CN115400126A - 一种组合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组合物及其医药用途，该组合物为盐酸小檗碱和汉黄芩素的组合物，优选盐酸小檗碱和汉黄芩素按质量比3:1组合。活性研究发现，盐酸小檗碱和汉黄芩素具有协同降血糖、协同改善胰岛素抵抗的作用。因此，二者形成的组合物具有开发成降血糖、改善胰岛素抵抗的药物的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及组合物及应用，具体涉及一种组合物及其医药用途。
背景技术
糖尿病是一种因胰岛素作用障碍或合并分泌缺陷引起的慢性代谢性疾病，目前全球患病人数已超4.63亿。治愈难、并发症多使得糖尿病已成为世界范围内的健康难题。目前糖尿病的治疗方法主要以药物控制血糖为主，但低血糖、体质量增加、肾毒性等不良反应的出现使现有抗糖尿病药物已无法完全满足治疗需要，因此寻找低毒高效的抗糖尿病药物迫在眉睫。糖尿病在中医药理论中被称为消渴病，中药在治疗糖尿病方面历史悠久，疗效显著且不良反应较小，中药及其中的主要化学成分成为当前抗糖尿病药物研发的焦点(李丛宇等，常见甘味中药抗糖尿病作用机制研究进展，中草药，2022年6月)。
胰岛素抵抗是由于遗传与环境因素等引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病(刘妍等，胰岛素抵抗的发病机制研究进展，世界中医药，2021年6月)。
中药中主要化学成分的药效研究为新药开发提供了可靠的研究途径。贺云等公开小檗碱可以通过改善胰岛素抵抗(小檗碱治疗2型糖尿病作用机制研究进展，中医研究，2020年12期)。徐锋等公开汉黄芩素具有显著的抗糖尿病作用(黄芩抗糖尿病作用与机制的近十年研究进展，环球中医药，2022年2月)。
目前，尚没有发现小檗碱和汉黄芩素协同改善胰岛素抵抗、降血糖的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种组合物及其医药用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种组合物，由盐酸小檗碱和汉黄芩素组成。
优选地，所述盐酸小檗碱和汉黄芩素的质量比为3:1。
上述组合物用于制备改善胰岛素抵抗、降血糖的药物的用途。
优选地，所述药物以所述组合物为活性成分，经药学上可以接受的辅料制成药学上可以接受的剂型。
有益效果：
研究发现，本发明提供的组合物中的盐酸小檗碱和汉黄芩素具有协同降血糖、协同改善胰岛素抵抗的作用。因此，该组合物具有开发成降血糖、改善胰岛素抵抗的药物的应用前景。
附图说明
图1为各组小鼠体重与摄食量曲线比较；
图2为各组小鼠空腹血糖比较；
图3为各组小鼠口服糖耐量比较；
图4为各组小鼠胰岛素耐量比价。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、实验材料与试剂
1、实验动物
雄性C57BL/6J小鼠，7-8周龄，体重约为19-21g，来源：南京大学模式动物研究所(SCXK(苏)2010-0001)。
2、动物饲料
普通饲料购自江苏省协同医药生物工程有限责任公司；高脂饲料(美国ResearchDiets，货号D12492，脂肪含量60％)。
3、实验试剂
盐酸小檗碱(成都曼斯特生物科技有限公司，货号A0151，纯度≥98％，Lot#MUST-22010607)；汉黄芩素(成都曼斯特生物科技有限公司，货号A0502，纯度≥98％，Lot#MUST-22042510)；二甲双胍(aladdin，货号M107827-5g，Lot#F2118339)；D-Glucose(美国Amresco公司，货号0188-1Kg，Lot#3277C100)；牛胰岛素粉末(Biosharp，货号BS901,Lot#69116301)，羧甲基纤维素钠(国药集团化学试剂有限公司)。
4、实验仪器设备
欧姆龙血糖仪(HGM-114)及配套试纸(AS1)
分析天平(sartorius)
电子秤(智造生活厨房秤)
恒温水浴锅(昆山禾创)
涡旋仪(其林贝尔仪器)
灌胃针12号
1mL注射器(康城)
二、实验方法
1、溶液配制
(1)动物用药配制：分别称取盐酸小檗碱160mg，汉黄芩素160mg，二甲双胍800mg，盐酸小檗碱120mg及汉黄芩素40mg放入4个50mL离心管中，加入0.5％CMC-Na定容至40mL，涡旋混匀，25℃水浴超声约2h，配制成4mg·mL-1的盐酸小檗碱混悬液和汉黄芩素混悬液，20mg·mL-1的二甲双胍溶液和4mg·mL-1的盐酸小檗碱/汉黄芩素混合液,4℃保存，每两周配制一次。
(2)葡萄糖溶液的配制：称取4g D-葡萄糖，溶于20mL纯水中，涡旋以充分溶解，配制成0.2g·mL-1的溶液，用于小鼠糖耐量测试。
(3)胰岛素母液的配制：称取1mg牛胰岛素粉末，溶于1mL纯水中，涡旋混匀，于冰上水浴超声约10min，配制成1mg·mL-1的胰岛素母液，分装保存于-20℃备用。
(4)胰岛素使用液配制：使用前，取40μL 1mg·mL-1的胰岛素母液加入21.56mL氯化钠注射液，稀释540倍，得0.05u·mL-1胰岛素稀释液，用于小鼠胰岛素耐量测试。
2、动物饲养
小鼠饲养于中国药科大学实验动物中心，控制环境条件，保持12小时光照/12小时黑暗周期，温度23±3℃，相对湿度55±15％，小鼠自由获取食物和水，每三天更换饮用水及垫料。
3、动物分组及给药
小鼠适应环境一周后，按照体重分笼，随机分成6组，每组8-9只。六组分别为：空白对照组(ND)；模型组(HFD)；二甲双胍200mg·kg-1给药组(Met)；盐酸小檗碱40mg·kg-1给药组(BBR)；汉黄芩素40mg·kg-1给药组(WOG)；盐酸小檗碱/汉黄芩素40mg·kg-1联合给药组(质量比B:W＝3:1)。六组的饮食及给药方案如下：
ND组：普通饲料喂养，正常饮水，每天下午灌胃0.5％的CMC-Na溶液。
HFD组：高脂饲料喂养，正常饮水，每天下午灌胃0.5％的CMC-Na溶液。
Met组：高脂饲料喂养，正常饮水，每天下午灌胃二甲双胍溶液，剂量为200mg·kg-1。
BBR组：高脂饲料喂养，正常饮水，每天下午灌胃盐酸小檗碱混悬液，剂量为40mg·kg-1。
WOG组：高脂饲料喂养，正常饮水，每天下午灌胃汉黄芩素混悬液，剂量为40mg·kg-1。
B+W组：高脂饲料喂养，正常饮水，每天下午灌胃盐酸小檗碱/汉黄芩素混合液，剂量为40mg·kg-1。
给药期间每周记录各组小鼠的体重、摄食量，用作后期数据统计。
4、小鼠空腹血糖(FBG)测定
实验前小鼠禁食约12h，正常饮水，每组随机选取6-9只小鼠进行检测，检测前每只小鼠用马克笔做好标记。用剪刀剪切鼠尾尖约1-2mm，用手从近心端开始轻柔往尾尖捋，弃去第一滴血，以同样方法再捋出一滴血，将提前插好试纸的血糖仪靠近尾尖的血滴，试纸自动吸取血滴，并显示读数，记录每只小鼠的空腹血糖。检测过程中保持安静。
5、小鼠口服糖耐量(OGTT)测定
实验前小鼠禁食约12h，正常饮水，每组随机选取6-7只小鼠进行检测，检测前每只小鼠标记、称重。先测定空腹血糖(同上所述)，记录每只小鼠的空腹血糖。然后用0.2g·mL-1的葡萄糖溶液灌胃，剂量为2g·kg-1，从第一只鼠灌胃结束后开始计时，匀速灌完所有小鼠，约20s/只，在开始计时后的15，30，60，90，120min时间点用血糖仪按灌胃的时间间隔测定每只小鼠的血糖值，确保时间点精确，并记录。检测过程中保持安静。
6、小鼠胰岛素耐量测定
实验前小鼠禁食约5h，正常饮水，每组随机选取6只小鼠进行检测，检测前每只小鼠标记、称重。先测定空腹血糖(同上所述)，记录每只小鼠的空腹血糖。然后用0.05u·mL-1的胰岛素溶液腹腔注射，剂量为0.5u·kg-1，从第一只鼠注射结束后开始计时，匀速注射完所有小鼠，约20s/只，在开始计时后的15，30，60，90，120min时间点用血糖仪按注射的时间间隔测定每只小鼠的血糖值，确保时间点精确，并记录。检测过程中保持安静。
7、数据处理
所有作图及统计都通过GraphPadPrism8.0进行，数据均表示为平均值标准误差(SE)。通过t检验进行统计学分析，p<0.05的差异被认为具有统计学意义(*，p<0.05；**，p<0.01；***，p<0.001；****，p<0.0001；ns，无显著性)。
三、实验结果
1、小鼠体重与摄食量
结果如图1所示。从图中可以看出小鼠高脂饮食后摄食量明显低于正常组小鼠，但高脂饮食后小鼠的体重较正常组高，并且与高脂模型组相比，单给药和联合给药后对小鼠体重及摄食量没有明显影响。
2、小鼠空腹血糖
结果如图2和下表所示。从结果可以看出，小鼠高脂饮食10周、13周后，空腹血糖显著升高，并且二甲双胍可以显著降低空腹血糖，BBR和WOG在第10周和第13周皆可显著降低空腹血糖，联合给药组在第10周即可显著降低空腹血糖，在第13周联合给药组降低空腹血糖的效果较单给药组更明显，且二者的药效具备统计学差异。
(注：*代表vs HFD；#代表vs B+W)
3、小鼠口服糖耐量
结果如图3和下表所示。小鼠高脂饮食10周后，模型组OGTT-AUC显著升高，即糖耐量明显下降，二甲双胍和单给药组及联合给药组都能显著改善糖耐量，且以3:1组效果最好，并且联合用药组药效显著优于单给药组。
(注：*代表vs HFD；#代表vs B+W)
4、小鼠胰岛素耐量
结果如图4和下表所示。小鼠高脂饮食10周后，模型组ITT-AUC显著升高，即胰岛素耐量明显下降，二甲双胍和单给药组及联合给药组都能显著改善糖耐量，且以3:1组效果最好，并且联合用药组药效显著优于单给药组。
(注：*代表vs HFD；#代表vs B+W)
本领域技术人员知道，在盐酸小檗碱或汉黄芩素单体和组合物给药总剂量一致的前提下，质量比3:1的盐酸小檗碱和汉黄芩素组合物的药效显著优于盐酸小檗碱或汉黄芩素单体，说明盐酸小檗碱和汉黄芩素必然存在协同作用；否则，组合物的药效应该介于两种单体药效之间(相加)，或不及两种单体各自的药效(拮抗)。由此可见，质量比为3:1的盐酸小檗碱和汉黄芩素具有协同降血糖、协同改善胰岛素抵抗的活性，二者形成的组合物具有开发成降血糖、改善胰岛素抵抗的药物的应用前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。
Claims (4)
1.一种组合物，其特征在于：由盐酸小檗碱和汉黄芩素组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：盐酸小檗碱和汉黄芩素的质量比为3:1。
3.权利要求1或2所述的组合物用于制备改善胰岛素抵抗、降血糖的药物的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物以所述组合物为活性成分，经药学上可以接受的辅料制成药学上可以接受的剂型。
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| CN101027072A (zh) * | 2004-08-27 | 2007-08-29 | 顺天生物科技股份有限公司 | 用于预防和/或治疗心血管疾病的草药药物组合物及其制备方法 |
| CN106074676A (zh) * | 2016-06-14 | 2016-11-09 | 北京大学 | 一种用于治疗ii型糖尿病及其并发症的药物组合 |
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Also Published As
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