CN115490713A - 硼酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

硼酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115490713A
CN115490713A CN202210682344.XA CN202210682344A CN115490713A CN 115490713 A CN115490713 A CN 115490713A CN 202210682344 A CN202210682344 A CN 202210682344A CN 115490713 A CN115490713 A CN 115490713A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
radical
preparation
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210682344.XA
Other languages
English (en)
Inventor
张健民
陈华
张子龙
郑成
彭建彪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd, Jiangxi Jemincare Group Co Ltd filed Critical Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Publication of CN115490713A publication Critical patent/CN115490713A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了硼酸衍生物及其制备方法和应用，具体地，本发明公开了式(I)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐。

Description

硼酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，以及该化合物作为β内酰胺酶抑制剂作为抗菌药物的应用。
背景技术
由于抗生素的广泛和过度使用，致病菌迅速进化出对抗菌药物耐药的能力，产生了大量的耐药菌、多重耐药菌、甚至超级细菌。细菌耐药已经成为全球公共健康领域的重大挑战。根据2014年《全球抗菌素耐药回顾》指出，目前每年已有70万人死于抗生素耐药。在中国，细菌耐药率远高于欧美国家，大约在45％左右。中国每年有超过8万人死于耐药菌感染。如果目前的情况得不到改善，没有新型抗耐药细菌抗生素的出现，至2050年，中国每年将有100万人因此死亡，GDP损失超20万亿美元。
β-内酰胺类抗生素是目前临床上最主要的抗菌药物，总市场占比超过50％。β-内酰胺类抗生素指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及碳青霉烯类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。β-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，通过抑制细胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白(PBP)，从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。
细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药主要机制之一为产生β-内酰胺酶。迄今为止报道的β-内酰胺酶已有2800多种。它们在来源、底物、抑制剂、结构等方面存在许多差异。1980年Ambler在氨基酸序列分析的基础上将β-内酰胺酶按分子结构分为4类，A类为青霉素酶，B类为金属β-内酰胺酶，C类为头孢菌素酶，D类为苯唑西林酶。其中A、C和D类活性基团为丝氨酸(SBL)，B类为金属锌离子(MBL)。
β-内酰胺酶抑制剂可与β-内酰胺酶结合而使酶失活，从而恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性，临床上与β-内酰胺类抗生素联用可抑制耐药菌、减少使用量、扩展抗菌谱和增强抗菌活性。至今，FDA批准的β-内酰胺酶抑制剂共有6种，但是都有较大的局限性，均无法有效疗治MBL介导的超级细菌耐药。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦仅能抑制部分class ASBL；阿维巴坦抑制class A、C和D SBLs，但是对通过MBL耐药的致病菌没有作用。MBL可以水解除了单环β-内酰胺外，所有的β-内酰胺类抗菌药物，包括青霉素，头孢菌素，超广谱头孢，碳青霉烯类药物。根据中国细菌耐药性监测网(CHINET)报道，2018年中国临床分离的菌株中，肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌对碳青霉烯类抗生素如美罗培南的耐药分别达到了26.3％，25.8％和73.9％，其中肺炎克雷伯氏菌对美罗培南的耐药率由2005年的2.9％上升至26.3％。碳青霉烯类药物是细菌感染的最后一道防线，一旦耐药之后，可选药物极为有限，某些情况下甚至无药可用。因此，临床上迫切需要新型抗菌药物突破治疗困境，解决目前日益突出的耐药挑战。
细菌耐药有多种机制，可以概括为：(1)细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，如孔蛋白表达量降低和外排泵表达量升高，使不能或很少进入细菌体内到达作用靶位，革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障；(2)靶蛋白产生突变导致与抗生素结合力变低、靶蛋白增多或产生新的靶蛋白。如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌，其高度耐药是由于原有的PBP2与PBP3之间产生一种新的PBP2'，低、中度耐药系由于PBPs的产量增多或与甲氧西林等的亲和力下降所致；(3)细菌产生β-内酰胺酶使抗生素水解而灭活，或与抗生素结合，使其停留在胞膜外间隙，不能顺利和靶蛋白结合。革兰氏阳性细菌其最主要的耐药机制是产生β-内酰胺酶及PBP突变，革兰氏阴性细菌的主要耐药机制是产生β-内酰胺酶。
发明内容
在本发明的第一方面，本发明提出了式(I)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，
Figure BDA0003696763890000021
其中，
m、n分别独立地选自0、1和2；
T选自N和CH；
L1选自单键、CH2和
Figure BDA0003696763890000022
所述CH2或
Figure BDA0003696763890000023
任选被1、2或3个R取代；
R1选自NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(＝O)NH-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NHC(＝O)-、C1-6烷基-NH(C＝O)-C1-6烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-6烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH(C＝O)NH-和C1-6烷基-NH(C＝O)NH-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(＝O)NH-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NHC(＝O)-、C1-6烷基-NH(C＝O)-C1-6烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-6烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH(C＝O)NH-或C1-6烷基-NH(C＝O)NH-C1-6烷基-任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、OH、CN、NH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R4选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基-、5～10元杂芳基-C1-3烷基-和5～10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基-、5～10元杂芳基-C1-3烷基-或5～10元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
La、Lb、Lc中的1个选自S，另外两个选自单键；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3～6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基或3～6元杂环基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和NH2；
所述C1-6杂烷基、3～6元杂环基或5-10元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的另一方面，本发明提出了式(IA)、式(IB)或式(IC)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，
Figure BDA0003696763890000031
其中，
m、n分别独立地选自0、1和2；
T选自N和CH；
R1选自NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(＝O)NH-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NHC(＝O)-、C1-6烷基-NH(C＝O)-C1-6烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-6烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH(C＝O)NH-和C1-6烷基-NH(C＝O)NH-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(＝O)NH-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NHC(＝O)-、C1-6烷基-NH(C＝O)-C1-6烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-6烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH(C＝O)NH-或C1-6烷基-NH(C＝O)NH-C1-6烷基-任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、OH、CN、NH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R4选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基-、5～10元杂芳基-C1-3烷基-和5～10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基-、5～10元杂芳基-C1-3烷基-或5～10元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3～6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基或3～6元杂环基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和NH2；
La、Lb、Lc选自S；
所述C1-6杂烷基、3～6元杂环基或5-10元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基和3～6元杂环基，所述C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基和3～6元杂环基任选被1、2或3个R’取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、
Figure BDA0003696763890000032
Figure BDA0003696763890000033
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自NH2、C1-3烷基、C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-C(＝O)NH-、C1-3烷基-(C＝O)NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NHC(＝O)-、C1-3烷基-(C＝O)NH-C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-NH(C＝O)-C1-3烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-3烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH(C＝O)NH-和C1-3烷基-NH(C＝O)NH-C1-3烷基-，所述C1-3烷基、C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-C(＝O)NH-、C1-3烷基-(C＝O)NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NHC(＝O)-、C1-3烷基-NH(C＝O)-C1-3烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-3烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH(C＝O)NH-或C1-3烷基-NH(C＝O)NH-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自NH2、Me、Et、
Figure BDA0003696763890000041
Figure BDA0003696763890000042
所述Me、Et、
Figure BDA0003696763890000043
Figure BDA0003696763890000044
任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自NH2、Me、Et、
Figure BDA0003696763890000045
Figure BDA0003696763890000046
Figure BDA0003696763890000047
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、OH、CN、NH2、Me和Et，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自H、Me和Et，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自H、Me和Et，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、苯基-C1-3烷基-、吡唑基-C1-3烷基-、咪唑基-C1-3烷基-、噻唑基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基、嘧啶基-C1-3烷基-、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基和嘧啶基，所述C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、苯基-C1-3烷基-、吡唑基-C1-3烷基-、咪唑基-C1-3烷基-、噻唑基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、嘧啶基-C1-3烷基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基或嘧啶基-任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、
Figure BDA0003696763890000048
所述Me、Et、
Figure BDA0003696763890000049
Figure BDA00036967638900000410
任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、
Figure BDA0003696763890000051
Figure BDA0003696763890000052
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me和Et，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rb选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et和
Figure BDA0003696763890000053
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、
Figure BDA0003696763890000054
Figure BDA0003696763890000055
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L1选自单键、CH2和
Figure BDA0003696763890000056
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述La和Lb选自单键，Lc选自S，其余变量如本发明所定义。
在本发明的再一方面，本发明还提出了下式化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其选自
Figure BDA0003696763890000057
Figure BDA0003696763890000061
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐在制备治疗细菌感染类疾病药物中的用途。
在本发明的一些方案中，进一步包括前面所述的化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐与其余β内酰胺类抗生素的联合。
在本发明的一些方案中，所述β内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类抗生素或其组合。
在本发明的一些方案中，所述青霉素类选自耐酸青霉素、耐酶青霉素、氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林和哌拉西林。
在本发明的一些方案中，所述头孢菌素类选自头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑林、头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢三秦、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢吡肟和头孢匹罗。
在本发明的一些方案中，所述碳青霉烯类选自亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和比阿培南。
在本发明的一些方案中，所述单环β-内酰胺类选自氨曲南。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
如本发明中，采用的短语“至少一个”在提及一个或多个要素的列表时应理解为意指至少一个选自所述要素列表中的任一个或多个要素的要素，但不必包括所述要素列表内具体列出的每一个要素中的至少一者，并且不排除所述要素列表中的要素的任何组合。这个定义还允许，可以任选地存在除短语“至少一个”指代的所述要素列表内具体确定的要素以外的要素，不论与那些具体确定的要素相关还是不相关。
这里所采用的术语“药效上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药效上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药效上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药效上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药效上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明要求保护的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
当基团价键上带有虚线
Figure BDA0003696763890000081
时，例如在
Figure BDA0003696763890000082
中，该虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。当单键上带有
Figure BDA0003696763890000083
时，例如在
Figure BDA0003696763890000084
中，该虚线代表单键或者不存在，也意味着
Figure BDA0003696763890000085
代表了单键
Figure BDA0003696763890000086
或者双键
Figure BDA0003696763890000087
术语“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”或“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1、2或3个R’所取代，则所述基团可以任选地1个或2个或3个R’所取代，并且每种情况下的R’都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
Figure BDA0003696763890000088
中L1代表单键时表示该结构实际上是
Figure BDA0003696763890000089
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure BDA00036967638900000810
中连接基团L为-CH2O-，此时-CH2O-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成
Figure BDA00036967638900000811
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成
Figure BDA00036967638900000812
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次
Figure BDA00036967638900000813
)。C1-6烷基的实例包括但不限于CH3、
Figure BDA00036967638900000814
Figure BDA00036967638900000815
等。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3、C3-4和C2-3烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次
Figure BDA0003696763890000091
)。C1-4烷基的实例包括但不限于CH3、
Figure BDA0003696763890000092
等。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”属于惯用表达，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、和至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷硫基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷硫基等。C1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个(例如3、4、5或6)碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环烷基；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，其中1～4个是杂原子；优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
除非另有规定，术语“3-6元杂环基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环基”而言，杂原子可以占据杂环基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环基等。3-6元杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至20元全碳单环或稠合多环(即共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选6元，例如苯基和萘基。所述芳基包括上述芳基稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003696763890000101
Figure BDA0003696763890000102
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至20个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至3个杂原子；非限制性实例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003696763890000103
Figure BDA0003696763890000104
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基和杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、5-10元环、6-7元环、6-8元环、6-9元环和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure BDA0003696763890000111
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中如未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
本发明采用下述缩略词：9-BBN代表9-硼双环(3,3,1)-壬烷；Boc2O代表二碳酸二叔丁酯；B2Pin2代表频哪醇双联硼酯；DCM代表二氯甲烷；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；DMP代表戴斯-马丁试剂；HATU代表2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HBF4PCy3代表三环己基四氟硼酸盐；LDA代表二异丙基氨基锂；NaClO2代表亚氯酸钠；NFSI代表N-氟代双苯磺酰胺；NMM代表N-甲基吗啉；PhI(OAc)2代表碘苯二乙酯；Pd(OAc)2代表醋酸钯；Pd(dppf)Cl2[1,1‘-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；THF代表四氢呋喃；Ti(OEt)4代表钛酸乙酯。
实施例1：化合物1的合成
Figure BDA0003696763890000121
步骤1：化合物1B的制备
将化合物1A(20g,105mmol),DMAP(1.3g,10.5mmol)溶于DCM(200mL)，零摄氏度滴加Boc2O(28g，126mmol)的DCM(20mL)溶液，恢复室温搅拌约1小时，TLC显示反应结束。减压旋干，柱层析分离(9/1戊烷/乙酸乙酯)，得到浅黄色固体化合物1B(28g，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.47(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),7.19(ddd,J＝8.9,8.2,3.0Hz,1H),1.50(s,9H)。
步骤2：化合物1C的制备
无水无氧条件下，将化合物1B(29.1g,100mmol)溶于无水THF(250mL)，氩气保护下，于-60℃至-70℃范围内(注：内温)滴加LDA溶液(52.5mL,2.5M己烷溶液)，控制内温不超过-60℃。保持低温搅拌两小时反应完毕(LC-MS检测)。反应完成后，0℃下滴加饱和氯化铵水溶液(250mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，硫酸钠干燥。过滤，减压旋干，柱层析分离(9/1戊烷/二氯甲烷)，得到白色固体化合物1C(29g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),7.72(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),6.76(dd,J＝9.8,8.9Hz,1H),1.55(s,9H).LC-MS m/z＝234.9[M+H-56]+。
步骤3：化合物1D的制备
将化合物1C(6.8g，22.3mmol)溶于DMF(40mL)，加入甲硫醇钠(3.1g，44.6mmol)，80℃下反应过夜。加入乙酸乙酯(200mL)，有机相用饱和氯化钠水溶液洗两次，减压旋干，柱层析分离(9/1戊烷/二氯甲烷),得到透明油状化合物1D(3.8g,54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),2.43(s,3H),1.55(s,9H).LC-MS m/z＝263.0[M+H-56]+。
步骤4：化合物1E的制备
将化合物1D(8.0g,25.8mmol)，碳酸钾(5.3g,38.7mmol)，丙酮(30mL)混合，常温(8℃)搅拌下滴加碘甲烷(7.3g,51.6mmol)，约20分钟加完，室温搅拌过夜。硅藻土过滤无机盐，减压浓缩，柱层析分离(9/1戊烷/二氯甲烷)，得到白色晶型化合物1E(8.2g,98％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.48(s,3H),1.55(s,9H)。
步骤5：化合物1F的制备
将化合物1E(4.3g,12.8mmol)，乙烯三氟硼酸钾(3.4g,25.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.1g,1.27mmol),无水异丙醇(30mL)，无水三乙胺(3.2g,31.9mmol)依次加入两口瓶中，干冰/乙醇浴下冻抽10分钟，置换氩气。升温至85℃-90℃之间(外温)，搅拌16小时，溶液起初为橘红色，反应约半小时即变成深色。反应结束后，硅藻土过滤，直接浓缩，柱层析分离(95/5至90/10戊烷/乙酸乙酯)，得到淡黄色油状化合物1F(2.3g，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(dd,J＝17.7,11.1Hz,1H),5.87(dd,J＝17.7,1.3Hz,1H),5.37(dd,J＝11.1,1.3Hz,1H),3.70(s,3H),2.48(s,3H),1.55(s,9H).LC-MS m/z＝225.0[M+H-56]+。
步骤6：化合物1G的制备
无水无氧条件下，将化合物1F(2.3g,8.21mmol)溶于无水THF(10mL)中，氩气保护下，于0℃范围内(注：内温)滴加9-BBN(50mL,25mmol,0.5M THF溶液)，控制内温不超过0℃。滴加完毕后缓慢恢复至室温，搅拌约16小时反应完毕。0℃下滴加双氧水溶液(50mL)，30％氢氧化钠溶液(55mL)淬灭反应，萃取收集有机相，用饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(4/1戊烷/乙酸乙酯)，得到白色固体化合物1G(1.6g，69％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),4.03(s,OH),3.73(s,3H),3.60(td,J＝7.0,5.2Hz,2H),2.71(t,J＝7.0Hz,2H),2.43(s,3H),1.54(s,9H).LC-MS m/z＝321.2[M+Na]+。
步骤7：化合物1H的制备
将化合物1G(1.5g,5.0mmol)溶于DCM(10mL)中，常温下加入DMP(2.6g,6.0mmol)，常温搅拌1小时。过滤浑浊溶液，母液用二氯甲烷，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH＝10左右。有机相用氯化钠饱和溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，柱层析分离(70/30戊烷/乙酸乙酯),得到无色油状化合物1H(1.0g，48％)。LC-MS m/z＝241.0[M+H-56]+。
步骤8：化合物1I的制备
将化合物1H(2g，6.76mmol)，R-叔丁基亚磺酰胺(1g，8.25mmol)溶于无水THF(10mL)，常温下加入钛酸乙酯(2.5g，65％纯度，10.1mmol)，搅拌15分钟。将溶液滴加入饱和氯化钠水溶液中，析出大量淡黄色固体。硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗后，萃取收集有机相，水相用乙酸乙酯洗涤两次，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥有机相。过滤，减压旋干，柱层析分离(4/1二氯甲烷/乙酸乙酯),得到微黄色油状化合物1I(310mg,40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(t,J＝4.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),3.86(dd,J＝4.4,1.2Hz,2H),3.71(s,3H),2.45(s,3H),1.54(s,9H),1.08(s,9H).LC-MS m/z＝344.2[M+H-56]+。
步骤9：化合物1J的制备
将三环己基四氟硼酸盐(5.6mg，0.015mmol)，硫酸铜(0.5mL,0.015mmol,30mM水溶液),苄胺(6.8mg，0.015mmol)，甲苯(0.36mL)加入到小瓶中，搅拌10分钟。将底物1I(450mg,1.27mmol)与频哪醇双联硼酯(646mg，2.54mmol)用甲苯(0.8mL)溶解后，一次性加入上述体系中，剧烈搅拌4小时。用短程硅胶柱过滤，减压旋干,反向柱层析分离，得到黄色油状化合物1J(230mg，53％)。LC-MS m/z＝528.2[M+1]+。
步骤10：化合物1K的制备
将化合物1J(400mg，0.76mmol)加入二氧六环(2mL)，再加入1M盐酸二氧六环溶液(0.9mL，0.90mmol)，室温下搅拌15分钟。减压旋干，得到化合物1K，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝342.2[M+H-82]+。
步骤11：化合物1M的制备
化合物1K(240mg，0.61mmol)，HATU(290mg，0.76mmol)，NMM(100mg，0.91mmol)溶于DCM(3mL)，室温反应90分钟。然后加入化合物1L(240mg，0.61mmol)，室温反应30分钟。减压旋干，反向柱层析分离(5％至100％水/乙腈)，得到黄色油状化合物1M(100mg，30％)。LC-MSm/z＝806.4[M+1]+。
步骤12：化合物1的制备
将化合物1M(40mg,0.05mmol)溶于DCM(1.5mL)，氮气保护，在-78℃滴加三氯化硼(0.35mL，0.35mmol，1M二氯甲烷溶液)，室温搅拌30分钟。用去离子水(1mL)淬灭，加入DCM(1mL)洗涤水相，分离得到水相后，高效液相色谱制备分离得化合物1(7mg，10％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),3.34–3.16(m,4H),3.08(d,J＝3.5Hz,1H),2.83–2.62(m,3H),2.31(s,3H),2.21(dd,J＝13.9,4.3Hz,1H),1.99(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),1.73(ddt,J＝13.2,6.7,3.1Hz,2H),1.36–1.23(m,2H),1.18–1.05(m,1H),0.95(dd,J＝12.5,3.8Hz,1H),0.82–0.71(m,1H),0.60(dd,J＝12.8,3.2Hz,1H),0.27(dd,J＝13.3,3.3Hz,1H)。LC-MS m/z＝436.2[M+1]+。
实施例2：化合物2的合成
Figure BDA0003696763890000141
步骤1：化合物2A的制备
将化合物1J(230mg,0.5mmol)用无水THF(3mL)溶解，加入(1S,2S,3R,5S)-(+)-2,3-蒎烷二醇(128mg,0.75mmol)，加热至60℃搅拌2小时。溶液浓缩后，用乙酸乙酯稀释，加入水,萃取有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，反向柱层析分离，得到油状化合物2A(300mg，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),4.29–4.19(m,1H),3.82(s,3H),3.38(q,J＝8.4,7.6Hz,2H),3.09(d,J＝6.0Hz,1H),2.99(dd,J＝13.5,7.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.27(ddd,J＝13.4,8.9,2.4Hz,1H),2.17–2.05(m,1H),1.97(t,J＝5.5Hz,1H),1.90–1.76(m,2H),1.61(s,9H),1.57(s,3H),1.32(s,3H),1.17(s,9H),0.97-0.94(m,1H)，0.81(s,3H).LC-MS m/z＝580.4[M+1]+。
步骤2：化合物2B的制备
按照实施例1化合物1K合成方案制备。由化合物2A(150mg，0.28mmol)得到化合物2B,粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝476.2[M+1]+。
步骤3：化合物2D的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物2B(30mg，0.063mmol)和化合物2C(23mg，0.07mmol)得到淡黄色粉末化合物2D(12mg，82％)。LC-MS m/z＝786.8[M+H-100]+。
步骤4：化合物2的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物2D(12mg，15umol)得到化合物2(0.47mg,6.7％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.55–3.42(m,4H),3.20(s,1H),2.97(s,6H),2.90–2.80(m,3H),2.45(s,3H),2.40–2.30(m,1H),2.18–2.07(m,1H),1.87(d,J＝12.0Hz,2H),1.44(s,2H),1.29–1.05(m,2H),0.93(s,1H),0.78(q,J＝12.4Hz,1H),0.37(q,J＝13.2Hz,1H).LC-MS m/z＝464.2[M+H]+。
实施例3：化合物3的合成
Figure BDA0003696763890000151
步骤1：化合物3B的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物2B(30mg，0.063mmol)和化合物3A(23mg，0.07mmol)得到淡黄色粉末化合物3B(12mg,22％)。LC-MS m/z＝772.2[M+H-100]+。
步骤2：化合物3的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物3B(12mg，14umol)得到化合物3(1.3mg,21％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.27(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),3.38(t,J＝3.2Hz,4H),3.20(s,1H),2.89-2.84(m,3H),2.78(s,3H),2.44(s,3H),2.39–2.30(m,1H),2.12(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),1.86(d,J＝12.1Hz,2H),1.42(d,J＝12.9Hz,2H),1.28–1.16(m,1H),1.10(tt,J＝13.8,7.0Hz,1H),0.91(d,J＝13.3Hz,1H),0.76(q,J＝12.7Hz,1H),0.38(q,J＝13.0Hz,1H).LC-MS m/z＝450.2[M+1]+。
实施例4：化合物4的合成
Figure BDA0003696763890000161
步骤1：化合物4B的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物2B(30mg，0.063mmol)和化合物4A(23mg，0.07mmol)得到淡黄色粉末化合物4B(12mg,21％)。LC-MS m/z＝772.8[M+H-100]+。
步骤2：化合物4的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物4B(12mg，14umol)得到化合物4(4.3mg,68％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.26(dd,J＝8.1,2.8Hz,1H),6.94(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),3.20(s,1H),3.08(dd,J＝9.4,7.4Hz,4H),2.86(d,J＝3.5Hz,2H),2.74(d,J＝10.3Hz,1H),2.43(d,J＝2.8Hz,3H),2.32(d,J＝14.1Hz,1H),2.16–1.95(m,3H),1.82(d,J＝12.2Hz,2H),1.39(d,J＝12.4Hz,2H),1.17(q,J＝12.5Hz,1H),1.04(q,J＝12.6Hz,1H),0.90(d,J＝13.4Hz,1H),0.71(q,J＝12.9Hz,1H),0.33(q,J＝13.2Hz,1H).LC-MS m/z＝450.2[M+1]+。
实施例5：化合物5的合成
Figure BDA0003696763890000162
步骤1：化合物5B的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物2B(30mg，0.063mmol)和化合物5A(65mg，0.21mmol)得到淡黄色油状化合物5B(20mg,41％)。LC-MS m/z＝758.4[M+H]+。
步骤2：化合物5的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物5B(20mg,0.026mmol)得到化合物5(5.7mg,50％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.31–3.15(m,2H),3.09(d,J＝3.6Hz,1H),3.01(m,2H),2.92(t,J＝8.0Hz,2H),2.82–2.65(m,3H),2.51(m,1H),2.37–2.22(m,4H),1.97(m,3H),1.62–1.37(m,2H),1.06-1.00(m,2H),0.66–0.48(m,1H).LC-MS m/z＝436.2[M+1]+。
实施例6：化合物6的合成
Figure BDA0003696763890000171
步骤1：化合物6B的制备
将化合物6A(20g,86.96mmol)溶于DMF(200mL)，加入PhI(OAc)2(28g，87mmol)，I2(22g，87mmol)，Pd(OAc)2(970mg，4.4mmol)。在100℃下反应16小时。减压浓缩，柱层析分离(7/3戊烷/乙酸乙酯)得到黑色油状化合物6B(24g，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.79(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,3H).LC-MS m/z＝340.9[M+H-18]+。
步骤2：化合物6C的制备
按照实施例1化合物1B合成方案制备。由化合物6B(13.8g，38.8mmol)得到无色油状化合物6C(14g，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,3H),1.57(s,9H).LC-MS m/z＝340.9[M+H-72]+。
步骤3：化合物6D的制备
将化合物6C(6g，14.5mmol)溶于甲苯(50mL)，加入KSAc(6g，52mmol)，1,10-邻菲咯啉(290mg，1.6mmol)，CuI(160mg，0.8mmol)。在100℃氮气保护下反应过夜。减压浓缩，柱层析分离(9/1戊烷/乙酸乙酯)，得到黑色油状化合物6D(3.7g，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,3H),2.51(q,J＝1.9Hz,3H),1.52(s,9H).LC-MS m/z＝244.9[M+H-116]+。
步骤4：化合物6E的制备
将化合物6D(3.2g,8.9mmol)溶于THF(10mL)，加入3M NaOH水溶液(10mL,26.7mmol)，室温反应2小时。然后加入EtI(2.1mL，26.7mmol)，室温搅拌1小时。硅藻土过滤无机盐，减压浓缩，柱层析分离(9/1戊烷/乙酸乙酯)，得到无色液体化合物6E(2.7g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.97(d,J＝7.3Hz,2H),1.55(s,9H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H).LC-MS m/z＝291.0[M+H-56]+。
步骤5：化合物6F的制备
按照实施例1化合物1F合成方案制备。由化合物6E(2.7g，1.0mmol)得到淡黄色油状化合物6F(1.9g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,0.5Hz,1H),6.84(dd,J＝17.7,11.2Hz,1H),5.89(dd,J＝17.8,1.3Hz,1H),5.39(dd,J＝11.1,1.2Hz,1H),3.70(s,3H),2.96(d,J＝7.3Hz,2H),1.54(s,9H),1.20(t,J＝7.3Hz,3H).LC-MS m/z＝239.0[M+H-56]+。
步骤6：化合物6G的制备
按照实施例1化合物1G合成方案制备。由化合物6F(1g，3.4mmol)得到无色油状化合物6G(700mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.72(t,J＝5.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.61(d,J＝5.3Hz,2H),2.90(d,J＝7.3Hz,2H),2.72(s,2H),1.54(s,9H),1.17(t,J＝7.3Hz,3H).LC-MS m/z＝335.2[M+Na]+。
步骤7：化合物6H的制备
按照实施例1化合物1H合成方案制备。由化合物6G(120mg，0.38mmol)得到淡黄色油状化合物6H(75mg,60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(t,J＝1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),3.77(d,J＝1.6Hz,2H),3.65(s,3H),2.95(q,J＝7.3Hz,2H),1.54(s,9H),1.18(d,J＝7.6Hz,3H).LC-MS m/z＝333.2[M+Na]+。
步骤8：化合物6I的制备
按照实施例1化合物1I合成方案制备。由化合物6H(80mg，0.26mmol)得到淡黄色油状化合物6I(20mg，20％).LC-MS m/z＝358.2[M+H-56]+。
步骤9：化合物6J的制备
按照实施例1化合物1J合成方案制备。由化合物6I(80mg，0.193mmol)得到化合物6J，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝542.3[M+H]+。
步骤10：化合物6K的制备
按照实施例1化合物1K合成方案制备。由化合物6J(15mg，0.03mmol)得到化合物6K，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝356.1[M+H-82]+。
步骤11：化合物6L的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物6K(8mg，0.024mmol)和化合物1L(12mg，0.03mmol)得到黄色油状化合物6I(10mg，45％).LC-MS m/z＝820.4[M+H]+。
步骤12：化合物6的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物6L(10mg，0.012mmol)得到化合物6(0.6mg，10％).1H NMR(400MHz,D2O)δ7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),3.23(h,J＝6.6Hz,4H),3.04(s,1H),2.90–2.68(m,5H),2.20(dd,J＝13.7,4.5Hz,1H),1.98(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),1.75(s,2H),1.32(d,J＝12.8Hz,3H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H),1.03–0.93(m,1H),0.80(d,J＝13.7Hz,1H),0.63(d,J＝12.5Hz,1H),0.35(d,J＝11.7Hz,1H).LC-MS m/z＝450.2[M+H]+。
实施例7：化合物7的合成
Figure BDA0003696763890000191
步骤1：化合物7B的制备
按照实施例1化合物1B合成方案制备。由化合物7A(60g,238mmol)得到浅黄色固体化合物7B(82g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.55(m,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),1.58(s,9H).
步骤2：化合物7C的制备
无水无氧条件下，将化合物7B(82g,232mmol)溶于无水THF(500mL)中，氩气保护下，于-70℃范围内(注：内温)滴加正丁基锂溶液(98mL,245mmol,2.5M戊烷溶液)，控制内温不超过-60℃。滴加完毕后缓慢恢复至室温，搅拌2小时反应完毕。浓缩溶液后，加入乙酸乙酯(400mL)，0℃下滴加饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭反应。萃取收集有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，柱层析分离(90/10戊烷/二氯甲烷)，得到白色固体化合物7C(55g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.76(s,1H),7.72(m,2H),6.76(t,J＝7.9Hz,1H),1.62(s,9H).LC-MS m/z＝219.0[M+H]+。
步骤3：化合物7D的制备
按照实施例1化合物1E合成方案制备。由化合物7C(55g，201mmol)得到白色晶型化合物7D(55g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),3.88(s,3H),1.61(s,9H)。LC-MS m/z＝231.0[M+H]+。
步骤4：化合物7E的制备
按照实施例1化合物1F合成方案制备。由化合物7D(20g，69.6mmol)得到淡黄色油状化合物7E(15g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.53(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.20(td,J＝7.7,0.6Hz,1H),6.96(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.90(dd,J＝17.8,1.3Hz,1H),5.41(dd,J＝11.1,1.3Hz,1H),3.74(s,3H),1.55(s,9H).LC-MS m/z＝179.1[M+H]+。
步骤5：化合物7F的制备
将对苯醌(2.65g，24.5mmol)，Pd(MeCN)2Cl2(164mg,0.63mmol)，叔丁醇(100mL)混合，搅拌下加热至85℃(外温)。无氧条件下，加入化合物7E(5.0g，21.3mmol)，水(0.4mL，22.2mmol)，反应半小时，TLC确定反应完全。冷却后减压浓缩，柱层析分离(90/10戊烷/乙酸乙酯)，得到淡黄色油状物化合物7F(2.9g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(t,J＝1.6Hz,1H),7.57(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),3.80(d,J＝1.6Hz,2H),3.68(s,3H),1.55(s,9H).
步骤6：化合物7G的制备
冰浴下将化合物7F(4.9g，19.4mmol)和NaH2PO4(2.8g,23.3mmol)加入叔丁醇/水(20mL/10mL)，再加入2-甲基-2-丁烯(6.2mL，58.2mmol)，随后分批加入NaClO2(2.2g,24.3mmol)。升至室温搅拌2小时。用2M盐酸调节pH＝2-3，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得到淡黄色油状物化合物7G(5.3g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),7.53(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.43(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),3.71(s,3H),1.55(s,9H).LC-MS m/z＝211.1[M+H]+。
步骤7：化合物7H的制备
将化合物7G(5.3g,19.4mmol)溶于丙酮(60mL),加入K2CO3(6.2g，58.2mmol)，冰浴下滴加MeI(6.4g，58.2mmol)，室温下反应2小时。硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，合并有机相。减压浓缩，柱层析分离(90/10戊烷/乙酸乙酯)，得到淡黄色油状物化合物7H(3.2g，59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),3.71(s,2H),3.70(s,3H),3.62(s,3H),1.54(s,9H).LC-MS m/z＝225.1[M+H]+。
步骤8：化合物7I的制备
将化合物7H(24.5g，87.4mmol)溶于甲酸(100mL)中，常温搅拌3小时，减压浓缩，得到白色固体化合物7I(19.5g，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(m,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.45(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),3.70(s,5H),3.62(s,3H).
步骤9：化合物7J的制备
将化合物7I(10.0g，44.6mmol)，碘苯二乙酯(14.4g,44.6mmol)，碘(11.3g,44.6mmol)与醋酸钯(500mg，2.23mmol)置于250mL单口瓶中，加入DMF(90mL)，100℃下搅拌20小时。减压旋干溶剂后，用乙酸乙酯稀释，加入饱和硫代硫酸钠水溶液搅拌至溶液呈橘黄色，分出有机相，调节pH至3左右，再用氯化钠饱和水溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得到粗品化合物。将粗品溶于叔丁醇(100mL)，加入Boc2O(50mL，200mmol)，DMAP(530mg，4.4mmol)，80℃下搅拌2小时。减压浓缩,柱层析分离(90/10戊烷/乙酸乙酯)，得到淡黄色油状物化合物7J(6.5g，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),3.69(s,5H),3.63(s,3H),1.57(s,9H).LC-MS m/z＝351.0[M+H-56]+。
步骤10：化合物7K的制备
将化合物7J(4.9g，12.1mmol)溶于THF(36mL)，加入氢氧化锂(2N水溶液,12.1mL,24.2mmol),加热至40℃搅拌1.5小时，反应完全。冷却至室温后，用1.0M盐酸水溶液调节pH至2，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相减压浓缩，得到化合物7K(4.6g，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.57(s,2H),1.57(s,9H).LC-MS m/z＝410.0[M+NH4]+。
步骤11：化合物7L的制备
将化合物7K(4.6g，12mmol)溶于DCM(60mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.0mL，24mmol)。零摄氏度搅拌下滴加氯甲酸异丁酯(2.36mL，18.2mmol)。室温继续搅拌1小时，反应完全。用水洗涤一次，有机相干燥，减压浓缩，得到粗品化合物(5.77g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),3.89(d,J＝6.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.63(s,2H),1.91(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.63(s,9H),0.90(d,J＝6.7Hz,6H).将该粗品化合物(5.77g)溶于四氢呋喃(30mL)，加入LiBH4(1.3g，60mmol)，40℃下搅拌2小时，然后补加LiBH4(1.3g，60mmol)，继续搅拌4小时，反应完全。硅藻土过滤，滤液在0℃下用水小心淬灭，滤饼倒入甲醇中淬灭。滤液用乙酸乙酯，15％NaOH水溶液萃取。收集有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，柱层析分离(70/30戊烷/乙酸乙酯)，得到油状化合物7L(4.8g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),4.73(t,J＝5.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.60(td,J＝6.9,5.2Hz,2H),2.70(t,J＝6.9Hz,2H),1.56(s,9H).LC-MS m/z＝305.0[M+H-74]+。
步骤12：化合物7M的制备
按照实施例1化合物1H合成方案制备。由化合物7L(4.8g，12.8mmol)得到无色油状化合物7M(3.1g，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),3.78(d,J＝1.5Hz,2H),3.65(s,3H),1.56(s,9H).LC-MS m/z＝303.0[M+H-74]+。
步骤13：化合物7N的制备
按照实施例1化合物1I合成方案制备。由化合物7M(3.1g，8.18mmol)得到油状化合物7N(2.8g,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(t,J＝4.2Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),3.87(d,J＝4.3Hz,2H),3.71(s,3H),1.56(s,9H),1.07(s,9H).LC-MS m/z＝424.2[M+H-56]+。
步骤14：化合物7O的制备
按照实施例1化合物1J合成方案制备。由化合物7N(3.3g，6.78mmol)得到化合物7O(4.1g,100％),粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝608.2[M+H]+。
步骤15：化合物7P的制备
按照实施例2化合物2A合成方案制备。由化合物7O(4.1g，6.78mmol)得到化合物7P(1.9g,43％)。LC-MS m/z＝580.4[M+1]+。
步骤16：化合物7Q的制备
按照实施例1化合物1K合成方案制备。由化合物7P(1.94g，2.94mmol)得到化合物7Q(1.6g,100％),粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝556.2[M+1]+。
步骤17：化合物7R的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物7Q(1.6g，2.94mmol)和化合物1L(941mg，2.35mmol)得到淡黄色固体化合物7R(1.6g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.77-6.67(m,1H),4.75(s,1H),4.26(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.20-3.18(m,4H),2.95–2.75(m,3H),2.41–2.32(m,2H),2.15(dd,J＝13.9,8.3Hz,3H),2.02(t,J＝5.6Hz,1H),1.93–1.67(m,7H),1.64(s,9H),1.47-1.41(m,24H),1.28(s,3H),1.06(m,2H),0.87(s,3H).LC-MS m/z＝938.2[M+1]+。
步骤18：化合物7S的制备
将化合物7R(109mg,0.116mmol)，CuI(4mg,0.012mmol)，1,10-菲罗啉(8mg，0.029mol)，硫代乙酸钾(33mg，0.29mmol)置于10mL Schlenk管中，置换氩气，加入无水1,4-二氧六环(0.6mL)，加热至100℃搅拌16小时。母液过滤除去不溶物，减压浓缩，高效液相色谱制备分离得到化合物7S(30mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.08(s,1H),4.81(s,1H),4.29(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.20-3.18(m,4H),3.03–2.85(m,3H),2.40(s,3H),2.37–2.15(m,5H),2.05(d,J＝3.4Hz,1H),1.94–1.69(m,7H),1.58(s,9H),1.49–1.39(m,24H),1.27(d,J＝11.6Hz,3H),1.15–0.99(m,2H),0.88(s,3H).LC-MS m/z＝886.8[M+1]+。
步骤19：化合物7T的制备
将化合物7S(30mg，0.034mmol)溶于THF(0.2mL)，加入2N NaOH(22μL，0.068mmol)，升温至40℃搅拌1小时。加入2-碘丙烷(0.1mL,0.1mmol)，常温搅拌1小时，反应完全。加入0.1N盐酸淬灭，调节pH至5左右，乙酸乙酯/水萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，高效液相色谱制备分离得到化合物7T(10mg，33％)。LC-MS m/z＝886.5[M+1]+。
步骤20：化合物7的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物7T(10mg,0.011mmol)得到化合物7(1.4mg，27％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.03–6.99(m,1H),3.39–3.21(m,5H),3.11–3.06(m,1H),2.87–2.73(m,3H),2.27–2.19(m,1H),2.02(dd,J＝13.8,8.0Hz,1H),1.88–1.72(m,3H),1.38(d,J＝13.6Hz,2H),1.13(ddt,J＝19.0,6.7,2.0Hz,6H),1.05(dd,J＝12.4,3.6Hz,1H),0.81(d,J＝13.4Hz,1H),0.55(dd,J＝79.8,12.7Hz,2H).LC-MSm/z＝464.2[M+1]+。
实施例8：化合物8的合成
Figure BDA0003696763890000221
步骤1：化合物8A的制备
将化合物7S(76mg，0.086mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入碳酸铯(42mg,0.129mmol),氩气置换保护后，常温搅拌15分钟。加入乙酸乙酯(10mL)，0.1N盐酸(10mL)，萃取反应液，收集有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得到化合物8A(65mg，90％)。LC-MS m/z＝884.4[M+H]+。
步骤2：化合物8B的制备
将化合物8A(65mg,0.077mmol),醋酸铜(14mg,0.077mmol),2,2’-联吡啶(12mg,0.077mmol),碳酸铯(27mg，0.077mmol)，环丙基硼酸(10mg,0.116mmol)置于反应瓶中，加入1，2-二氯乙烷(1mL)。加热至70℃搅拌4小时，用0.1N盐酸淬灭。加入二氯甲烷(10mL)，0.1N稀盐酸(10mL)萃取后，收集有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，反相柱层析分离，得到化合物8B(10mg，15％)。LC-MS m/z＝884.6[M+H]+。
步骤2：化合物8的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物8B(10mg，0.011mmol)得到化合物8(0.8mg，16％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.32(d,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),3.29–3.21(m,4H),3.12(m,1H),2.80(d,J＝5.3Hz,3H),2.23(s,1H),2.10–1.98(m,2H),1.79(s,2H),1.33(s,2H),1.14(d,J＝12.0Hz,1H),1.02(d,J＝7.6Hz,3H),0.80(d,J＝13.6Hz,1H),0.66(d,J＝13.2Hz,1H),0.59(d,J＝5.5Hz,1H),0.48–0.31(m,2H).LC-MS m/z＝462.2[M+H]+。
实施例9：化合物9的合成
Figure BDA0003696763890000231
步骤1：化合物9A的制备
按照实施例8化合物8B合成方案制备。由化合物8A(36mg,0.043mmol)得到化合物9A(10mg，25％)。LC-MS m/z＝924.4[M+H]+。
步骤2：化合物9的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物9A(12mg，14umol)得到化合物9(1.5mg，21％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.43(d,J＝2.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),6.23(d,J＝8.0Hz,1H),3.52(s,3H),3.22-3.18(m,4H),3.00(m,1H),2.79(m,1H),2.69–2.61(m,2H),2.18–2.11(m,1H),1.90(dd,J＝14.1,8.2Hz,1H),1.75(s,2H),1.29(d,J＝14.0Hz,2H),1.14–0.92(m,2H),0.73–0.52(m,2H),0.49–0.37(m,1H).LC-MS m/z＝502.2[M+H]+。
实施例10：化合物10的合成
Figure BDA0003696763890000232
步骤1：化合物10A的制备
将化合物7S(50mg，0.056mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入碳酸铯(30mg,0.085mmol)，常温下搅拌15分钟。加入溴戊烷(50mg,0.338mmol)，常温搅拌16小时，反应完全。加入0.1N盐酸淬灭，调节pH至3左右，乙酸乙酯/水萃取反应液，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，高效液相色谱制备分离得到化合物10A(40mg，78％)。LC-MS m/z＝660.0[M+H-252]+。
步骤2：化合物10的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物10A(40mg，0.056mmol)得到化合物10(6.6mg，24％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),3.52(m,1H),3.23(m,4H),3.05(d,J＝3.5Hz,1H),2.83–2.68(m,3H),2.22–2.15(m,1H),2.01–1.69(m,6H),1.59–1.29(m,7H),1.05(m,2H),0.76(dt,J＝14.0,3.3Hz,1H),0.60(dd,J＝12.7,3.3Hz,1H),0.39(dd,J＝13.1,3.3Hz,1H).LC-MS m/z＝490.2[M+H]+。
实施例11：化合物11的合成
Figure BDA0003696763890000241
步骤1：化合物11A的制备
按照实施例10化合物10A合成方案制备。由化合物7S(50mg，0.056mmol)得到化合物11A(40mg，79％)。LC-MS m/z＝908.2[M+H]+。
步骤2：化合物11的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物11A(44mg，0.052mmol)得到化合物11(3.1mg，12％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.10(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.03–6.98(m,1H),5.95(ddt,J＝57.5,56.0,2.7Hz,1H),3.33–3.18(m,6H),3.06(m,1H),2.75-2.65(m,3H),2.24–2.16(m,1H),2.02–1.90(m,1H),1.86–1.71(m,2H),1.33(d,J＝13.8Hz,2H),1.18–0.94(m,2H),0.76–0.53(m,2H),0.48-0.38(m,1H).LC-MS m/z＝486.1[M+H]+。
实施例12：化合物12的合成
Figure BDA0003696763890000251
步骤1：化合物12A的制备
按照实施例10化合物10A合成方案制备。由化合物7S(50mg，0.056mmol)得到化合物12A(27mg，52％)。LC-MS m/z＝926.4[M+H]+。
步骤2：化合物12的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物12A(27mg，0.029mmol)得到化合物12(3.3mg，23％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.14–7.01(m,2H),3.69–3.49(m,2H),3.21(tt,J＝7.4,3.7Hz,4H),3.05(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H),2.82–2.69(m,3H),2.19(ddd,J＝13.8,4.9,1.7Hz,1H),2.01–1.89(m,1H),1.86–1.71(m,2H),1.39–1.27(m,2H),1.05(ddd,J＝50.0,12.5,3.8Hz,2H),0.75–0.67(m,1H),0.51(ddd,J＝65.0,12.6,3.3Hz,2H).LC-MS m/z＝504.4[M+H]+。
实施例13：化合物13的合成
Figure BDA0003696763890000252
步骤1：化合物13A的制备
按照实施例10化合物10A合成方案制备。由化合物7S(50mg，0.056mmol)得到化合物13A(20mg，39％)。LC-MS m/z＝900.4[M+H]+。
步骤2：化合物13的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物13A(20mg，0.022mmol)得到化合物13(2.2mg，21％)。1H NMR(400MHz,D2O):7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.27-3.18(m,4H),3.05-3.03(m,1H),2.79-2.72(m,4H),2.63-2.53(m,1H),2.22-2.17(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.80–1.71(m,2H),1.65-1.60(m,1H),1.34-1.31(m,2H),1.13-0.98(m,2H),0.82(dd,J＝8.0,4.0Hz,6H),0.80-0.75(m,1H),0.68-0.55(m,1H),0.40-0.28(m,1H).LC-MS m/z＝478.2[M+H]+。
实施例14：化合物14的合成
Figure BDA0003696763890000261
步骤1：化合物14A的制备
按照实施例10化合物10A合成方案制备。由化合物7S(50mg，0.0564mmol)得到化合物14A(20mg，38％)。LC-MS m/z＝934.4[M+H]+。
步骤2：化合物14的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物14A(50mg，0.056mmol)得到化合物14(2.8mg，26％)。1H NMR(400MHz,D2O):7.25-7.13(m,5H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.07-4.00(m,2H),3.30-3.18(m,4H),3.07-3.03(m,1H),2.85-2.67(m,3H),2.27-2.15(m,1H),2.01-1.95(m,1H),1.85-1.70(m,2H),1.40-1.25(m,2H),1.20-0.95(m,2H),0.82-0.73(m,1H),0.70-0.55(m,1H),0.42-0.28(m,1H).LC-MS m/z＝512.2[M+H]+。
实施例15：化合物15的合成
Figure BDA0003696763890000262
步骤1：化合物15A的制备
按照实施例10化合物10A合成方案制备。由化合物7S(50mg，0.056mmol)得到化合物15A(29mg，58％)。LC-MS m/z＝900.4[M+H]+。
步骤2：化合物15的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物15A(29mg，0.032mmol)得到化合物15(6.0mg，39％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.13–6.88(m,2H),3.30–3.18(m,4H),3.11(q,J＝6.6Hz,1H),3.04(s,1H),2.83–2.68(m,3H),2.22–2.14(m,1H),1.97(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),1.85–1.69(m,2H),1.53–1.25(m,4H),1.04(d,J＝6.6Hz,5H),0.86–0.72(m,4H),0.66–0.54(m,1H),0.43(tt,J＝14.1,6.9Hz,1H).LC-MS m/z＝478.4[M+H]+。
实施例16：化合物16的合成
Figure BDA0003696763890000271
步骤1：化合物16A的制备
按照实施例10化合物10A合成方案制备。由化合物7S(50mg，0.056mmol)得到化合物16A(29mg，58％)。LC-MS m/z＝900.4[M+H]+。
步骤2：化合物16的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物16A(29mg，0.032mmol)得到化合物16(6.4mg，42％)。LC-MS m/z＝900.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.05(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),3.29–3.17(m,4H),3.11(d,J＝6.5Hz,1H),3.04(d,J＝1.9Hz,1H),2.73(t,J＝4.1Hz,3H),2.22–2.15(m,1H),1.97(dd,J＝13.9,7.9Hz,1H),1.86–1.69(m,2H),1.47–1.26(m,4H),1.17–0.96(m,5H),0.76(q,J＝7.5Hz,4H),0.61(td,J＝12.8,3.4Hz,1H),0.47–0.35(m,1H).LC-MS m/z＝478.4[M+H]+。
实施例17：化合物17的合成
Figure BDA0003696763890000272
步骤1：化合物17A的制备
按照实施例10化合物10A合成方案制备。由化合物7S(50mg，0.056mmol)得到化合物17A(20mg，38％)。LC-MS m/z＝914.4[M+H]+。
步骤2：化合物17的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物17A(20mg，0.021mmol)得到化合物17(3.1mg，30％)。1H NMR(400MHz,D2O):7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.30-3.16(m,4H),3.05-2.93(m,2H),2.85-2.65(m,3H),2.22-2.12(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.85-1.67(m,2H),1.54-1.24(m,6H),1.18-0.95(m,2H),0.85-0.70(m,7H),0.67-0.52(m,1H),0.50-0.35(m,1H).LC-MS m/z＝492.2[M+H]+。
实施例18：化合物18的合成
Figure BDA0003696763890000281
步骤1：化合物18A的制备
按照实施例10化合物10A合成方案制备。由化合物7S(50mg，0.0564mmol)得到化合物18A(20mg，38％)。LC-MS m/z＝948.6[M+H]+。
步骤2：化合物18的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物18A(20mg，0.021mmol)得到化合物18(2.8mg，26％)。1H NMR(400MHz,D2O):7.25-7.07(m,5H),6.97(d,J＝8.0Hz,0.5H),6.95-6.87(m，1H),6.70-6.55(d,J＝8.0Hz,0.5H),4.42-4.30(m,1H),3.35-2.95(m,5H),2.85-2.60(m,3H),2.20–2.15(m,1H),2.05-1.87(m,1H),1.86-1.65(m,2H),1.50-1.40(m,3H),1.40-1.20(m,2H),1.15-0.90(m,2H),0.80-0.50(m,2H),0.45-0.25(m,1H).LC-MS m/z＝526.3[M+H]+。
实施例19：化合物19的合成
Figure BDA0003696763890000282
步骤1：化合物19A的制备
按照实施例6化合物6E合成方案制备。由化合物6D(5.5g，15mmol)得到黄色油状化合物19A(3.0g，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.98–3.88(m,4H),3.88–3.82(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.69(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),2.31–2.22(m,1H),1.96–1.88(m,1H),1.62(s,9H).LC-MS m/z＝331.0[M+H-56]+。
步骤2：化合物19B的制备
按照实施例1化合物1F合成方案制备。由化合物19A(3.0g，7.7mmol)得到黄色油状化合物19B(1.8g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),6.92(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.78(dd,J＝17.6,1.2Hz,1H),5.37(dd,J＝11.2,1.2Hz,1H),4.04(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.98–3.92(m,1H),3.88–3.82(m,1H),3.80(s,4H),3.70(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),2.31–2.21(m,1H),1.98–1.88(m,1H),1.63(s,9H).LC-MS m/z＝281.1[M+H-56]+。
步骤3：化合物19C的制备
按照实施例1化合物1G合成方案制备。由化合物19B(1.9g，5.5mmol)得到无色油状化合物19C(1.2g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝1.2Hz,2H),4.03(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.97–3.92(m,1H),3.90–3.81(m,6H),3.79–3.67(m,2H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H),2.30–2.21(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.63(s,9H).LC-MS m/z＝281.1[M-73]+。
步骤4：化合物19D的制备
按照实施例1化合物1H合成方案制备。由化合物19C(1.2g,3.3mmol)得到无色油状化合物19D(0.65g，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(t,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),4.05(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.95(m,1H),3.89–3.84(m,1H),3.79(s,4H),3.73–3.68(m,3H),2.33–2.22(m,1H),1.98–1.90(m,1H),1.63(s,9H).LC-MS m/z＝279.1[M-73]+。
步骤5：化合物19E的制备
按照实施例1化合物1I合成方案制备。由化合物19D(0.65g,1.8mmol)得到无色油状化合物19E(0.55g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(t,J＝4.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.03(dd,J＝9.2,6.4Hz,1H),3.98–3.91(m,1H),3.83(d,J＝9.6Hz,6H),3.79–3.75(m,1H),3.72–3.68(m,1H),2.31–2.22(m,1H),1.93(dd,J＝7.6,5.2Hz,1H),1.62(s,9H),1.19(s,9H).LC-MS m/z＝400.2[M+H-56]+。
步骤6：化合物19F的制备
按照实施例1化合物1J合成方案制备。由化合物19E(550mg,1.2mmol)得到黄色油状化合物19F(600mg，86％)。LC-MS m/z＝584.4[M+H]+。
步骤7：化合物19G的制备
按照实施例2化合物2A合成方案制备。由化合物19F(600mg,1.0mmol))得到油状化合物19G(260mg，41％)。LC-MS m/z＝636.4[M+H]+。
步骤8：化合物19H的制备
按照实施例1化合物1K合成方案制备。由化合物19G(260mg，0.41mmol)得到淡黄色油状化合物19H，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝398.2[M-133]+。
步骤9：化合物19I的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物19H(45mg,0.08mmol)和化合物1L(23mg,0.06mmol)得到淡黄色油状化合物19I(20mg,38％)。LC-MS m/z＝914.5[M+H]+。
步骤10：化合物19的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物19I(20mg,0.02mmol)得到化合物19(5.8mg，60％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(td,J＝9.0,7.0Hz,3H),3.71(td,J＝8.3,5.8Hz,1H),3.57–3.53(m,1H),3.26–3.20(m,4H),3.05(dd,J＝3.7,1.7Hz,1H),2.76(dt,J＝14.9,3.5Hz,3H),2.29–2.15(m,2H),1.98(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),1.83–1.72(m,3H),1.38–1.26(m,2H),1.13(td,J＝12.4,3.4Hz,1H),1.04–0.94(m,1H),0.75(dt,J＝13.6,3.4Hz,1H),0.63(td,J＝12.7,3.4Hz,1H),0.40(qd,J＝13.3,3.4Hz,1H).LC-MS m/z＝492.2[M+H]+。
实施例20：化合物20的合成
Figure BDA0003696763890000301
步骤1：化合物20A的制备
按照实施例6化合物6E合成方案制备。由化合物6D(6.5g，17.9mmol)得到化合物20A(5.5g，85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.49-3.42(m,1H),1.55(s,9H),1.21(d,J＝6.7Hz,6H).LC-MS m/z＝306.0[M+H-56]+。
步骤2：化合物20B的制备
按照实施例1化合物1F合成方案制备。由化合物20A(5.5g，15.3mmol)得到淡黄色油状化合物20B(3.3g，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67–7.62(m,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(dd,J＝17.8,11.1Hz,1H),5.92(dd,J＝17.7,1.2Hz,1H),5.42(dd,J＝11.2,1.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.49-3.46(m,1H),1.55(s,9H),1.21(d,J＝6.7Hz,6H).LC-MS m/z＝253.0[M+H-56]+。
步骤3：化合物20C的制备
按照实施例1化合物1G合成方案制备。由化合物20B(3.8g，12.2mmol)得到淡黄色油状化合物20C(2.8g，70％)。LC-MS m/z＝271.2[M+H-56]+。
步骤4：化合物20D的制备
按照实施例1化合物1H合成方案制备。由化合物20C(2.8g，8.59mmol)得到淡黄色油状化合物20D(1.4g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70–9.66(m,1H),7.29(d,J＝1.3Hz,2H),3.78(m,2H),3.66(s,3H),3.45-3.38(m,1H),1.55(s,9H),1.21(d,J＝6.7Hz,6H).LC-MS m/z＝269.2[M+H-56]+。
步骤5：化合物20E的制备
按照实施例1化合物1I合成方案制备。由化合物20D(1.4g，4.32mmol)得到淡黄色油状化合物20E(1.2g，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(t,J＝4.4Hz,1H),7.30(q,J＝8.0Hz,2H),4.06–4.00(m,1H),3.89-3.87(m,1H),3.72(s,3H),3.44-3.36(m,1H),1.54(d,J＝1.5Hz,9H),1.20–1.17(m,6H),1.07(s,9H).LC-MS m/z＝372.2[M+H-56]+。
步骤6：化合物20F的制备
按照实施例1化合物1J合成方案制备。由化合物20E(920mg，2.15mmol)得到化合物20F,粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝556.6[M+H]+。
步骤7：化合物20G的制备
按照实施例2化合物2A合成方案制备。由粗品化合物20F得到油状化合物20G(450mg，两步产率45％)。LC-MS m/z＝608.4[M+H]+。
步骤8：化合物20H的制备
按照实施例1化合物1K合成方案制备。由化合物20G(450mg，0.74mmol)得到化合物20H(370mg，100％)，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝370.2[M-133]+。
步骤9：化合物20J的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物20H(75mg,0.15mmol)和化合物20I(40mg，0.10mmol)得到淡黄色粉末化合物20J(40mg,45％)。LC-MS m/z＝886.4[M+1]+。
步骤10：化合物20的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物20J(40mg,0.045mmol)得到化合物20(2.3mg，10％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.02(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,1H),3.22(s,6H),3.02(d,J＝3.1Hz,1H),2.76(m,4H),2.13(tt,J＝11.9,3.2Hz,1H),1.61(d,J＝12.9Hz,3H),1.36–1.29(m,1H),1.07(dd,J＝6.7,4.9Hz,6H),1.01(ddd,J＝12.3,9.0,3.7Hz,2H),0.92–0.81(m,2H).LC-MS m/z＝464.2[M+1]+。
实施例21：化合物21的合成
Figure BDA0003696763890000311
步骤1：化合物21B的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物20H(75mg,0.15mmol)和化合物21A(45mg，0.12mmol)得到化合物21B(30mg,29％)。LC-MS m/z＝872.4[M+H]+。
步骤2：化合物21的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物21B(30mg,0.034mmol)得到化合物21(7.8mg，51％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(m,J＝7.9,1.8Hz,1H),3.40(m,1H),3.33–3.27(m,4H),3.12(m,1H),3.09–3.00(m,1H),2.90(d,J＝7.6Hz,1H),2.86–2.76(m,2H),2.45–2.11(m,4H),1.95-1.90(m,1H),1.72–1.59(m,1H),1.52–1.29(m,1H),1.25-1.15(m,7H).LC-MS m/z＝449.8[M+H]+。
实施例22：化合物22的合成
Figure BDA0003696763890000321
步骤1：化合物22B的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物20H(75mg,0.15mmol)和化合物22A(40mg，0.10mmol)得到淡黄色油状化合物22B(40mg，40％)。LC-MS m/z＝900.4[M+H]+。
步骤2：化合物22的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物22B(10mg,0.01mmol)得到化合物22(1.9mg，10％)。非对映异构体22-D1(0.8mg):1H NMR(400MHz,D2O)δ7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.39-3.29(m,6H),3.15-3.12(m,1H),2.90–2.81(m,3H),2.44(t,J＝6.5Hz,1H),1.89-1.66(m,2H),1.40–1.15(m,10H),0.96–0.80(m,4H)，0.35–0.30(m,1H).LC-MS m/z＝478.2[M+H]+。非对映异构体22-D2(1.1mg):1H NMR(400MHz,D2O)δ7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.45-3.29(m,6H),3.10–3.05(m,1H),2.90–2.75(m,3H),2.20–2.15(m,1H),1.90-1.75(m,2H),1.55–1.50(m,1H),1.25–1.15(m,8H),1.06(d,J＝8.0Hz,3H),1.00–0.90(m,1H)，0.87–0.79(m,1H)，0.35–0.25(m,1H).LC-MS m/z＝478.2[M+H]+。
实施例23：化合物23的合成
Figure BDA0003696763890000331
步骤1：化合物23B的制备
按照实施例1化合物1B合成方案制备。由化合物23A(45g,167.3mmol)得到浅黄色固体化合物23B(62g，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝7.9Hz,2H),1.53(s,9H).LC-MS m/z＝314.9[M-55]+。
步骤2：化合物23C的制备
按照实施例1化合物1D合成方案制备。由化合物23B(20g,54.3mmol)得到白色固体化合物23C(23g，100％)，粗品直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,2H),2.47(s,3H),1.52(s,9H).LC-MS m/z＝399.2[M+H]+。
步骤3：化合物23D的制备
按照实施例7化合物7C合成方案制备。由化合物23C(23.0g,57.8mmol)得到白色固体化合物23D(16.2g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),7.79(d,J＝4.0Hz,1H)),7.63(d,J＝4.0Hz,1H)),2.49(s,3H),1.59(s,9H).LC-MS m/z＝263.0[M+H-56]+。
步骤4：化合物23E的制备
按照实施例1化合物1E合成方案制备。由化合物23D(4.8g,15.1mmol)得到白色晶型固体化合物23E(4.3g，95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.51(s,3H),1.55(s,9H).LC-MS m/z＝279.0[M+H-56]+。
步骤5：化合物23F的制备
按照实施例1化合物1F合成方案制备。由化合物23E(4.3g,12.8mmol)得到淡黄色油状化合物23F(2.3g，64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J＝4.0Hz,1H),7.36(d,J＝4.0Hz,1H),6.90(dd,J＝17.8,11.2Hz,1H),5.97(dd,J＝17.7,1.2Hz,1H),5.42(dd,J＝11.1,1.1Hz,1H),3.70(s,3H),2.51(s,3H),1.55(s,9H).LC-MS m/z＝225.2[M+H-56]+。
步骤6：化合物23G的制备
按照实施例1化合物1G合成方案制备。由化合物23F(2.3g,8.21mmol)得到白色固体化合物23G(1.6g，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.29((d,J＝4.0Hz,1H),3.88(t,J＝6.5Hz,2H),3.85(s,3H),2.93(t,J＝6.5Hz,2H),2.50(s,3H),1.63(s,9H).LC-MS m/z＝243.0[M+H-56]+。
步骤7：化合物23H的制备
按照实施例1化合物1H合成方案制备。由化合物23G(1.5g,5.0mmol)得到无色油状化合物23H(1.3g，90％)。LC-MS m/z＝241.0[M+H-56]+。
步骤8：化合物23I的制备
按照实施例1化合物1I合成方案制备。由化合物23H(3.1g,8.18mmol)得到无色油状化合物23I(2.8g，72％)。LC-MS m/z＝400.2[M+H]+。
步骤8：化合物23J的制备
按照实施例1化合物1J合成方案制备。由化合物23I(180mg,0.45mmol)得到黄色油状化合物23J(150mg，53％)。LC-MS m/z＝528.2[M+H]+。
步骤9：化合物23K的制备
按照实施例1化合物1K合成方案制备。由化合物23J(150mg，0.28mmol)得到粗品化合物23K(118mg，100％),粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝342.1[M-82]+。
步骤10：化合物23L的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物23K(150mg，0.28mmol)和化合物1L(120mg，0.28mmol)得到化合物23L(190mg，82％)。LC-MS m/z＝706.4[M+H-100]+。
步骤11：化合物23的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物23L(30mg，34umol)得到化合物23(5.6mg，38％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.61(s,1H),7.31(s,1H),3.30-3.24(m,4H),3.18(s,1H),2.85–2.80(m,2H),2.79–2.68(m,1H),2.39(s,3H),2.24–2.27(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.84–1.73(m,2H),1.37–1.33(m,1H),1.26(m,1H),1.16-1.10(m,1H),0.96–0.93(m,1H),0.72–0.68(m,1H),0.59–0.52(m,1H),0.48–0.39(m,1H).LC-MS m/z＝436.1[M+H]+。
实施例24：化合物24的合成
Figure BDA0003696763890000351
步骤1：化合物24A的制备
按照实施例1化合物1G合成方案制备。由化合物7E(6.5g，27mmol)得到油状化合物24A(5.8g，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝1.8,7.5Hz,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),3.92-3.82(m,5H),2.95(t,J＝6.5Hz,2H),1.62(s,9H).LC-MS m/z＝275.1[M+Na]+。
步骤2：化合物24B的制备
将化合物24A(10.0g，39.4mmol)溶于甲酸(100mL)中，常温搅拌1小时后，浓缩反应液得到化合物24B(8.8g，100％)，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H,-COOH),8.19(s,1H),7.58(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),4.37–4.28(m,2H),3.77(s,3H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H)。
步骤3：化合物24C的制备
将化合物24B(8.8g,39mmol)，碘苯二乙酯(12.6g，39mmol)，碘(9.9g，39mmol)，醋酸钯(438mg，1.95mmol)，四丁基碘化铵(14.4g，39mmol)一起加入1，2-二氯乙烷(100mL)中，80℃搅拌16小时。冷却至室温后，用亚硫酸氢钠水溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物24C(13.6g，100％)，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝351.2[M+H]+。
步骤4：化合物24D的制备
将化合物24C(13.6g，39mmol)溶于叔丁醇(250mL)中，加入Boc2O(67mL，295mmol)，DMAP(720mg，5.9mmol)，升温至80℃搅拌2小时。减压浓缩后，柱层析分离(90/10戊烷/乙酸乙酯)，得到油状化合物24D(11.4g,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.79(dd,J＝19.9,2.3Hz,2H),4.31(t,J＝6.7Hz,2H),3.75(s,3H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H),1.54(s,9H).
步骤5：化合物24E的制备
室温下，将NaOH(2.2g,55mmol)加入到化合物24D(11g,27mmol)的THF/H2O(160mL,3:1)溶液中，升温至60℃反应2小时。TLC显示原料消失，新点生成。有机相分离，减压浓缩，柱层析分离(100/0至70/30戊烷/乙酸乙酯)，得到无色油状化合物24E(10g,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝2.4Hz,1H),3.87–3.83(m,5H),2.88(t,J＝6.5Hz,2H),1.60(s,9H).
步骤5：化合物24F的制备
按照实施例1化合物1H合成方案制备。由化合物24E(6.4g,17mmol)得到淡黄色油状化合物24F(5.3g，83％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.72(t,J＝1.6Hz,1H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.68(d,J＝2.0Hz,2H),1.60(s,9H).
步骤6：化合物24G的制备
按照实施例1化合物1I合成方案制备。由化合物24F(5.3g,14mmol)得到淡黄色油状化合物24G(5.5g，82％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.10(t,J＝4.4Hz,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),3.82(d,J＝6.4Hz,5H),1.60(s,9H),1.18(s,9H).
步骤7：化合物24H的制备
按照实施例1化合物1J合成方案制备。由化合物24G(6.0g,12mmol)得到淡黄色油状化合物24H(7.5g，100％)，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝608.0[M+H]+。
步骤8：化合物24I的制备
按照实施例2化合物2A合成方案制备。由化合物24H(7.5g,12mmol)得到化合物24I(7.6g,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),4.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.00(dt,J＝10.0,5.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.38(d,J＝1.6Hz,2H),3.16(m,1H),2.98–2.90(m,1H),2.70(d,J＝6.4Hz,1H),2.51–2.43(m,1H),2.22(d,J＝2.4Hz,2H),2.17–2.09(m,1H),1.58(s,9H),1.31(s,3H),1.18(s,9H),0.94(s,3H),0.81(s,3H).
步骤9：化合物24J的制备
按照实施例1化合物1K合成方案制备。由化合物24I(7.6g,11.5mmol)得到化合物24J(6.4g,100％),粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝556.0[M+H]+。
步骤10：化合物24K的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物24J(6.4g,11.5mmol)和化合物1L(3g,7.5mmol)得到化合物24K(5.1g,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(s,1H),4.26(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.20(s,4H),2.93–2.78(m,3H),2.41–2.30(m,1H),2.19–2.10(m,3H),2.00(d,J＝5.6Hz,1H),1.93–1.68(m,11H),1.60(s,9H),1.47(s,9H),1.43(s,9H),1.27(d,J＝12.0Hz,6H),1.06(d,J＝13.2Hz,2H),0.87(s,3H).LC-MS m/z＝938.2[M+H]+。
步骤11：化合物24L的制备
按照实施例7化合物7S合成方案制备。由化合物24K(300mg,0.3mmol))得到淡红色固体化合物24L(250mg,94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(s,1H),7.18(s,1H),4.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),3.86(s,4H),3.25–3.18(m,4H),3.10–3.03(m,1H),2.84(d,J＝11.6Hz,1H),2.70(t,J＝12.8Hz,1H),2.45(s,3H),2.41–2.31(m,1H),2.20–2.15(m,3H),2.05-2.01(m,6H),1.91–1.69(m,6H),1.60(s,9H),1.46(s,9H),1.43(d,J＝1.6Hz,9H),1.27(d,J＝14.4Hz,6H),1.07(s,2H),0.88(s,3H).LC-MS m/z＝886.4[M+H]+。
步骤11：化合物24M的制备
按照实施例7化合物7T合成方案制备。由化合物24L(40mg,0.045mmol)得到化合物24M(40mg,100％)，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝872.4[M+H]+。
步骤12：化合物24的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物24M(40mg,0.045mmol)得到化合物24(5.7mg,29％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),3.22(s,4H),3.18-3.12(m,1H),2.89–2.66(m,5H),2.25-2.20(m,1H),1.98(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),1.82-1.75(m,1H),1.73–1.65(m,1H),1.35-1.30(m,1H),1.26-1.21(m,1H),1.13-1.06(m,4H),0.95-0.86(m,1H),0.67-0.61(m,1H),0.48-0.45(m,2H).LC-MS m/z＝450.2[M+H]+。
实施例25：化合物25的合成
Figure BDA0003696763890000371
步骤1：化合物25A的制备
按照实施例7化合物7T合成方案制备。由化合物24L(40mg,0.045mmol)得到化合物25A(40mg，100％),粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝886.4[M+H]+。
步骤2：化合物25的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物25A(40mg,0.045mmol)得到化合物25(2.2mg，11％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.77(d,J＝2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),3.34–3.22(m,5H),3.19(s,1H),2.87(t,J＝3.6Hz,2H),2.81–2.70(m,1H),2.33–2.21(m,1H),2.02(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),1.83-1.73(m,2H),1.39(d,J＝13.6Hz,1H),1.33–1.23(m,1H),1.13(d,J＝6.8Hz,7H),1.02–0.89(m,1H),0.71(d,J＝13.2Hz,1H),0.56-0.48(m,2H).LC-MS m/z＝464.2[M+H]+。
实施例26：化合物26的合成
Figure BDA0003696763890000381
步骤1：化合物26B的制备
按照实施例1化合物1B合成方案制备.由化合物26A(10g,76.9mmol)得到无色澄清液体化合物26B(16.8g，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(dt,J＝9.9,8.9Hz,1H),7.06(ddd,J＝10.8,6.7,2.8Hz,1H),6.92(dddd,J＝9.0,3.6,2.8,1.8Hz,1H),1.55(s,9H).19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-134.61,-141.12.
步骤2：化合物26C的制备
按照实施例1化合物1C合成方案制备.由化合物26B(10g,76.9mmol)得到油状液体化合物26C(10.4g,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,-OH,1H),7.36(dt,J＝10.6,9.3Hz,1H),6.70(ddd,J＝9.2,3.7,2.0Hz,1H),1.52(s,9H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-140.04,-150.47。
步骤3：化合物26D的制备
将化合物26C(700mg,3.04mmol)，NBS(568mg,3.19mmol)溶于乙腈(6mL)中。常温搅拌2小时。减压浓缩，柱层析分离(9/1戊烷/乙酸乙酯)，得到油状化合物26D(783mg,83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.01(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),1.55(s,9H).19FNMR(377MHz,DMSO-d6)δ-136.71,-146.33。
步骤4：化合物26E的制备
按照实施例1化合物1E合成方案制备.由化合物26D(1.21g,3.91mmol)得到透明无色油状化合物26E(1.1g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(dd,J＝9.3,8.2Hz,1H),3.90(s,3H),1.60(s,9H).19F NMR(377MHz,Chloroform-d)δ-137.88(d,J＝22.1Hz),-139.08(d,J＝22.2Hz).
步骤5：化合物26F的制备
按照实施例1化合物1F合成方案制备.由化合物26E(9.2g，28.5mmol)得到无色油状化合物26F(4.3g，56％)。1H NMR(MHz,DM400 SO-d6)δ7.87(dd,J＝11.9,9.3Hz,1H),6.81(ddd,J＝17.7,11.2,1.6Hz,1H),5.98(d,J＝17.6Hz,1H),5.47(d,J＝11.2Hz,1H),3.74(s,3H),1.55(s,9H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-140.53(d,J＝24.2Hz),-141.95(d,J＝23.8Hz).
步骤6：化合物26G的制备
冰浴下，将异丙硫醇(2.9mL,31.2mmol)溶于无水四氢呋喃(100mL)，分批加入氢化钠(1.25g，60％wt，31.2mmol)，搅拌1小时。加入溶于无水四氢呋喃(20mL)的化合物26F(4.22g，15.6mmol)，常温下搅拌18小时。浓缩反应液后，加入乙酸乙酯(100mL)，水(60mL)。萃取分离得到有机相，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，柱层析分离(95/5戊烷/乙酸乙酯)，得到化合物26G(4.61g,91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝10.1Hz,1H),6.83(ddd,J＝17.7,11.2,1.7Hz,1H),6.06(dd,J＝17.7,1.0Hz,1H),5.52(dd,J＝11.1,1.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.37(p,J＝6.7Hz,1H),1.56(s,9H),1.18(d,J＝6.6Hz,6H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-111.30.
步骤7：化合物26H的制备
按照实施例1化合物1G合成方案制备.由化合物26G(4.2g，12.7mmol)得到无色油状化合物26H(3.8g，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(d,J＝9.9Hz,1H),4.77(t,J＝5.2Hz,1H),3.72(s,3H),3.66(td,J＝6.7,5.2Hz,2H),3.31(d,J＝6.7Hz,1H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),1.56(s,9H),1.17(d,J＝6.6Hz,6H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-112.05.
步骤8：化合物26I的制备
按照实施例1化合物1H合成方案制备.由化合物26H(2.0g,5.8mmol)得到化合物26I(2.0g，100％),粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝287.4[M+H-56]+。
步骤9：化合物26J的制备
按照实施例1化合物1I合成方案制备.由化合物26I(2.0g，5.8mol)得到化合物26J(1.2g，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(t,J＝4.0Hz,1H),7.34(d,J＝9.4Hz,1H),3.92(t,J＝4.5Hz,2H),3.70(s,3H),3.38-3.34(m,1H),1.55(s,9H),1.16(t,J＝4.0Hz,6H),1.05(s,9H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-111.59.LC-MS m/z＝389.8[M-55]+。
步骤10：化合物26K的制备
按照实施例1化合物1J合成方案制备.由化合物26J(1.2g，2.76mol)得到淡棕色油状化合物26K(1.6g，100％)，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝574.3[M+H]+。
步骤11：化合物26L的制备
按照实施例2化合物2A合成方案制备.由化合物26K(1.6g，2.76mol)得到淡黄色油状化合物26L(0.83g，48％)。LC-MS m/z＝626.4[M+H]+。
步骤12：化合物26M的制备
按照实施例1化合物1K合成方案制备。由化合物26L(65.4mg，0.104mol)得到化合物26M(54mg，100％)，粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝522.0[M+H]+。
步骤13：化合物26N的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物26M(54mg，0.104mmol)和化合物1L(45mg，0.112mmol)得到淡黄色粉末化合物26N(35mg，37％)。LC-MS m/z＝904.4[M+H]+。
步骤14：化合物26的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物26N(40mg，0.0465mmol)得到化合物26(11mg，49％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ6.96(d,J＝9.1Hz,1H),3.33–3.20(m,5H),3.03(d,J＝3.5Hz,1H),2.85–2.69(m,3H),2.24–2.16(m,1H),1.97(dd,J＝13.8,8.2Hz,1H),1.80–1.75(m,2H),1.36(d,J＝14.1Hz,2H),1.19–1.07(m,8H),0.72(dt,J＝11.0,3.4Hz,1H),0.67–0.47(m,2H).19F NMR(377MHz,D2O)δ-116.94.LC-MS m/z＝482.4[M+H]+。
实施例27：化合物27的合成
Figure BDA0003696763890000401
步骤1：化合物27A的制备
将化合物26H(2.67g，7.74mmol)，咪唑(632mg，9.29mmol)，4-二甲氨基吡啶(94mg，0.744mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)。加入二甲基叔丁基氯硅烷(1.28g，8.51mmol)，升温至35℃搅拌1小时。过滤去不溶盐，用0.1N盐酸洗涤有机相两次，饱和氯化钠溶液洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，柱层析分离(100/0至95/5戊烷/乙酸乙酯)，得到澄清油状化合物27A(2.77g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(d,J＝9.4Hz,1H),3.84(t,J＝6.7Hz,2H),3.80(s,3H),3.41(p,J＝6.7Hz,1H),2.84(t,J＝6.7Hz,2H),1.63(s,9H),1.24(d,J＝6.2Hz,6H),0.87(s,9H),0.00(s,6H).19FNMR(377MHz,CDCl3)δ-111.89.
步骤2：化合物27B的制备
无水无氧条件下,将化合物27A(2.304g，5mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，氩气保护体系。-70℃下滴加正丁基锂溶液(6.03mL,15mmol,2.5M己烷溶液)。体系升温至-35℃搅拌2小时后，滴加溶于无水四氢呋喃(20mL)中的N-氟代双苯磺酰胺(7.88g，25mmol)，搅拌10分钟，升温至0℃，滴加0.1N盐酸淬灭体系，略微浓缩溶液后，加入乙酸乙酯(40mL)以及15％氯化钠水溶液(30mL)。萃取有机相，用无水硫酸钠干燥。浓过滤，减压浓缩，柱层析分离缩，得到化合物27B(0.88g，37％).LC-MS m/z＝421.2[M+H-56]+。
步骤3：化合物27C的制备
将化合物27B(878mg，1.84mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，加入四丁基氟化铵(2.76mL，2.76mmol，1.0M四氢呋喃溶液)，常温搅拌15分钟，减压浓缩，柱层析分离(70/30戊烷/乙酸乙酯)，得到化合物27C(475mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.89(t,J＝5.6Hz,1H,OH),3.78(s,3H),3.61(q,J＝6.5Hz,2H),3.43–3.35(m,1H),2.82(t,J＝6.6Hz,2H),1.56(s,9H),1.19(d,J＝6.6Hz,6H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-135.40(d,J＝25.1Hz),-135.95(d,J＝25.5Hz).LC-MS m/z＝307.2[M+H-56]+。
步骤4：化合物27D的制备
按照实施例1化合物1H合成方案制备.由化合物27C(440mg,0.927mmol)得到化合物27D(250mg，75％)。LC-MS m/z＝305.0[M+H-56]+。
步骤5：化合物27E的制备
按照实施例1化合物1I合成方案制备.由化合物27D(250mg，0.694mmol)得到淡黄色油状化合物27E(145mg，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12–8.08(m,1H),3.99(s,2H),3.71(s,3H),3.40(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.55(s,9H),1.19(s,3H),1.17(s,3H),1.03(s,9H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ-134.55(d,J＝24.9Hz),-135.49(d,J＝24.9Hz).LC-MS m/z＝408.2[M+H-56]+。
步骤6：化合物27F的制备
按照实施例1化合物1J合成方案制备.由化合物27E(145mg，0.313mmol)得到淡棕色油状物化合物27F(185mg，100％),粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝536.3[M+H-56]+。
步骤7：化合物27G的制备
按照实施例2化合物2A合成方案制备.由化合物27F(185mg，0.313mmol)得到淡黄色油状化合物27G(100mg，50％)。LC-MS m/z＝644.4[M+H]+。
步骤8：化合物27H的制备
按照实施例1化合物1K合成方案制备。由化合物27G(50mg，0.078mol)得到粗品化合物27H(42mg，100％),粗品直接用于下一步。LC-MS m/z＝405.8[M-133]+。
步骤9：化合物27I的制备
按照实施例1化合物1M合成方案制备。由化合物27H(42mg，0.078mmol)和化合物1L(22mg，0.054mmol)得到淡黄色粉末化合物27I(25mg，50％)。LC-MS m/z＝922.2[M+H]+。
步骤10：化合物27的制备
按照实施例1化合物1合成方案制备。由化合物27I(25mg，0.027mmol)得到化合物27(3.5mg，26％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.38–3.30(m,1H),3.22(q,J＝3.3Hz,4H),3.15–3.03(m,2H),2.89–2.77(m,1H),2.52(dd,J＝16.1,4.1Hz,1H),2.26–2.17(m,1H),1.99(dd,J＝13.9,8.3Hz,1H),1.88–1.69(m,2H),1.46–1.30(m,2H),1.20–0.99(m,8H),0.82–0.53(m,3H).19F NMR(377MHz,D2O)δ-139.62(d,J＝24.2Hz),-140.21(d,J＝24.1Hz).LC-MS m/z＝500.2[M+H]+。
测试实施例1：酶活性测试
化合物储液：化合物配置成50mM DMSO储液。阳性对照化合物VNRX-5133配置成50mM DMSO储液。化合物储液分装后保存在-20℃。
抗生素底物储液配制与保存：抗生素荧光底物FC5由内部合成，配置成2mM储液，分装后保存在-20℃。β-内酰胺酶保存：各β-内酰胺酶委托金斯瑞生物科技股份有限公司合成，分装后保存在-80℃，避免多次冻融。
酶活反应缓冲液配制：SBL缓冲液:PBS pH 7.4,0.01％(v/v)Triton X-100；MBL缓冲液:50Mm HEPES in PBS pH 7.2,1μM ZnSO4,1μg/mL BSA,0.01％v/v Triton X-100
缓冲液于4℃储存。
实验步骤：
a)取出待测化合物与缓冲液使其升至室温。
b)将各化合物用DMSO和缓冲液稀释至初始实验浓度(表1)，然后3倍稀释化合物共10个浓度。
c)将稀释后的化合物以每个浓度2个复孔加至384孔黑板1～20孔，每孔5ul。第21～24孔各加5ulDMSO。
d)各酶于SBL和MBL buffer中稀释至实验浓度(表1)，最终加样35ul/孔，共22孔。第23～24孔加35ul缓冲液。其中第21～22孔为最高测试值(Max)，23～24设为最低测试值(Min)。
e)快速离心并于室温下孵育10分钟。
f)稀释抗生素底物FC5于缓冲液至各酶实验浓度(表1)。
g)孵育完毕的384孔板取出后将FC-5加至1～24孔，每孔10ul。快速离心后迅速转移至酶标仪读数。
h)在酶标仪中测355nm激发光/460nm发射光下的荧光强度，每三分钟测一次荧光强度，共测10次。
表1：试验浓度
Beta内酰胺酶 酶浓度(pM) 底物浓度(uM) 化合物初始浓度(uM)
NDM-1 6 15 10
NDM-5 15 25 10
IMP-1 20 15 100
VIM-1 70 10 1
VIM-2 25 20 1
KPC-2 45 25 1
CTX-M-15 45 50 1
OXA-10 350 50 100
OXA-48 650 125 100
OXA-23 650 50 100
酶反应初速度V：将各荧光强度读值减去未加酶的背景读值(Min孔)，然后对各化合物浓度组做线性回归分析，斜率即各化合物浓度下酶反应初速度(V)。
化合物的量效曲线及IC50计算：各浓度化合物作用下酶反应初速度做非线性回归拟合，根据公式IC50＝(1-Vi/V0)x100(Vi:各化合物浓度下酶反应初速度；V0:未加化合物下(Max孔)酶反应初速度)计算化合物的半数抑制浓度IC50，见表2，使用的软件为Graphpadprism 8。
表2：酶活性测试实验中选定化合物IC50值(nM)
Figure BDA0003696763890000421
Figure BDA0003696763890000431
如表2所示，本发明化合物能够有效抑制临床上非常重要的A(KPC-2,CTX-M-15),B(NDM-1,NDM-5,IMP-1,VIM-1,VIM-2),D(OXA-23,0XA-48,0XA-10)三类β-内酰胺酶，相对于化合物VNRX-5133在抑制活性上有显著优势。市场上药物阿维巴坦对其中A和C类丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)有较好活性，但是对B类金属锌离子β-内酰胺酶(MBL)没有任何抑制作用，对D类丝氨酸β-内酰胺酶抑制活性也较低。
测试实施例2：化合物对细菌生长的最小抑制浓度(MIC)测试
(1)主要试剂与耗材见表3：
(2)表3
Figure BDA0003696763890000441
(2)菌株见表4：
表4
菌株名称 菌株编号 菌株来源
Klebsiella pneumoniae ARLG 1196 ATCC
Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-2470 ATCC
Escherichia coli ARLG 2829 ATCC
Klebsiella pneumoniae ATCC BAA-1705 ATCC
Klebsiella pneumoniae ARLG-1019 ARLG
Klebsiella pneumoniae NCTC-13439 NCTC
Escherichia coli NCTC-13476 NCTC
(3)实验方法
菌株准备：将待测菌株从-80℃甘油管划线接种至Mueller Hinton II Agar平板上。置于37℃培养箱，培养18-24h。
培养基准备：CAMHB(Mueller Hinton II Broth):将22g粉末溶于1L纯水中，121℃灭菌10min待用。生理盐水:将8.5g NaCl溶于1L纯水中，121℃灭菌30min待用。
化合物及抗生素母液准备：将化合物及抗生素用DMSO或水溶解成12.8mg/ml。
抗生素2倍梯度稀释：在96-深孔板2-12列加入300ul CAMHB培养基。第1列加入24ul抗生素母液及576ul CAMHB培养基，混匀，浓度为512ug/ml。从第1列取300ul抗生素溶液至第二列，混匀。如此重复直至第11列，第12列为空白对照。
联用化合物稀释：将化合物用CAMHB培养基稀释400倍至32ug/ml。
工作液分装：用移液枪将抗生素分装25ul至96-U底板中，每孔再加入25ul联用的化合物。若抗生素单用，则补加25ul CAMHB培养基。
接种液准备：从平板上挑取5-6个单菌落，在生理盐水中悬浮。用浊度仪将菌悬液调至0.2(即0.5麦氏浊度，细菌浓度约为1～2x108 CFU/mL)。将菌悬液用CAMHB培养基稀释100倍备用。
接种：用移液枪转移50ul接种液至上述50uL化合物板。
培养：将96-U底板置于37℃培养箱，培养18-20h。
(4)MIC评定：
孵育结束后，目测观察细菌生长，测试板拍照记录存档。细菌生长被完全抑制的最小化合物浓度定义为最小抑菌浓度(MIC)。
表5：选定化合物与抗生素头孢他啶/头孢哌酮联用MIC值(ug/mL)测定
Figure BDA0003696763890000451
Figure BDA0003696763890000461
如表5所示，对以上碳青霉烯耐药的菌株，目前市场上最新型的抗生素组合阿维巴坦与头孢他啶联用仅对3株有效(ATCC-BAA-1705/1898,ARLG-1019)，对产MBL酶的耐药菌株完全无效(ARLG-1196/2829,ATCC-BAA-2470,NCTC 13439/13476)；而本发明化合物与头孢哌酮联用对其中大部分耐药菌株都有效，比如头孢哌酮+化合物7对7株所测菌株中6株都有效(对NCTC 13476无效)，相对于阿维巴坦与头孢他啶联用组合在抑制谱上有显著优势。
表6：选定化合物与抗生素头孢吡肟/美罗培南联用MIC值(ug/mL)测定
Figure BDA0003696763890000462
Figure BDA0003696763890000471
如表6所示，对上述碳青霉烯耐药的菌株，本发明化合物与抗生素联用均在抑菌活性和抑菌谱上有显著优势，特别是本发明化合物10与美罗培南联用对所有7株耐药菌株都有效(2个菌株ATCC-BAA-1705/1898均表达KPC-2)，相对于头孢吡肟与VNRX5133联用组合在抑菌活性和抑菌谱上有显著优势。本发明化合物19与头孢吡肟/美罗培南联用对所挑选4株耐药菌株(ATCC-BAA-1705,ARLG-1196,ATCC-BAA-2470,ARLG-2829)都显示极高的抗菌活性，相对于头孢吡肟+VNRX5133联用组合在抑菌活性上亦有显著优势。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，
Figure FDA0003696763880000011
其中，
m、n分别独立地选自0、1和2；
T选自N和CH；
L1选自单键、CH2和
Figure FDA0003696763880000012
所述CH2或
Figure FDA0003696763880000013
任选被1、2或3个R取代；
R1选自NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(＝O)NH-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NHC(＝O)-、C1-6烷基-NH(C＝O)-C1-6烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-6烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH(C＝O)NH-和C1-6烷基-NH(C＝O)NH-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(＝O)NH-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NHC(＝O)-、C1-6烷基-NH(C＝O)-C1-6烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-6烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH(C＝O)NH-或C1-6烷基-NH(C＝O)NH-C1-6烷基-任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、OH、CN、NH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R4选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基-、5～10元杂芳基-C1-3烷基-和5～10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基-、5～10元杂芳基-C1-3烷基-或5～10元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
La、Lb、Lc中的1个选自S，另外两个选自单键；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3～6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基或3～6元杂环基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和NH2；
所述C1-6杂烷基、3～6元杂环基或5-10元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
2.式(IA)、式(IB)或式(IC)所示化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，
Figure FDA0003696763880000014
其中，
m、n分别独立地选自0、1和2；
T选自N和CH；
R1选自NH2、C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(＝O)NH-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NHC(＝O)-、C1-6烷基-NH(C＝O)-C1-6烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-6烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH(C＝O)NH-和C1-6烷基-NH(C＝O)NH-C1-6烷基-，所述C1-6烷基、C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-C(＝O)NH-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-(C＝O)NH-C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-NHC(＝O)-、C1-6烷基-NH(C＝O)-C1-6烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-6烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-6烷基-、C1-6烷基-NH(C＝O)NH-或C1-6烷基-NH(C＝O)NH-C1-6烷基-任选被1、2或3个R取代；
R2选自H、OH、CN、NH2和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R3选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
R4选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代；
Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基-、5～10元杂芳基-C1-3烷基-和5～10元杂芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3～6元杂环基、C6-10芳基-C1-3烷基-、5～10元杂芳基-C1-3烷基-或5～10元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3～6元杂环基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基或3～6元杂环基任选被1、2或3个R’取代；
R’分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN和NH2；
La、Lb、Lc选自S；
所述C1-6杂烷基、3～6元杂环基或5-10元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
3.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基和3～6元杂环基，所述C1-3烷基、C1-3烷氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C3-6环烷基和3～6元杂环基任选被1、2或3个R’取代；
任选地，R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、
Figure FDA0003696763880000021
Figure FDA0003696763880000022
4.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R1选自NH2、C1-3烷基、C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-C(＝O)NH-、C1-3烷基-(C＝O)NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NHC(＝O)-、C1-3烷基-(C＝O)NH-C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-NH(C＝O)-C1-3烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-3烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH(C＝O)NH-和C1-3烷基-NH(C＝O)NH-C1-3烷基-，所述C1-3烷基、C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH-C1-3烷基-NH-、C1-3烷基-C(＝O)NH-、C1-3烷基-(C＝O)NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NHC(＝O)-、C1-3烷基-NH(C＝O)-C1-3烷基-、NH2(C＝O)NH-C1-3烷基-、NH2(C＝N)NH-C1-3烷基-、C1-3烷基-NH(C＝O)NH-或C1-3烷基-NH(C＝O)NH-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代；
任选地，R1选自NH2、Me、Et、
Figure FDA0003696763880000031
Figure FDA0003696763880000032
所述Me、Et、
Figure FDA0003696763880000033
Figure FDA0003696763880000034
任选被1、2或3个R取代；
任选地，R1选自NH2、Me、Et、
Figure FDA0003696763880000035
Figure FDA0003696763880000036
5.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，R2选自H、OH、CN、NH2、Me和Et；
任选地，R3选自H、Me和Et；
任选地，R4选自H、Me和Et。
6.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、苯基-C1-3烷基-、吡唑基-C1-3烷基-、咪唑基-C1-3烷基-、噻唑基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基、嘧啶基-C1-3烷基-、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基和嘧啶基，所述C1-3烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、苯基-C1-3烷基-、吡唑基-C1-3烷基-、咪唑基-C1-3烷基-、噻唑基-C1-3烷基-、噻吩基-C1-3烷基-、嘧啶基-C1-3烷基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻吩基或嘧啶基-任选被1、2或3个R取代；
任选地，Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、
Figure FDA0003696763880000037
Figure FDA0003696763880000038
所述Me、Et、
Figure FDA0003696763880000039
任选被1、2或3个R取代；
任选地，Ra、Rb、Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、
Figure FDA00036967638800000310
Figure FDA0003696763880000041
任选地，Ra选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me和Et；
任选地，Rb选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et和
Figure FDA0003696763880000042
任选地，Rc选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、Et、
Figure FDA0003696763880000043
Figure FDA0003696763880000044
7.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其中，L1选自单键、CH2和
Figure FDA0003696763880000045
任选地，La和Lb选自单键，Lc选自S。
8.下式化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐，其选自
Figure FDA0003696763880000046
Figure FDA0003696763880000051
9.权利要求1-8任一项所述的化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐在制备治疗细菌感染类疾病药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，进一步包括权利要求1-8任一项所述的化合物、其光学异构体或其药效上可接受的盐与其余β内酰胺类抗生素的联合；
任选地，所述β内酰胺类抗生素选自青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类抗生素或其组合；
任选地，所述青霉素类选自耐酸青霉素、耐酶青霉素、氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、呋苄西林、阿洛西林和哌拉西林；
任选地，所述头孢菌素类选自头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑林、头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头孢噻肟、头孢他啶、头孢三秦、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢吡肟和头孢匹罗；
任选地，所述碳青霉烯类选自亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和比阿培南；
任选地，所述单环β-内酰胺类选自氨曲南。
CN202210682344.XA 2021-06-17 2022-06-15 硼酸衍生物及其制备方法和应用 Pending CN115490713A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110674188 2021-06-17
CN2021106741888 2021-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115490713A true CN115490713A (zh) 2022-12-20

Family

ID=84464207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210682344.XA Pending CN115490713A (zh) 2021-06-17 2022-06-15 硼酸衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115490713A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110167935B (zh) 作为αV整合素抑制剂的3-经取代的丙酸
AU2016257338B2 (en) Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
CN107001316A (zh) 作为抗菌剂的喹诺酮衍生物
CN109906226A (zh) 杂环化合物及它们在预防或治疗细菌感染中的应用
CN115490713A (zh) 硼酸衍生物及其制备方法和应用
KR20220127256A (ko) 모노싸이클릭 β-락탐 화합물 및 그의 용도
CN102791718A (zh) 作为α-7 烟碱乙酰胆碱受体配体的奎宁环化合物
US11738010B2 (en) Oxazolidinones as TarO inhibitors
US20210300926A1 (en) New beta-lactamase inhibitors targeting gram negative bacteria
WO2018199291A1 (ja) ヘテロ環誘導体
JP2015531391A (ja) ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法およびそれらの治療上の使用
CN114230522A (zh) 一种咪唑-2-羧酸类金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法和用途
CN115490712A (zh) 双并环类硼酸衍生物及其制备方法和应用
JP2023538645A (ja) ボロン酸化合物
JPS61109791A (ja) ６−（置換）メチレンペニシラン酸および６−（置換）ヒドロキシメチルペニシラン酸およびそれらの誘導体
WO2023066292A1 (zh) 三环类硼酸衍生物及其制备方法和应用
CN115557977A (zh) 四环类硼酸衍生物作为mbl和/或sbl抑制剂的制备方法和应用
CN111253317A (zh) 一种1-取代-1h-咪唑-2-羧酸类化合物
CN115557978A (zh) 四环类杂环硼酸衍生物作为mbl和/或sbl抑制剂的制备方法和应用
CN118176199A (zh) 三环类硼酸衍生物及其制备方法和应用
CN117677606A (zh) 金属-β-内酰胺酶的2-羧基-吲哚抑制剂
TW202038941A (zh) 烷基取代化合物
NO743667L (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination