CN115400088A - 一种地拉罗司药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种地拉罗司药物组合物的制备方法，药物组合物包含地拉罗司纳米载体，纳米载体包括纳米多孔二氧化硅。纳米多孔二氧化硅载体包含地拉罗司、纳米多孔二氧化硅、乳糖、交联聚维酮，通过喷雾干燥得到地拉罗司混合物粉末，添加辅料制备地拉罗司药物组合物颗粒。本发明地拉罗司药物组合物能控制地拉罗司缓慢释放，延长药物作用时间，通过缓慢释放控制药物浓度能降低地拉罗司的毒副作用。本发明药物组合物省略了表面活性剂泊洛沙姆、助流剂二氧化硅、润滑剂硬脂酸镁，仍能达到市售的地拉罗司药物组合物相近的溶解程度，且粒径小、分散性好，达到条包装袋的工艺要求，便于加工。制备方法简单，能耗少，效率高，成本低。

Description

一种地拉罗司药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及包含铁螯合剂的排铁药物组合物。更具体地，涉及一种包含地拉罗司纳米载体的药物组合物。

本发明还提供了制备包含地拉罗司纳米载体的药物组合物的制备方法，通过本发明的制备方法得到的地拉罗司药物组合物以及该药物组合物在制备排铁药物中的用途。

背景技术

慢性铁超负荷是在一些病况(包括β-地中海贫血、镰状细胞病和骨髓增生异常综合征)的治疗中使用定期输血的结果。每单位血液含有铁，并且由于人体没有主动排出过量铁的生理机制，反复输血导致铁的过量累积。身体组织中沉积的这一过量的铁能够引起对器官如肝脏、心脏、内分泌器官的严重损害。这可以引起许多并发症，包括心肌病、肝硬化、糖尿病和预期寿命降低。

地拉罗司(Deferasirox)为铁质螯合剂，对于三价铁离子具有高度亲和力，2个分子可与1个Fe³⁺结合。它可以替代身体器官清除积聚的铁质，能减少因长期铁质积聚所致的病发症。

目前市场上的地拉罗司药物组合物为口服活性螯合剂，与铁(Fe³⁺)具有高度选择性。由诺华公司开发，于2005年在美国首次上市，商品名为Exjade。主要用于治疗2岁及以上由于输血造成的慢性铁过载疾病；10岁以上非输血依赖性地中海贫血(NTDT)患者的慢性铁过载治疗。

地拉罗司的化学名称为4-[3，5-双(2-羟基苯基)-[l，2，4]三唑-l-基]苯甲酸，并且被报道为具有以下化学结构：

地拉罗司通过形成可溶的稳定络合物动员组织铁，这些可溶的稳定络合物随后在粪便中被排出。其为三齿铁螯合剂，需要两分子药物来形成稳定的络合物。从网状内皮细胞(RE细胞)以及多种实质组织两者螯合铁。螯合的铁被肝脏清除，并通过胆汁被排出。其也能够通过直接从心肌细胞除去铁来防止心肌细胞铁摄入。

CN105377256A公开了：地拉罗司是高度水不溶性的且是高度脂溶性的，并且还观察到其具有良好的渗透性。根据生物药剂学分类系统，其被分类为II类药物，意味着其为可溶性差且为高度可渗透的药物。虽然，地拉罗司是高度水不溶性的，但无论其溶解度如何有限，其也显示出高的pH依赖性溶解度。

基于地拉罗司的上述理化性质，几乎不溶于含水介质的地拉罗司在药物组合物中通常显示出差的溶出特性，并因此显示出差的生物利用度。

现有技术中已采用若干方法和制剂来克服这些溶解度和差的生物利用度的限制。目前已知的技术中，尽管通过与环糊精络合的药物、连接至树枝状大分子、可离子化药物的成盐以及共溶剂的使用等方式，显示地拉罗司药物的改善的溶解度，但能够进一步改善药物的增溶方法和生物吸收利用度的相关技术，仍然是地拉罗司药物组合物的研究热点。

市售的地拉罗司为用于口服施用的分散片作为分散片供应的EXJADE每片含有125mg、250mg和500mg的地拉罗司。将这一片剂分散在一杯水或任何其他合适的饮品中，并且随后将这一所得的悬浮液施用于患者。

地拉罗司作为每日一次口服铁螯合剂施用，其作为分散片开处方。地拉罗司通常以约20mg/kg体重的初始剂量施用，并且该剂量被调节高至40mg/kg体重的最大值，这意味着地拉罗司的推荐剂量是在较高的一侧，以便具有临床益处。并且，推荐每天在进食前至少30分钟(优选在每天同一时间)空腹服用地拉罗司。这意味着地拉罗司的药代动力学性质受到接受治疗的患者的膳食状态的影响，即其显示出“食物效应”。

因此，患者接受明确指示以空腹施用地拉罗司。因此，地拉罗司在空腹状态下施用，试图使食物效应最小化。地拉罗司组合物与食物一起施用可通过影响该药物物质或其中配制有该药物物质的组合物来改变其生物利用度。

这种情况对于经受用地拉罗司治疗的地中海贫血患者而言是不能令人满意的且是不方便的，因为他们的用药通常由多片组成。

目前还没有公开没有食物效应，并由此有助于患者的依从性和较好的生物利用度的地拉罗司组合物的现有技术。已经商品化的剂型仍然不能解决地拉罗司药物治疗方法中上述未解决的难题。

与此同时，我们已知或者现有材料已经证明，地拉罗司药物组合物在长期服务过程中，会出现一些对身体的毒副作用。

目前已经有研究证明在几乎1/3的患者中存在肝转氨酶升高。在2007年9月，FDA更新了这一药剂的上市后安全性发现(以前记录了肾衰竭事件)以包括不良肝事件，包括药物诱发的肝硬化和肝衰竭。

FDA得到了几个上市后肝衰竭通知，一些具有致命的结果。这些事件的大多数发生在大于55岁且具有明显的共病(包括肝硬化和多器官衰竭)的患者中。

已有进一步地研究发现，线粒体损伤是地拉罗司诱发的肝损伤的可能机制之一。这一类型的损伤的标志是肝细胞中的微囊泡性脂肪，其能够反复出现形成大囊泡性损害、局灶性坏死、纤维化和胆汁郁积，这与这一患者的肝脏活检相一致。此外，患者常常经受起病隐袭的非特异性症状，诸如恶心、呕吐、疲劳和体重减轻，而黄疸是后期发现。因此，在具有潜在肝脏疾病的患者中使用地拉罗司应该是极度谨慎的。

肾毒性是接受地拉罗司治疗的患者中相对常见的不良事件，具有近端肾小管功能障碍和肾小球滤过率降低。临床医师必须定期评估他们的患者，以防止可能由于长期的肾小管损伤引起的慢性肾损伤。因此，需要长期随访。

还有研究证明，范科尼综合征与地拉罗司的使用相关。范科尼综合征是近端肾小管功能的泛发性紊乱，导致葡萄糖、磷酸盐、钙、尿酸、氨基酸、碳酸氢盐和其他有机化合物的肾损失。

此外，有进一步的资料显示，在用地拉罗司治疗骨髓增生异常综合征的患者中还观察到急性间质性肾炎。

基于地拉罗司上述物理和化学特性及其药物施用后的不良反应、毒副作用，需要对地拉罗司药物组合物进行持续的研究改进，以期望得到更好的药物剂型和施用方法。其中：

WO2009067557公开了，制备具有足够高的溶出速率和良好的生物利用度的地拉罗司制剂的方法，其中所述方法包括将地拉罗司与至少两种药学上可接受的赋形剂在不存在任何溶剂的情况下共研磨。

CN105025886B公开了，由于ExjadeTM(地拉罗司)的较差溶解性，故需要高剂量来达到期望的治疗效应，这会引起例如胃肠(GI)刺激和肾脏毒性等不期望的副作用。ExjadeTM(地拉罗司)的较差溶解性也在研发医药制剂中呈现技术性难题，为满足高剂量要求且减轻药物负担，将ExjadeTM(地拉罗司)研发为具有约29.4％载药量的可分散片剂。这类制剂的缺点在于，必须将片剂分散于水或适宜液体中(例如分散于橙汁或苹果汁中)且搅拌直至获得精细悬浮液，然后进行施用。此外，可分散片剂必须在饭前至少30分钟服用。

目前市场上销售的，或者目前正在使用中的地拉罗司药物组合物，通常仍然存在以上所述的较差的溶解性和生物利用度、常见的副反应等问题，加上地拉罗司药物组合物在治疗施用中的局限，因此，需要进一步优化地拉罗司药物组合物及改进的治疗方案以实现最佳的临床结果，与此同时，也需要进一步的研究改进地拉罗司药物组合物，进一步使得长期服用地拉罗司药物而导致的上述毒副作用最小化。

发明内容

纳米级药物载体是一种属于纳米级微观范畴的亚微粒药物载体输送系统。将药物包封于亚微粒中，可以调节释药的速度，增加生物膜的透过性、改变在体内的分布、提高生物利用度等。纳米粒又称毫微粒，是大小在10-1000nm之间的固态胶体颗粒，一般由天然高分子物质或合成高分子物质构成，可作为传导或输送药物的载体。

纳米多孔二氧化硅是一种无机化工材料，由于是超细纳米级，尺寸范围在1-100nm，因此具有许多独特的性质，用途非常广泛。纳米多孔二氧化硅为无定形白色粉末，无毒、无味、无污染，微结构为球形，呈絮状和网状的准颗粒结构，采用纳米多孔二氧化硅为药物载体能起到很好的缓释效果。

本发明提供一种地拉罗司药物组合物的制备方法，药物组合物包含地拉罗司纳米载体，纳米载体包括纳米多孔二氧化硅。纳米多孔二氧化硅载体包含地拉罗司、纳米多孔二氧化硅、乳糖、交联聚维酮，通过喷雾干燥得到地拉罗司混合物粉末，添加辅料制备地拉罗司药物组合物颗粒。

本发明的一个目的在于提供一种纳米载体载体地拉罗司药物组合物的制备方法。为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：

一种地拉罗司药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)在搅拌下，将地拉罗司溶解在有机溶剂中，得到有机溶剂溶液；

(2)将纳米多孔二氧化硅加入到步骤(1)得到的有机溶剂溶液中，再加入乳糖和交联聚维酮，后喷雾干燥，得到喷雾干燥粉末；

(3)将喷雾干燥粉末与微晶纤维素PH101、交联聚维酮、聚维酮进行湿法制粒，再经过湿整粒、干燥、干整粒，得到干整粒颗粒；

(4)将步骤(3)得到的干整粒颗粒加入微晶纤维素PH102、交联聚维酮，充分混合，得到地拉罗司药物组合物颗粒；

其中，所述喷雾干燥粉末的制备步骤中，地拉罗司、纳米多孔二氧化硅、乳糖的质量比为：

地拉罗司 1-10份

纳米多孔二氧化硅 10-100份

乳糖 10-300份

其中，步骤(3)制粒的原料包括：

其中，步骤(4)混合的原料包括：

微晶纤维素PH102 100-150mg

交联聚维酮XL 20-40mg。

优选地，步骤(3)制粒的原料包括：

步骤(4)混合的原料包括：

微晶纤维素PH102 120mg

交联聚维酮 30mg。

优选地，地拉罗司原料药粒径D90为5-10um，微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的粒径D90为190um-240um。

优选地，所述乳糖为微粉化乳糖。

如无特殊说明，本发明中所用的上述原料均可通过商业市售购买获得。

本发明的有益效果如下：

1.本发明中的地拉罗司纳米载体药物组合物，通过对药物组合物配方原料的选择及添加量的控制，利用纳米载体能够使药物在局部缓慢释放，可以降低地拉罗司全身毒副作用。

2.本发明地拉罗司纳米载体药物组合物的制备方法中，使地拉罗司纳米载体的制备，得到粒径可控、分布窄、稳定性高的地拉罗司纳米载体药物组合物。本发明的地拉罗司纳米载体药物组合物，地拉罗司颗粒具有良好的体外释放率及长期稳定性。

3.本发明组合物通过纳米载体制备，进一步改善地拉罗司原料药的溶解性，药物组合物中不添加常用的表面活性剂泊洛沙姆，制备出不含有表面活性剂泊洛沙姆的地拉罗司颗粒，使得地拉罗司颗粒的口感进一步得到改善，改善了病人施用药物时的适从性。

4.本发明的地拉罗司药物组合物通过纳米载体制备，省略了表面活性剂泊洛沙姆、润滑剂硬脂酸镁，仍能达到市售的地拉罗司药物组合物相近的溶出度，并且纳米体载体使得地拉罗司颗粒粒径小、分散性好，组合物混合后能够达到条包装袋的工艺要求，便于工业化生产加工。

5.本发明的药物组合物制备方法简单，容易实现，能耗少，效率高，成本低。

6.本发明通过纳米载体制备得到地拉罗司药物组合物颗粒，地拉罗司颗粒粒径可控、分布窄、稳定性高，药物组合物混合制粒过程中不用添加现有技术地拉罗司药物组合物中常用的泊洛沙姆、硬脂酸镁，依然能达到很好的流动效果，满足颗粒剂产品的灌装需求，具有良好的市场前景。

附图说明

图1示出本发明的地拉罗司颗粒制备工艺流程图。

图2示出本发明实施例1的地拉罗司颗粒溶出度与RLD的对照。

图3示出本发明实施例1的地拉罗司颗粒溶出度长期稳定性试验。

图4示出本发明实施例1微粉化粒径原料与对比例1常规粒径原料溶出度与RLD的对照。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。

实施例1

1.地拉罗司纳米载体的制备：

将150mg地拉罗司完全溶解在足量甲醇中，以获得澄清溶液。将1500mg纳米多孔二氧化硅加入到地拉罗司甲醇溶液中。

加入乳糖2g，后将得到的溶液喷雾干燥，其中，喷雾干燥条件为：进风温度为170-180℃，出风温度95-105℃；喷雾干燥操作过程中，药液50-60℃保温。所得喷雾干燥粉末为地拉罗司纳米载体。

2.地拉罗司颗粒的制备：

本实施例上述地拉罗司颗粒的制造工艺：包括湿法制粒→湿整粒→干燥→干整粒→混合→装袋，根据本发明方法，湿式造粒步骤是使用以下来实施：50-80重量％的地拉罗司、作为黏合剂的聚维酮、作为填充剂的微晶纤维素PH101、作为崩解剂的交联聚维酮XL，使用水作为造粒介质。混合颗粒与外部赋形剂微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL。

地拉罗司颗粒制备工艺参见图1：地拉罗司颗粒制备工艺流程图。

将聚维酮加入纯净水，制备加浆粘合溶剂，然后将地拉罗司纳米载体与微晶纤维素PH101、交联聚维酮XL在150L制粒锅中进行干混合，采用低速模式的搅拌桨转速，切刀关闭，混合5min。然后加浆湿法制粒，加浆时间5min，采用低速模式的搅拌桨转速，切刀低速，额外制粒1min。在Comil U20整粒机中进行湿整粒，筛网:250Q,速度：900rpm。整粒完成后用箱式干燥器50℃干燥6h，后筛网045R、1000rpm条件下干整粒。干整粒后的干整粒颗粒，与微晶纤维素PH101、交联聚维酮XL一起加入双锥料斗混合机中充分混合10min，得到地拉罗司药物组合物颗粒。

本实施例中，制粒的原料：

混合的原料：

微晶纤维素PH102 100mg

交联聚维酮XL 20mg。

3.地拉罗司颗粒溶出度研究

将本实施例制备的地拉罗司颗粒、对比例条件下制备的地拉罗司颗粒溶出度与RLD(市售

Sprinkle(Deferasirox))颗粒进行溶出度比较研究。

溶出度试验参数条件：USP II型，搅拌转速75rpm，溶解温度37℃±0.5℃，溶解液：0.5％含量的吐温20的pH为6.8的磷酸缓冲液，溶解体积：900mL，测定时间点：5min、10min、15min、20min、30min。试验结果如图2中所显示。

由图2中的溶出度曲线对比可知，本发明的地拉罗司药物组合物通过纳米载体方式，在省略了表面活性剂泊洛沙姆，省略了助流剂二氧化硅，省略了润滑剂硬脂酸镁的情况下，仍能达到市售的地拉罗司药物组合物相近的溶出度程度。

将本实施例制备的地拉罗司药物组合物颗粒存放12个月，并在1个月、2个月、3个月、6个月、12个月的时间点测定组合物颗粒的溶出度，结果如图3所示。通过长时间的存放后，本实施例制备的地拉罗司颗粒仍旧保持了良好的溶出度，与制备初期的地拉罗司颗粒溶出度相差不大，也从另一个角度说明了本实施例制备的地拉罗司颗粒可以长期存放，具有良好的产品稳定性。

本实施例中，同时对原料的粒径做了对比研究。

实施例1中采用的原料粒径要求为：地拉罗司原料药粒径D90为5-10um，微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的粒径D90为190um-240um，乳糖为微粉化乳糖。

对比例中原料粒径不作上述严格要求，其他制备条件与实施例1完全相同，二者区别仅在于原料药采用市售产品粒径，对比试验结果如图4所示，对比例中的溶出度度明显低于实施例1制备的地拉罗司颗粒和RLD(市售

Sprinkle(Deferasirox))颗粒，这说明原料药的粒径对地拉罗司颗粒的溶出度具有较大影响，在实际生产工艺中，需要严格要求地拉罗司组合物制备的原料粒度。

通过以上对本发明的地拉罗司颗粒溶出度试验的对比分析说明，纳米载体对地拉罗司起到了一定的增溶作用，地拉罗司组合物原料的粒径对溶出度也具有显著影响。

由以上地拉罗司颗粒溶出度曲线对照可知，本实施例通过对原料药的粒径和纳米载体的选择，制备得到的地拉罗司颗粒的粒径更均匀、溶出度更好、颗粒更分散，本实施例方法制备的颗粒组合物能够达到条包装袋的工艺要求，便于加工，降低了药物组合物的生产成本，具有良好的应用前景。

4.地拉罗司纳米载体药物组合物的长期稳定性试验

在温度40℃±2℃、湿度75％±5％RH的条件下对本发明的地拉罗司颗粒进行6个月时间的加速稳定性试验，试验结果详细参见下表1所示。表1中的试验结果表明，本实施例方法制备的地拉罗司药物组合物颗粒具有良好的长期稳定性。

表1 实施例1的地拉罗司颗粒加速稳定性试验结果

实施例2

1.地拉罗司纳米载体的制备：

将300mg地拉罗司完全溶解在足量甲醇中，以获得澄清溶液。将2000mg纳米多孔二氧化硅加入到地拉罗司甲醇溶液中。加入乳糖4g，后将得到的溶液喷雾干燥，其中，喷雾干燥条件为：进风温度为170-180℃，出风温度95-105℃；喷雾干燥操作过程中，药液50-60℃保温。所得喷雾干燥粉末为地拉罗司纳米载体。

2.地拉罗司颗粒的制备：

采用如实施例1的制备方法制备地拉罗司颗粒。

本实施例中，制粒的原料：

混合的原料：

微晶纤维素PH102 120mg

交联聚维酮XL 30mg。

本实施例中采用的原料粒径要求为：地拉罗司原料药粒径D90为5-10um，微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的粒径D90为190um-240um，乳糖为微粉化乳糖。

采用如实施例1的方法进行本实施例的地拉罗司颗粒溶出度研究、地拉罗司颗粒的长期稳定性试验，表2中的试验结果表明本实施例的制备方法得到的地拉罗司颗粒组合物具有良好的溶出度和良好的长期稳定性。

表2 实施例2的地拉罗司颗粒加速稳定性试验结果

实施例3

1.地拉罗司纳米载体的制备：

将500mg地拉罗司完全溶解在足量甲醇中，以获得澄清溶液。将3500mg纳米多孔二氧化硅加入到地拉罗司甲醇溶液中。加入乳糖5g，后将得到的溶液喷雾干燥，其中，喷雾干燥条件为：进风温度为170-180℃，出风温度95-105℃；喷雾干燥操作过程中，药液50-60℃保温。所得喷雾干燥粉末为地拉罗司纳米载体。

2.地拉罗司颗粒的制备：

采用如实施例1的制备方法制备地拉罗司颗粒。

本实施例中，制粒的原料：

混合的原料：

微晶纤维素PH102 150mg

交联聚维酮XL 40mg。

本实施例中采用的原料粒径要求为：地拉罗司原料药粒径D90为5-10um，微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的粒径D90为190um-240um，乳糖为微粉化乳糖。

采用如实施例1的方法进行本实施例的地拉罗司颗粒溶出度研究、地拉罗司颗粒的长期稳定性试验，表3中的试验结果表明本实施例的制备方法得到的地拉罗司颗粒组合物具有良好的溶出度和良好的长期稳定性。

表3 实施例3的地拉罗司颗粒加速稳定性试验结果

本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (5)

1.一种地拉罗司药物组合物，其特征在于：

其中，地拉罗司喷雾干燥粉末的制备中，地拉罗司、纳米多孔二氧化硅、乳糖的质量比为：

其中，地拉罗司药物组合物制粒的原料：

其中，地拉罗司药物组合物混合的原料：

微晶纤维素PH102 100-150mg

交联聚维酮XL 20-40mg。

其中，地拉罗司原料药粒径D90为5-10um，微晶纤维素PH101和微晶纤维素PH102的粒径D90为190um-240um。

2.根据权利要求1所述的地拉罗司药物组合物，其特征在于：

其中，地拉罗司药物组合物制粒的原料：

其中，地拉罗司药物组合物混合的原料：

微晶纤维素PH102 120mg

交联聚维酮XL 30mg。

3.根据权利要求1或2任一项所述的地拉罗司药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

(1)在搅拌下，将地拉罗司溶解在有机溶剂中，得到有机溶剂溶液；

(2)将纳米多孔二氧化硅加入到步骤(1)得到的有机溶剂溶液中，再加入乳糖，后喷雾干燥，得到喷雾干燥粉末；

(3)将喷雾干燥粉末与微晶纤维素PH101、交联聚维酮XL、聚维酮进行湿法制粒，再经过湿整粒、干燥、干整粒，得到干整粒颗粒；

(4)将步骤(3)得到的干整粒颗粒加入微晶纤维素PH102、交联聚维酮XL，充分混合，得到地拉罗司药物组合物颗粒。

4.根据权利要求3所述的地拉罗司药物组合物的制备方法，其特征在于，所述乳糖为微粉化乳糖。

5.根据权利要求1-4任一项所述的地拉罗司药物组合物在制备排铁药物中的用途。

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