CN115505034A - Ccp肽段、ccp抗原、类风湿关节炎检测试剂及其试剂盒 - Google Patents

Ccp肽段、ccp抗原、类风湿关节炎检测试剂及其试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种CCP肽段、CCP抗原、类风湿关节炎检测试剂及其试剂盒，CCP肽段具有式I所示的结构：NH2‑S1‑S2‑X‑COOH……………式1；其中，S1为至少具有1个赖氨酸的反应位点区；S2为连接臂区；X为环化的瓜氨酸表位区。本发明解决了现有技术中CCP抗原在检测中检测敏感度低的技术问题，实现了提高抗环瓜氨酸肽抗体在RA疾病诊断中的临床检测敏感度的技术效果。

Description

CCP肽段、CCP抗原、类风湿关节炎检测试剂及其试剂盒
技术领域
本发明涉及医药检测技术领域，具体而言，涉及一种CCP肽段、CCP抗原、类风湿关节炎检测试剂及其试剂盒。
背景技术
类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种常见的自身免疫性疾病，以滑膜关节慢性炎症反应和关节损伤为特征，最终可导致关节畸形和机体各系统并发症。RA患病率约占世界人口的0.2-1％，在中国发病率为0.28％-0.41％，其中女性更易患病。类风湿关节炎的早期识别和治疗是预防不可逆关节损伤的重要手段。2010年美国风湿病学会(ACR)和欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的RA诊断标准中，将类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(Anti-CCP抗体)列为血清学的检测标志物。Anti-CCP抗体与RF相比具有极高的检测特异性(可达95％以上)和较好的敏感度，尤其是对RA的早期诊断具有较高的诊断价值和预后潜力。Anti-CCP抗体通常先于RA的临床表现2-10年出现，适合健康人群体检筛查。
RA患者体内可检测到多种识别瓜氨酸化表位的自身抗体，包括抗核周因子抗体、抗角蛋白抗体、抗瓜氨酸化丝聚合蛋白抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、抗α波形蛋白抗体等。瓜氨酸在体内是一种非编码的氨基酸，蛋白中的精氨酸在肽基精氨酸脱亚氨酶(PAD)的催化下产生瓜氨酸，形成的瓜氨酸抗原在细胞损伤或不受控制的细胞凋亡过程中引起机体的免疫反应，进而导致针对瓜氨酸肽或蛋白表位的自身抗体的产生。因此，在体外模拟瓜氨酸表位抗原是血清抗体检测的重要基础。
1998年Schellekens等从丝聚合蛋白的序列中筛选出一个约20氨基酸的线性肽段，可以检测早期患者血清中的抗体。2000年Schellekens等在前期工作的基础上，将线性丝聚合蛋白肽段中的丝氨酸替换成胱氨酸并引入二硫键形成环状构象，由此得到含21个氨基酸序列的CCP，即第1代CCP(CCP1)。与线性瓜氨酸肽比较，CCP1诊断RA的敏感度提高(49％升高至68％)，特异性几乎不变，但是CCP1的敏感度较RF略低。2002年，科学家们构建多个多肽文库，根据文库与RA患者的血清反应结果筛选出不同系列、反应性较好的抗原肽，并发现多个CCP抗原组合使用可大幅提高检测敏感度。CCP2诊断RA的敏感度为64.4％～96％，已成为目前Anti-CCP抗体检测市场上最常用的抗原形式。
存在的问题是：CCP2抗原通常为12-19个氨基酸的环状多肽，结构短小，较短的抗原肽具有较少的活性位点，与载体偶联率低。其在与固相结合后具有较小的活动空间，在一定程度上限制与抗体的结合过程，进而影响试剂检测的敏感度，出现漏检的问题。
发明内容
本发明解决了现有技术中CCP抗原在检测中检测敏感度低的技术问题，实现了提高抗环瓜氨酸肽抗体在RA疾病诊断中的临床检测敏感度的技术效果。
为解决上述问题，本发明提供一种CCP肽段，CCP肽段具有式I所示的结构：NH2-S1-S2-X-COOH……………式1；其中，S1为至少具有1个赖氨酸的反应位点区；S2为连接臂区；X为环化的瓜氨酸表位区。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：上述肽段中，含瓜氨酸的抗原表位区是与检测样本中的抗体直接识别结合的关键区域，侧链中的连接臂可给抗原表位区提供更大的活动空间，增加与抗体的反应几率，提高试剂信噪比和敏感度，进而提高抗环瓜氨酸肽抗体在RA疾病诊断中的临床检测特异性。末端赖氨酸的引入，可增加多肽活性位点，提高偶联效率，进一步优化检测试剂的性能。
在本发明的一个实例中，S1具有1至4个氨基酸，其中，至少一个为赖氨酸。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：S1为用于连接成环从而形成CCP肽段的氨基酸残基区域，进一步的，为提高偶联效率，S1具有至少一个赖氨酸，增加多肽活性位点。
在本发明的一个实例中，S2为Mini-PEG、PEG4、PEG8、PEG12、6-氨基己酸中的任意一种或多种。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：连接臂用于提高多肽连接的稳定性，上述试剂为亲水性连接臂，可以提高溶解度。聚乙二醇聚合物链通过共价键连结于多肽，经过聚乙二醇修饰的多肽，且肽的分子质量增加还可以保护多肽不被蛋白水解酶酶切，提高生物活性的半衰期。另外，聚乙二醇化还可以使多肽不产生免疫反应，提高药物动力学。6-氨基己酸的接入提供了六个碳的直链空间，降低了反应的空间位阻，提高了反应效率，降低了反应难度。
在本发明的一个实例中，X具有10-16个氨基酸，其中，在第4-9位氨基酸区段中含有至少一个瓜氨酸，且所述X区的氨基酸头尾成环。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：多肽序列太短，难以形成环状结构，序列太长又容易失去环状结构的构象优势，同时还容易引入其他非必须结合位点，因此在实际应用中根据需要进行合理设定。在第4-9位氨基酸区段中含有至少一个瓜氨酸，优选的，瓜氨酸位于最中心的位置上具有更优异的检测敏感性，同时提高了信噪比。
在本发明的一个实例中，CCP肽段以CCP-载体蛋白偶联物或CCP-生物素或CCP-异硫氰荧光素的形式存在。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：将CCP肽段与载体蛋白偶联后，载体蛋白的存在会在一定程度上降低抗原抗体识别的空间位阻，带有抗原表位的CCP多肽更容易被抗体分子识别，从而保证试剂较高的灵敏度。通过生物素修饰CCP肽段，使得形成的环瓜氨酸肽结构更加稳定。异硫氰酸荧光素具有比较高的活性，通常来说，在固相合成过程中引入该种荧光基团相对于其他荧光素要更容易，并且反应过程中不需要加入活化试剂，将CCP肽段的侧链接入异硫氰荧光素，直接起到了降低空间位阻的作用，从而提高反应效率。
在本发明的一个实例中，CCP-载体蛋白偶联物中的载体蛋白为动物源性载体蛋白或人源性载体蛋白。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：载体蛋白采用动物源性载体蛋白或人源性载体蛋白，不仅能够增加抗原的大小，也能增强免疫性。
在本发明的一个实例中，载体蛋白为如下任意一种：牛血清白蛋白、阳离子牛血清白蛋白、血蓝蛋白、卵清蛋白、人血清白蛋白、牛γ球蛋白及人γ球蛋白。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：对于载体蛋白的选择，主要涉及其溶解性、大小、偶联基团、免疫原性、成本价格等因素考虑，上述载体蛋白容易获得，可以根据实际需求进行选择。
本发明还提供一种CCP抗原，CCP抗原包括一个或多个上述任一实例的CCP肽段。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：本发明提供的CCP抗原具备了上述任一实例的CCP肽段的所有有益效果，因而采用其中的一种或几种的组合形成的CCP抗原，在用于检测RA患者血清时，不仅具有较高的检测敏感性，而且具有较高的检测特异性。
本发明还提供一种类风湿关节炎检测试剂，试剂包括CCP抗原，CCP抗原为上述实例的抗原。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：本发明提供的类风湿关节炎检测试剂具备了上述实例的CCP抗原的所有有益效果，因而在CCP抗原保持现有检测特异性的前提下，具有更高的临床检测敏感性，减小了错检漏检的风险。
本发明还提供一种类风湿关节炎检测试剂盒，试剂盒包括上述实例的检测试剂。
与现有技术相比，采用该技术方案所达到的技术效果：本发明提供的类风湿关节炎检测试剂盒具备了上述实例的检测试剂的所有有益效果，采用上述类风湿关节炎检测试剂盒中的检测试剂与患者的血清进行反应，可以通过半自动免疫分析仪或全自动免疫分析仪检测，检测方便，自动化程度高。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面对本发明的具体实施例做详细的说明。
实施例一：
本实施例提供一种CCP肽段，CCP肽段具有式I所示的结构：NH2-S1-S2-X-COOH……………式1；其中，S1为至少具有1个赖氨酸的反应位点区；S2为连接臂区；X为环化的瓜氨酸表位区。
具体的，上述肽段中，含瓜氨酸的抗原表位区是与检测样本中的抗体直接识别结合的关键区域，侧链中的连接臂可给抗原表位区提供更大的活动空间，增加与抗体的反应几率，提高试剂信噪比和灵敏度，进而提高抗环瓜氨酸肽抗体在RA疾病诊断中的临床检测敏感度。末端赖氨酸的引入，可增加多肽活性位点，提高偶联效率，进一步优化检测试剂的性能。
进一步的，S1具有1至4个氨基酸，其中，至少一个为赖氨酸。
具体的，S1为用于连接成环从而形成CCP肽段的氨基酸残基区域，进一步的，为提高偶联效率，S1具有至少一个赖氨酸，增加多肽活性位点。
优选的，S1为甘氨酸和赖氨酸的组合。
进一步的，S2为Mini-PEG、PEG4、PEG8、PEG12、6-氨基己酸中的任意一种或多种。
具体的，连接臂用于提高多肽连接的稳定性，上述试剂为亲水性连接臂，可以提高溶解度。聚乙二醇聚合物链通过共价键连结于多肽，经过聚乙二醇修饰的多肽，且肽的分子质量增加还可以保护多肽不被蛋白水解酶酶切，提高生物活性的半衰期。另外，聚乙二醇化还可以使多肽不产生免疫反应，提高药物动力学。6-氨基己酸的接入提供了六个碳的直链空间，降低了反应的空间位阻，提高了反应效率，降低了反应难度。
优选的，连接臂长为2-12个PEG长度。
更优选的，连接臂长为4-8个PEG长度。
进一步的，X具有10-16个氨基酸，其中，在第4-9位氨基酸区段中含有至少一个瓜氨酸，且所述X区的氨基酸头尾成环。
具体的，多肽序列太短，难以形成环状结构，序列太长又容易失去环状结构的构象优势，同时还容易引入其他非必须结合位点，因此在实际应用中根据需要进行合理设定。在第4-9位氨基酸区段中含有至少一个瓜氨酸，优选的，瓜氨酸位于最中心的位置上具有更优异的检测敏感性，同时提高了信噪比。
优选的，X具有12-14个氨基酸。
具体的，X区的氨基酸头尾成环，优选的，第一位和最后一位氨基酸成环；更优选的，第一位和最后一位是半胱氨酸，并以二硫键成环。
进一步的，CCP肽段以CCP-载体蛋白偶联物或CCP-生物素或CCP-异硫氰荧光素的形式存在。
具体的，将CCP肽段与载体蛋白偶联后，载体蛋白的存在会在一定程度上降低抗原抗体识别的空间位阻，带有抗原表位的CCP多肽更容易被抗体分子识别，从而保证试剂较高的灵敏度。通过生物素修饰CCP肽段，使得形成的环瓜氨酸肽结构更加稳定。异硫氰酸荧光素具有比较高的活性，通常来说，在固相合成过程中引入该种荧光基团相对于其他荧光素要更容易，并且反应过程中不需要加入活化试剂，将CCP肽段的侧链接入异硫氰荧光素，直接起到了降低空间位阻的作用，从而提高反应效率。
进一步的，CCP-载体蛋白偶联物中的载体蛋白为动物源性载体蛋白或人源性载体蛋白。
具体的，载体蛋白采用动物源性载体蛋白或人源性载体蛋白，不仅能够增加抗原的大小，也能增强免疫性。
进一步的，载体蛋白为如下任意一种：牛血清白蛋白、阳离子牛血清白蛋白、血蓝蛋白、卵清蛋白、人血清白蛋白、牛γ球蛋白及人γ球蛋白。
具体的，对于载体蛋白的选择，主要涉及其溶解性、大小、偶联基团、免疫原性、成本价格等因素考虑，上述载体蛋白容易获得，可以根据实际需求进行选择。
在一个具体实施例中，本申请提供三种多肽，具体为：
对比例S0多肽的序列：
biotin-C-HQFRF cit G cit SRAA-C
实施例S1多肽的序列：
biotin-KG-PEG-PEG-PEG-PEG-C-HQFRF cit G cit SRAA-C
实施例S2多肽的序列：
biotin-KG-PEG-PEG-PEG-PEG-PEG-PEG-PEG-PEG-C-HQFRF cit G cit SRAA-C
其中，多肽中的2个半胱氨酸形成链内二硫键实现多肽环化。
值得说明的是，对比例S0以及实施例S1、S2多肽委托由吉尔生化(上海)有限公司采用FMOC固相合成方法合成，经HPLC分析和纯化，抗原纯度达到95％以上。
实施例二：
本实施例提供一种CCP抗原，CCP抗原包括一个或多个上述任一实例的CCP肽段。
优选的，本实施例提供的CCP抗原具备了上述任一实例的CCP肽段的所有有益效果，因而采用其中的一种或几种的组合形成的CCP抗原，在用于检测RA患者血清时，不仅具有较高的检测敏感性，而且具有较高的检测特异性。
具体的，在实施例一的基础上，本实施例提供三种CCP抗原，具体为：
CCP抗原一，CCP抗原一包括S0多肽；
CCP抗原二，CCP抗原二包括S1多肽；
CCP抗原三，CCP抗原三包括S2多肽。
进一步的，采用化学发光免疫学方法及间接法原理检测样本中的Anti-CCP抗体含量。将3种CCP抗原按照5ug多肽：1mg磁珠的比例分别包被在链霉亲和素磁性微球上，配制成固相工作液一，固相工作液二和固相工作液三。
实施例三：
本实施例提供一种类风湿关节炎检测试剂，试剂包括CCP抗原，CCP抗原为上述实例的抗原。
优选的，本实施例提供的类风湿关节炎检测试剂具备了上述实例的CCP抗原的所有有益效果，因而在CCP抗原保持现有检测特异性的前提下，具有更高的临床检测敏感度，减小了漏检的风险。
实施例四：
本实施例提供一种类风湿关节炎检测试剂盒，试剂盒包括上述实例的检测试剂。
优选的，本实施例提供的类风湿关节炎检测试剂盒具备了上述实例的检测试剂的所有有益效果，采用上述类风湿关节炎检测试剂盒中的检测试剂与患者的血清进行反应，可以通过半自动免疫分析仪或全自动免疫分析仪检测，检测方便，自动化程度高。
具体的，试剂盒中还包括：含有吖啶酯标记的鼠抗人IgG抗体的发光工作液，样本稀释液。
在一个具体实施例中，通过试剂盒对RA患者的血清进行检测。收集临床诊断及其他商业试剂筛查验证之后的30份阳性和20份阴性血清作为待测样本。
一、对阴性待测样本进行检测。将10ul稀释后的阴性待测样本加入到三个反应杯中，再向其中分别加入30ul固相工作液一，固相工作液二和固相工作液三，在25-37℃下混合孵育15-20min，经过磁分离清洗后，分别向三个反应杯中加入50ul发光工作液，在25-37℃下混合孵育15-20min，经过磁分离清洗后，分别向反应杯中加入发光激发底物，检测光信号强度，检测结果见表1。
二、对阳性待测样本的检测方法同上，因此不再赘述，检测结果见表2。
值得说明的是，下述各实施例及对比例所使用的试剂盒中，除固相工作液中的CCP抗原不同外，其余组分均相同。
表1各实施例及对比例对应的阴性样本检测结果
Figure BDA0003936644010000091
表2各实施例及对比例对应的阳性样本检测结果
Figure BDA0003936644010000101
Figure BDA0003936644010000111
通过阴性样本和阳性样本的检测结果可知，与对比例S0相比，实施例S1与S2在cut-off值没有明显改变的情况下，阳性样本的信号值显著提升，尤其是针对某些弱阳性的样本，如13#、14#阳性样本的信号值可升高达33倍。因此，本实施例提供的类风湿关节炎检测试剂盒可提高Anti-CCP抗体诊断试剂的敏感度，减少样本漏检的可能性。
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。

Claims (10)

1.一种CCP肽段，其特征在于，所述CCP肽段具有式I所示的结构：
NH2-S1-S2-X-COOH……………式1；其中，
S1为至少具有1个赖氨酸的反应位点区；
S2为连接臂区；
X为环化的瓜氨酸表位区。
2.根据权利要求1所述的CCP肽段，其特征在于，所述S1具有1至4个氨基酸，其中，至少一个为赖氨酸。
3.根据权利要求1所述的CCP肽段，其特征在于，所述S2为Mini-PEG、PEG4、PEG8、PEG12、6-氨基己酸中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的CCP肽段，其特征在于，所述X具有10-16个氨基酸，其中，在第4-9位氨基酸区段中含有至少一个瓜氨酸，且所述X区的氨基酸头尾成环。
5.根据权利要求1所述的CCP肽段，其特征在于，所述CCP肽段以CCP-载体蛋白偶联物或CCP-生物素或CCP-异硫氰荧光素的形式存在。
6.根据权利要求5所述的CCP肽段，其特征在于，所述CCP-载体蛋白偶联物中的载体蛋白为动物源性载体蛋白或人源性载体蛋白。
7.根据权利要求6所述的CCP肽段，其特征在于，所述载体蛋白为如下任意一种：牛血清白蛋白、阳离子牛血清白蛋白、血蓝蛋白、卵清蛋白、人血清白蛋白、牛γ球蛋白及人γ球蛋白。
8.一种CCP抗原，其特征在于，所述CCP抗原包括一个或多个权利要求1至7中任一项所述的CCP肽段。
9.一种类风湿关节炎检测试剂，其特征在于，所述试剂包括CCP抗原，所述CCP抗原为权利要求8所述的抗原。
10.一种类风湿关节炎检测试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求9所述的检测试剂。
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