CN115536709A - 一种制备莱鲍迪苷a的高效结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备莱鲍迪苷A的高效结晶方法。是将甜菊糖苷用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶获得莱鲍迪苷A。本发明实现高纯度莱鲍迪苷A、高收率结晶制备莱鲍迪苷A的高效结晶方法。这对降低生产成本、提高生产效率、简化操作过程等工业生产莱鲍迪苷A具有重要的环保意义和经济价值。
Description
技术领域：
本发明属于化工领域，具体涉及一种制备莱鲍迪苷A的高效结晶方法。
背景技术：
甜味剂是一类十分重要的食品添加剂，其赋予食品以甜味，有助于改善食品口感，在食品中使用范围广泛。人工合成甜味剂具有高甜度、低热量、非营养性等特点，常取代蔗糖作为糖尿病人和肥胖病人的替代品,在食品工业中被广泛应用。甜菊糖苷又称作甜菊糖，它具有非常优良的保健功能，不仅可以预防糖尿病、肥胖病、高血压、小儿龋齿、心脏病等症，而且还具有良好的辅助治疗作用，是食品、饮料、医药、化妆品等工业的理想糖代品。
甜菊糖苷是一种从菊科草本植物甜叶菊中提取天然、健康、低卡、零热量的天然绿色甜味剂，其苷元部分为四环双萜化合物。它的甜度可达蔗糖的250～450倍，而热量只有蔗糖的1/300，口感非常接近于蔗糖。它还具有稳定、耐热、防腐等性能，添加到食品中可抑制细菌生长，可延长产品的保质期。甜菊糖苷在体内的代谢途径研究发现，甜菊糖苷对高血压、高血糖、肥胖及龋齿等都具有很好的疗效。甜菊糖苷的主要甜味物质含有甜菊苷(Steviolside)、莱鲍迪苷A(Rebaudioside A)、莱鲍迪苷D(Rebaudioside D)和莱鲍迪苷M(Rebaudioside M)；其中主要成分为莱鲍迪苷A(RA)和甜菊苷(STV)，约占甜菊糖苷的90wt％。莱鲍迪苷A在甜味特征上更接近蔗糖，是一种较为理想的甜味剂，也是当前甜菊糖苷工业生产中最为重要和产量最大的甜味剂。
我国工业上获得高纯度的莱鲍迪苷A的纯化工艺主要采用重结晶法，当前工业上现有的结晶技术通常才有高质量的甲醇水溶液进行重结晶。结晶的过程中，现将粗甜菊糖苷进行加热充分溶解后，然后冷却析出晶体。通常需要三次反复重结晶才能从粗甜菊糖苷(60％纯度的莱鲍迪苷)中获得高纯度的莱鲍迪苷A。该结晶工艺方法需要使用大量有机溶剂(甲醇或乙醇)，且结晶步骤复杂(需要多步重结晶)、回收率低、结晶周期长、所获得莱鲍迪苷A纯度较低等问题，从而造成资源的大量浪费和环境的严重污染。因而，如何通过提取工艺技术创新，顺利简化莱鲍迪苷A结晶步骤、并使用绿色经济的溶剂，经济高效地制备高纯度的莱鲍迪苷A是抢占国际市场和支撑甜菊糖产业可持续发展的迫切要求，已是我国甜菊糖产业快速发展和提高国际竞争力过程中亟待解决的关键产业性问题。
现有技术中有一些关于甜菊糖苷结晶的公开资料，如下。
CN102286041公开了一种用重结晶提纯甜菊糖甙的方法，通过甲醇或乙醇加热溶解、冷却、结晶、分离等步骤，同时需要重复以上步骤进行多次重结晶。工艺步骤繁多，生产成本极高。
CN102766176公开了一种结晶法提高甜菊糖总甙含量的方法，通过甜菊糖原料溶解、保温结晶(搅拌)、固液分离、洗涤、烘干等工艺步骤。工艺过程中使用高纯度甲醇或丙醇(95％以上)。但是使用具有刺激性和价格昂贵的丙醇作为溶剂，生产成本极高，并且收率较低。
CN111153942公开了一种重结晶法提高甜菊糖苷的方法，其结晶工艺为甲醇加热溶解、搅拌结晶、固液分离即得。该工艺有机溶剂乙醇的纯度为95％，需要大量的高纯度有机溶剂，生产成本极高。
CN102766177公开了一种结晶法提高甜菊糖中莱鲍迪甙A含量的方法，该工艺通过使用高纯度有机溶剂甲醇或丙醇(95％以上)作为结晶溶剂，生产过程中需要反复多次重结晶，生产成本极高，并且收率较低。
WO2020077970公开了一种高效甜菊糖苷化合物的制备方法，是通过乙醇溶液溶解、二氧化碳加压、结晶、固液分离，该工艺需要大量的二氧化碳，且体系的pH难以调节和控制，且由案例可以看出其两次复合结晶度最高为52％。结晶度极低，生产效率太低。
CN114031655公开了一种甜菊糖苷的结晶方法，通过使用亚临界状态乙醇结晶制备高含量甜菊糖苷。然而该工艺需要使用特殊状态下的乙醇作为溶剂，同时需要通过三段式的结晶方法。工艺生产对于设备要求高，工艺过程复杂，操作繁琐，因而并不利于工业化生产。
从上述方法中可以看出，当前工业生产和专利结晶技术主要使用醇类溶剂对莱鲍迪苷A进行结晶纯化，并且结晶过程中通常需要使用高纯度的醇类溶剂作为结晶溶剂。此外，大部分生产工艺面临一次结晶产率低、纯度不高、操作技术繁琐等重大产业化缺陷。因而，如何针对当前工业生产莱鲍迪苷A结晶过程中面临的重要产业问题，通过工艺创新开发出一种能一次性实现高纯度莱鲍迪苷A高收率结晶的工艺技术，将对降低生产成本、提高生产效率、简化操作过程等工业生产莱鲍迪苷A具有重要的环保意义和经济价值。
发明内容：
本发明的目的是提供一种实现高纯度莱鲍迪苷A、高收率结晶的制备莱鲍迪苷A的高效结晶方法。
本发明的制备莱鲍迪苷A的高效结晶方法，是将甜菊糖苷用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶获得莱鲍迪苷A。
优选，是将甜菊糖苷用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂溶解后进行重结晶获得莱鲍迪苷A。
优选，所述的甲醇和乙酸乙酯混合溶剂是甲醇和乙酸乙酯按体积比10:1-3:2混合而成。
优选，所述的甜菊糖苷与混合溶剂的投料比是1:9-11g/mL。
优选，是先将混合溶剂加热至沸腾，然后加入甜菊糖苷，溶解，静置结晶，获得莱鲍迪苷A。
本发明基于莱鲍迪苷A(RA)和甜菊苷(STV)在不同溶剂中的溶解度不同，根据相似相溶原理，以极性溶剂和非极性溶剂交叉混合作为结晶溶剂，以期通过非极性溶剂最大程度地析出结晶母液中极性大的莱鲍迪苷A，并通过大极性的溶剂存在保持结晶母液中甜菊苷(STV)的尽可能溶解；进而创新性地实现高纯度莱鲍迪苷A一次性高收率结晶工艺技术的建立，从而显著地降低生产成本、提高生产效率、简化操作过程等，在工业生产中获得明显的经济效益。
本发明实现高纯度莱鲍迪苷A、高收率结晶制备莱鲍迪苷A的高效结晶方法。这对降低生产成本、提高生产效率、简化操作过程等工业生产莱鲍迪苷A具有重要的环保意义和经济价值。
附图说明：
图1是甲醇条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图2是甲醇条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图3是乙醇条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图4是乙醇条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图5是乙酸乙酯条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图6是乙酸乙酯条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图7是丙酮条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图8是丙酮条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图9是异丙醇条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图10是异丙醇条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图11是95％甲醇条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图12是95％甲醇条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图13是90％甲醇条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图14是90％甲醇条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图15是90％甲醇：乙酸乙酯＝10:1条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图16是90％甲醇：乙酸乙酯＝10:1条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图17是90％甲醇：乙酸乙酯＝5:1条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图18是90％甲醇：乙酸乙酯＝5:1条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图19是90％甲醇：乙酸乙酯＝5:2条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图20是90％甲醇：乙酸乙酯＝5:2条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图21是90％甲醇：乙酸乙酯＝3:2条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图22是90％甲醇：乙酸乙酯＝3:2条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图23是甲醇：乙酸乙酯＝10:1条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图24是甲醇：乙酸乙酯＝10:1条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图25是甲醇：乙酸乙酯＝5:1条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图26是甲醇：乙酸乙酯＝5:1条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图27是甲醇：乙酸乙酯＝5:2条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图28是甲醇：乙酸乙酯＝5:2条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图29是甲醇：乙酸乙酯＝3:2条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图30是甲醇：乙酸乙酯＝3:2条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图31是甲醇：乙酸乙酯＝2:3条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图32是甲醇：乙酸乙酯＝2:3条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图33是甲醇：乙酸乙酯＝1:1条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图34.甲醇：乙酸乙酯＝1:1条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图35是甲醇：乙酸乙酯＝1:5条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图36是甲醇：乙酸乙酯＝1:5条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图37是物料比＝1:5条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图38是物料比＝1:5条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图39是物料比＝1:7条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图40是物料比＝1:7条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图41是物料比＝1:11条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图42是物料比＝1:11条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图43是物料比＝1:13条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图44是物料比＝1:13条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图；
图45是物料比＝1:15条件下甜菊糖母液中RA与STV含量图；
图46是物料比＝1:15条件下莱鲍迪苷A结晶纯度图。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
以下实施例的粗甜菊糖样品(甜菊糖苷)购自蚌埠市华东生物科技有限公司。
实施例1：
1、实验步骤
1.1不同溶剂下的莱鲍迪苷A结晶研究
向圆底烧瓶中加入45毫升的结晶溶剂，然后加热至沸腾。然后称取5克RA(莱鲍迪苷A)含量为65％左右的粗甜菊糖样品(甜菊糖苷，下同)，再在搅拌的情况下快速加入。继续搅拌3分钟后，待甜菊糖完全溶解后，开始静置结晶4小时。将样品通过滤纸过滤，并用少量甲醇洗涤样品。样品经过烘干后(60℃烘4小时)，得到第一次结晶的莱鲍迪苷A样品。
具体的实验结果如下表所示。
| 编号 | 结晶溶剂 | 重量(g) | 产率(％) | 纯度(％) | 母液中RA与STV比 |
| 1 | 甲醇 | 2.92 | 58.4 | 96.2 | 56:44 |
| 2 | 乙醇 | 1.90 | 38.0 | 94.2 | 65:35 |
| 3 | 乙酸乙酯 | 4.20 | 84.0 | 76.9 | 量少 |
| 4 | 丙酮 | 1.70 | 34.0 | 76.1 | 56:44 |
| 5 | 异丙醇 | 2.74 | 54.8 | 86.4 | 73:27 |
从上表中可以看出，甲醇和乙醇都能够获得较好的结晶产率，并且得到的产品纯度较高；特别是甲醇对于粗甜菊糖具有很好的结晶性能。此外研究发现，乙酸乙酯作为溶剂时，甜菊糖几乎没法溶解，无法顺利实现粗甜菊糖的重结晶纯化。常见的溶剂中，丙酮和异丙醇的重结晶性能远远低于甲醇。
1.2不同混合溶剂下的莱鲍迪苷A结晶研究
向圆底烧瓶中加入45毫升的结晶溶剂，然后加热至沸腾。然后称取5克RA含量为65％左右的粗甜菊糖样品，再在搅拌的情况下快速加入。继续搅拌3分钟后，待甜菊糖完全溶解后，开始静置结晶4小时。将样品通过滤纸过滤，并用少量甲醇洗涤样品。样品经过烘干后(60℃烘4小时)，得到第一次结晶的莱鲍迪苷A样品。
具体的实验结果如下表所示。
从上表的结果中可以看出，加入少量的水后，极大地提高了甲醇对于莱鲍迪苷A的溶解度，使得莱鲍迪苷A的产率出现了明显的降低，此外母液中残留的RA与STV比例很高，表明加入水并不利于RA的析出。向90％的甲醇中加入小极性溶剂乙酸乙酯，有利于RA的析出，能够顺利提高RA的产率和降低母液中RA与STV比例。当使用纯甲醇与乙酸乙酯3:2作为混合溶剂时，RA的收率出现了显著的提高，同时RA与STV比例快速降低为26:74,表现出了极好的重结晶性能。进一步增加乙酸乙酯的比例，能够进一步提高RA的产率，但是产品的纯度出现了显著的下降，主要是因为混合溶剂没法充分溶解STV，母液中STV出现了过饱和析出。
1.3不同物料比下的莱鲍迪苷A结晶研究
向圆底烧瓶中加入不同物料比的结晶溶剂，然后加热至相应温度。然后称取5克RA含量为65％左右的粗甜菊糖样品，再在搅拌的情况下快速加入。继续搅拌3分钟后，待甜菊糖完全溶解后，开始静置结晶4小时。将样品通过滤纸过滤，并用少量甲醇洗涤样品。样品经过烘干后(60℃烘4小时)，得到第一次结晶的莱鲍迪苷A样品。
具体的实验结果如下表所示。
为了进一步优化纯甲醇与乙酸乙酯3:2作为混合溶剂时的结晶工艺，本专利进一步评价了在不同物料比下的结晶效果，在之前1:9的物料比前提下，进一步降低物料比会显著影响莱鲍迪苷A结晶产物的纯度，提高物料比会进一步增加莱鲍迪苷A结晶产物的纯度。但是当物料比增加到1:11时，结晶纯度几乎不再变化。当物料比小于1:10时，莱鲍迪苷A结晶产物纯度变化较少，但是收率会逐步降低。因而，当使用1:9物料比时，能够获得最优的结晶效果，莱鲍迪苷A的收率能大70％以上，结晶纯度大于95％。
1.4不同温度下的莱鲍迪苷A结晶研究
向圆底烧瓶中加入45毫升的结晶溶剂，然后加热至不同温度。然后称取5克RA含量为65％左右的粗甜菊糖样品，再在搅拌的情况下快速加入。继续搅拌3分钟后，待甜菊糖完全溶解后，开始静置结晶4小时。将样品通过滤纸过滤，并用少量甲醇洗涤样品。(60℃烘4小时)，得到第一次结晶的莱鲍迪苷A样品。
具体的实验结果如下表所示：
从上表可以看出，结晶过程中的溶解温度，几乎不能影响结晶性能，得到的RA在产率和纯度上没有明显的变化，但是在沸腾的条件下能够获得最高的产物纯度。
以上所述仅为本发明的优选实例而已，并不用于限制本发明，本发明的保护范围不仅如此，凡在本发明的技术原则之内，有明显地修改、同等替换，改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种制备莱鲍迪苷A的高效结晶方法，其特征在于，是将甜菊糖苷用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶获得莱鲍迪苷A。
2.根据权利要求1所述的高效结晶方法，其特征在于，是将甜菊糖苷用甲醇和乙酸乙酯混合溶剂溶解后进行重结晶获得莱鲍迪苷A。
3.根据权利要求1或2所述的高效结晶方法，其特征在于，所述的甲醇和乙酸乙酯混合溶剂是甲醇和乙酸乙酯按体积比10:1-3:2混合而成。
4.根据权利要求3所述的高效结晶方法，其特征在于，所述的甲醇和乙酸乙酯混合溶剂是甲醇和乙酸乙酯按体积比3:2混合而成。
5.根据权利要求3所述的高效结晶方法，其特征在于，所述的甜菊糖苷与混合溶剂的投料比是1:9-11g/mL。
6.根据权利要求5所述的高效结晶方法，其特征在于，所述的甜菊糖苷与混合溶剂的投料比是1:9g/mL。
7.根据权利要求1所述的高效结晶方法，其特征在于，是先将混合溶剂加热至沸腾，然后加入甜菊糖苷，溶解，静置结晶，获得莱鲍迪苷A。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202211257650.5A CN115536709A (zh) | 2022-10-13 | 2022-10-13 | 一种制备莱鲍迪苷a的高效结晶方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN202211257650.5A CN115536709A (zh) | 2022-10-13 | 2022-10-13 | 一种制备莱鲍迪苷a的高效结晶方法 |
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Citations (2)
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| CN101662955A (zh) * | 2007-01-22 | 2010-03-03 | 嘉吉公司 | 使用溶剂/抗溶剂结晶法制备提纯的莱苞迪甙a组合物的方法 |
| CN104725443A (zh) * | 2013-12-19 | 2015-06-24 | 江南大学 | 一种通过反应分离提纯莱鲍迪苷a的方法 |
-
2022
- 2022-10-13 CN CN202211257650.5A patent/CN115536709A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| Title |
|---|
| 毛娅: "多溶剂溶析冷却结晶法提纯莱鲍迪甙A的工艺研究", 《化工设计通讯》 * |
| 赵昊等: "溶析结晶法分离莱鲍迪甙A的工艺研究", 《应用化学》 * |
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