有显著差异（Z=-3.0，p=0.0426），本发明的预测方法可显著缩短调整鞘内镇痛药剂量的所需时间。
2）未使用本发明方法造成剂量不准确，从而导致不良反应的效果对比：
①未使用基于ABCB1基因型组合的预测方法的患者共86例，因剂量不准确导致不良反应31例，其中因剂量过量导致的恶心呕吐、头晕、呼吸困难、嗜睡等不良反应27例，因剂量过低导致的戒断症状4例。
②使用预测方法的患者14例，发生因剂量过量导致的恶心呕吐不良反应1例，没有发生因剂量过低导致的戒断症状。
两组因剂量不准确导致不良反应的发生率具有显著差异（p=0.0335），本发明的预测方法可显著降低因剂量不准确导致的不良反应发生率。
实施例3
检测ABCB1基因的试剂和步骤：
一、仪器和试剂：
如表4所示。
表4
Figure 990445DEST_PATH_IMAGE006
二、实验步骤
2.1引物查找与设计：
根据基因信息查找基因序列，NCBI上设计特异性引物。
2.2 PCR扩增：
用合成的引物，以PCR体系进行扩增，扩增体系各组分如表5所示。
表5
Figure 89988DEST_PATH_IMAGE008
以上扩增体系按以下表6所示扩增程序扩增。
表6
Figure 306205DEST_PATH_IMAGE009
2.3 电泳检测：
将扩增好的PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳（2μl样品+6ul溴酚蓝），300V电压下12分钟，获取鉴定胶图，通过胶图确定扩增条件是否单一，是否弥散，有无非特异性条带，结果如图3所示。
2.4 Sanger法测序：
1、用DNA凝胶回收试剂盒对PCR产物进行切胶回收。
2、BDT反应操作：
① 反应体系（正常5µl）加入过程须按先加1µl引物，其次加2µl模板，最后加1µlBDT和1µl甜菜碱的顺序。
② 加完检查后，盖上膜盖，配平于离心机（4℃离心，4000转）将液体离心至管底，盖上八连管盖震荡混匀反应体系，再次离心，完成后放上PCR仪，进行反应。
3. 将离心完的反应板，加入38µl振荡均匀的Ferrite Bead，并用 MagicalBuffer进行漂洗纯化。
4. 测序结果分析：
从测序仪上拷贝出数据，通过 Sequencing Analysis 5.2分析峰图数据，最后判定数据是否可用，如果可用，发送结果abi格式和seq格式。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种非诊疗目的的鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.确认患者ABCB1基因的rs1045642、rs1128503和rs2032582三个位点的基因型，判断患者的ABCB1基因型组合；
S2.根据下列表格预测所述患者的鞘内阿片类镇痛药剂量：
Figure 425313DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的预测方法，其特征在于，所述步骤S1中，
检测ABCB1基因的rs1045642位点的引物对为：
F：5’-AGGACACCCATAGGACCACA-3’，
R：5’-TGGTCCTGAAGTTGATCTGTGA-3’；
检测ABCB1基因的rs1128503位点的引物对为：
F：5’-GTCTAGCTCGCATGGGTCAT -3’，
R：5’-GTAGCCTGATGGTTTTTCTTCACA -3’；
检测ABCB1基因的rs2032582位点的引物对为：
F：5’-AGTCCAAGAACTGGCTTTGCT -3’，
R：5’-TGTTTTGTTTTGCAGGCTATAGGT -3’。
3.一种试剂盒在权利要求1或2所述的鞘内阿片类镇痛药使用剂量的预测方法中的应用，其特征在于，所述应用为非诊疗目的的应用，在权利要求1的S1步骤中使用所述试剂盒检测ABCB1基因的rs1045642、rs1128503和rs2032582三个位点的基因型，所述试剂盒中，包括有：
用于检测ABCB1基因的rs1045642位点的引物对：
F：5’-AGGACACCCATAGGACCACA-3’，
R：5’-TGGTCCTGAAGTTGATCTGTGA-3’；
用于检测ABCB1基因的rs1128503位点的引物对：
F：5’-GTCTAGCTCGCATGGGTCAT -3’，
R：5’-GTAGCCTGATGGTTTTTCTTCACA -3’；
用于检测ABCB1基因的rs2032582位点的引物对：
F：5’-AGTCCAAGAACTGGCTTTGCT -3’，
R：5’-TGTTTTGTTTTGCAGGCTATAGGT -3’。
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