CN115385907A - 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型及其制备方法 - Google Patents

一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型及其制备方法，该晶型使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱在6.53±0.2、7.70±0.2、9.84±0.2、10.24±0.2、11.36±0.2、12.58±0.2、13.10±0.2、14.18±0.2、15.30±0.2、17.30±0.2、18.00±0.2、19.78±0.2、20.04±0.2、21.04±0.2、22.31±0.2、23.18±0.2、24.08±0.2、25.08±0.2、26.21±0.2、27.21±0.2、28.20±0.2、29.08±0.2、30.15±0.2、31.15±0.2、32.51±0.2、34.53±0.2、35.18±0.2、36.02±0.2、37.58±0.2的位置有特征峰。本发明从众多晶型中筛选得到能够在室温下稳定存在的晶型，降低存储成本。

Description

一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型及其制 备方法
技术领域
本发明属于药物化合物晶型技术领域，涉及抗痛风药物2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸的室温稳定晶型及其制备方法。
背景技术
痛风是一种单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。目前，能够降低血尿酸的药物主要有两类：一类是抑制尿酸产生的黄嘌呤氧化酶抑制剂；另外一类是促进尿酸排泄的尿酸盐转运蛋白抑制剂。尿酸盐转运蛋白1(URAT1)是目前促进尿酸排泄药物的一个新型靶标，其基因突变所导致的URATI活性增加或基因表达增加是高尿酸血症的重要发病机制之一。
中国专利文件CN106083847A研发了用于治疗痛风的系列咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物，并公开了1-芳基-咪唑[4,5-b]并吡啶巯乙酸类衍生物的制备方法。然而，其制备路线:(1)起始原料c1与氢氧化锂价格昂贵，不适合大生产；(2)viii步骤中温度较高，导致杂质较多，较难纯化；(3)iv步骤中使用DMF作为溶剂，不适合工厂大生产。因此，本发明的申请人于2020年12月29日对制备路线进行改进，提出了一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法(可参见：中国专利文件CN202011599211.3)。但是，这类吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物存在十分众多的晶型化合物，而且大部分晶型热稳定性差，必须在低温条件下才能稳定存在，这增加了此类化合物药物制备过程中的成本，因此研发在室温条件下稳定的晶型，成为亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型及其制备方法。
术语说明：
1、HY-0902：本发明吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物，中文化学名：2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸；
英文化学名：2-((1-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-2-yl)thio)propanoic acid；
分子式：C22H19N3O2S；
分子量：389.47；
结构式：
Figure BDA0003077467740000021
2、HYSM01：化学名：N3-(4-环丙基萘-1-基)吡啶-2,3-二胺，分子式：C18H17N3，分子量275.36；结构式：
Figure BDA0003077467740000022
3、HYSM02：化学名：2-氯丙酸乙酯，分子式：C5H9ClO2，分子量：136.58；
结构式：
Figure BDA0003077467740000023
4、HY01：化学名：1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-硫醇，分子式：C19H15N3S，分子量：317.41；
结构式：
Figure BDA0003077467740000024
5、HY02：化学名称：2-((1-(4-环丙基萘-1-基)-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)硫代)丙酸乙酯，分子式：C24H23N3O2S，分子量：417.53；
结构式：
Figure BDA0003077467740000031
6、CQA：关键质量属性，定义参考ICH Q8，Q11。
7、物料缩写：TCDI：硫羰基二咪唑，EtOH：乙醇，THF：四氢呋喃，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，Et3N：三乙胺，ACN：乙腈，MTBE：甲基叔丁基醚，AcOiPr：乙酸异丙酯。
本发明HY-0902化合物按照现有技术制备得到，可参考中国专利文件CN202011599211.3公开的方法。以HYSM01为起始原料，与TCDI关环反应得到HY01，HY01与2-氯丙酸乙酯发生取代反应得到HY02，HY02水解得到HY-0902粗品，经过纯化精制，得到HY-0902化合物。
本发明的技术方案如下：
一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱在6.53±0.2、7.70±0.2、9.84±0.2、10.24±0.2、11.36±0.2、12.58±0.2、13.10±0.2、14.18±0.2、15.30±0.2、17.30±0.2、18.00±0.2、19.78±0.2、20.04±0.2、21.04±0.2、22.31±0.2、23.18±0.2、24.08±0.2、25.08±0.2、26.21±0.2、27.21±0.2、28.20±0.2、29.08±0.2、30.15±0.2、31.15±0.2、32.51±0.2、34.53±0.2、35.18±0.2、36.02±0.2、37.58±0.2的位置有特征峰。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱中，还在10.94±0.2、12.74±0.2、14.50±0.2、17.68±0.2、18.36±0.2、20.38±0.2、21.62±0.2、23.42±0.2、24.49±0.2、25.33±0.2、26.95±0.2、27.49±0.2、30.45±0.2、31.66±0.2、32.75±0.2、36.93±0.2的位置有特征峰。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱中，还在14.92±0.2、18.70±0.2、20.60±0.2、24.80±0.2、25.65±0.2、30.70±0.2的位置有特征峰。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱如图1所示。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的FT-IR图谱如图6所示。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的热失重分析图(TGA)显示，在150℃之前失重≤0.6％。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的热分解温度为220℃。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的TGA图如图3所示。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的差示扫描量热法曲线图(DSC)显示，其熔点为198℃。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的DSC图如图4所示。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的动态水蒸气吸附曲线图(DVS)显示，相对湿度为0％RH-80％RH的重量变化小于0.2％，说明该晶型不吸湿。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的DVS图如图5所示。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型在25℃的等温吸附曲线如图6所示。
根据本发明，优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型为无水物。
根据本发明，上述吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的制备方法，包括步骤如下：
取HY-0902化合物，加入溶剂后搅拌，然后离心分离，固体干燥后即得吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型；
所述的溶剂为乙酸丁酯、乙腈、丙酮和甲基叔丁基醚或乙酸丁酯和正丁醇；
搅拌温度为4-40℃，搅拌时间为2-6天。
根据本发明，优选的，HY-0902化合物的质量和溶剂的体积之比为100mg：(2-6)mL。
根据本发明，优选的，当溶剂为乙酸丁酯时，搅拌温度为4℃，搅拌时间为6天，HY-0902化合物的质量和溶剂的体积之比为100mg：2.5mL。
根据本发明，优选的，当溶剂为乙腈时，搅拌温度为40℃，搅拌时间为3天，HY-0902化合物的质量和溶剂的体积之比为100mg：5mL。
根据本发明，优选的，当溶剂为丙酮和甲基叔丁基醚的混合溶剂时，搅拌温度为20-28℃，搅拌时间为3天，丙酮和甲基叔丁基醚的体积比为1:5，HY-0902化合物的质量和混合溶剂的体积之比为100mg：6mL。
根据本发明，优选的，当溶剂为正丁醇和乙酸丁酯的混合溶剂时，搅拌温度为4-8℃，搅拌时间为3天，正丁醇和乙酸丁酯的体积比为1:5，HY-0902化合物的质量和混合溶剂的体积之比为100mg：6mL。
根据本发明，优选的，干燥温度为40℃，干燥时间为10-24h，干燥方式为鼓风干燥。
本发明所用原料HY-0902化合物为乙酸乙酯溶剂化物，不吸湿，熔点为202℃，分解温度为213℃。
本发明的有益效果如下：
1、由于HY-0902化合物具有众多的晶型，而且不同晶型的稳定性不同，有些晶型需要在低温下才能稳定存在，有些晶型溶剂化比较严重，有些晶型在水中不稳定等。因此，本发明从众多晶型中筛选得到能够在室温下稳定存在的晶型，降低存储成本。
2、本发明的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型室温下能够稳定，尤其是在丙酮和乙酸乙酯中室温稳定性很好，方便存储和加工，降低了成本。
3、本发明的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型在水中的稳定性良好，能够稳定存在两天以上，不发生转晶。
附图说明
图1为实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的XRPD图。
图2为实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的TGA图。
图3为实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的DSC图。
图4为实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的DVS图。
图5为实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的等温吸附曲线图。
图6为实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的FT-IR图。
图7为试验例7中吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的水中稳定性测试后的XRPD图。
图8为试验例8中混合晶型的XRPD图。
图9为试验例8中丙酮体系中晶型的XRPD图。
图10为试验例8中乙酸乙酯体系中晶型的XRPD图。
图11为试验例8中四氢呋喃体系中晶型的XRPD图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中所用原料均为市购产品，或者按照现有技术制备得到。
实施例中所用HY-0902化合物按照现有技术制备得到，可参考中国专利文件CN202011599211.3公开的方法，包括步骤如下：
(1)HYSM01与TCDI关环反应得到HY01：以HYSM01为起始原料，在有机溶剂中，添加三乙胺为催化剂，于30-90℃，氮气保护下，HYSM01与TCDI进行关环反应；
(2)HY01与2-氯丙酸乙酯发生取代反应得到HY02：在有机溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，于20-70℃，HY01与2-氯丙酸乙酯进行取代反应；
(3)HY02水解得到HY-0902粗品：在有机溶剂中，在碱性条件下于0-50℃水解反应；
(4)经过纯化精制，得到目标产品HY-0902：使用水洗涤后，溶剂萃取，有机相用纯化，即得HY-0902化合物。
实施例中所用为HY-0902化合物为乙酸乙酯溶剂化物，不吸湿，熔点为202℃，分解温度为213℃。
实施例中所用仪器和检测参数如表1所示：
表1
Figure BDA0003077467740000061
Figure BDA0003077467740000071
Figure BDA0003077467740000081
实施例1、
取约100mg的HY-0902化合物，加入2.5mL乙酸丁酯，4℃搅拌6天，离心，40℃鼓风干燥过夜，得到吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型。
实施例2、
取约100mg的HY-0902化合物，加入5mL乙腈，40℃搅拌3天，离心，40℃鼓风干燥过夜，得到吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型。
实施例3、
取约100mg的HY-0902化合物，加入1mL丙酮和5mL甲基叔丁基醚，室温搅拌3天，离心，40℃鼓风干燥过夜，得到吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型。
实施例4、
取约100mg的HY-0902化合物，加入1mL正丁醇和5mL乙酸丁酯，4℃-8℃搅拌3天，离心，40℃鼓风干燥过夜，得到吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型。
试验例1
测试实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的XRPD图，如图1所示。XRPD峰数据如表2所示。
表2 XRPD峰数据如下：
Figure BDA0003077467740000082
Figure BDA0003077467740000091
Figure BDA0003077467740000101
试验例2
测试实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的TGA图，如图2所示。
由图2可知，室温至150℃时，此化合物失重0.0171943mg，失重率为0.6488％，此阶段可能损失的应为水分或某些易挥发性成分。温度达到219.98℃时此化合物开始热分解，350℃前其热分解分两步进行。
试验例3
测试实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的DSC图，如图3所示。
由图3可知，吡啶并咪唑硫代丙酸熔点为197.90℃，此化合物中含有某结构、熔点相似的杂质或此化合物的其他晶型，且与主成分有形成固熔体的趋势。
试验例4
测试实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的DVS图，如图4所示。
试验例5
测试实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的等温吸附曲线图，如图5所示。
由图4、5可知，该晶型在0％RH-80％RH区间，增重0.1319％，小于0.2％，说明该晶型无引湿性。
试验例6
测试实施例1得到的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的FT-IR图，如图6所示。
试验例7
对实施例1得到的晶型进行水中稳定性实验，取约30mg晶型样品，加入2mL水，室温下搅拌不同时间后取样，离心，室温真空干燥过夜后进行XRPD检测，得到的XRPD图如图7所示。
由图7可知，本发明的晶型在水中能够稳定存在。
试验例8
对实施例1得到的晶型进行竞争性实验，取实施例1的晶型样品和另外晶型A、晶型B各约20mg，混合均匀，取样进行XRPD检测，如图8所示，分为3份；在每份样品中分别加入丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃形成悬浊液，室温下搅拌1天，离心，70℃真空干燥后进行XRPD检测，如图9、10、11所示。其中，图9为丙酮体系的XRPD图，图10为乙酸乙酯体系的XRPD图，图11为四氢呋喃体系的XRPD图。
结果如表3所示。
表3表3
Figure BDA0003077467740000111
由图8-11、表3可知实施例1的晶型在丙酮和乙酸乙酯中是室温下相对稳定的优势晶型，但其在四氢呋喃中会转化为晶型B。

Claims (10)

1.一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱在6.53±0.2、7.70±0.2、9.84±0.2、10.24±0.2、11.36±0.2、12.58±0.2、13.10±0.2、14.18±0.2、15.30±0.2、17.30±0.2、18.00±0.2、19.78±0.2、20.04±0.2、21.04±0.2、22.31±0.2、23.18±0.2、24.08±0.2、25.08±0.2、26.21±0.2、27.21±0.2、28.20±0.2、29.08±0.2、30.15±0.2、31.15±0.2、32.51±0.2、34.53±0.2、35.18±0.2、36.02±0.2、37.58±0.2的位置有特征峰。
2.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，其特征在于，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱中，还在10.94±0.2、12.74±0.2、14.50±0.2、17.68±0.2、18.36±0.2、20.38±0.2、21.62±0.2、23.42±0.2、24.49±0.2、25.33±0.2、26.95±0.2、27.49±0.2、30.45±0.2、31.66±0.2、32.75±0.2、36.93±0.2的位置有特征峰。
3.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，其特征在于，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射法(XRPD)图谱如图1所示。
4.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，其特征在于，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的热失重分析图(TGA)显示，在150℃之前失重≤0.6％。
5.根据权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型，其特征在于，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的热分解温度为220℃；
优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的差示扫描量热法曲线图(DSC)显示，其熔点为198℃；
优选的，所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的动态水蒸气吸附曲线图(DVS)显示，相对湿度为0％RH-80％RH的重量变化小于0.2％。
6.权利要求1所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的制备方法，包括步骤如下：
取HY-0902化合物，加入溶剂后搅拌，然后离心分离，固体干燥后即得吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型；
所述的溶剂为乙酸丁酯、乙腈、丙酮和甲基叔丁基醚或乙酸丁酯和正丁醇；
搅拌温度为4-40℃，搅拌时间为2-6天。
7.根据权利要求6所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的制备方法，其特征在于，HY-0902化合物的质量和溶剂的体积之比为100mg：(2-6)mL。
8.根据权利要求6所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的制备方法，其特征在于，当溶剂为乙酸丁酯时，搅拌温度为4℃，搅拌时间为6天，HY-0902化合物的质量和溶剂的体积之比为100mg：2.5mL；
当溶剂为乙腈时，搅拌温度为40℃，搅拌时间为3天，HY-0902化合物的质量和溶剂的体积之比为100mg：5mL。
9.根据权利要求6所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的制备方法，其特征在于，当溶剂为丙酮和甲基叔丁基醚的混合溶剂时，搅拌温度为20-28℃，搅拌时间为3天，丙酮和甲基叔丁基醚的体积比为1:5，HY-0902化合物的质量和混合溶剂的体积之比为100mg：6mL；
优选的，当溶剂为正丁醇和乙酸丁酯的混合溶剂时，搅拌温度为4-8℃，搅拌时间为3天，正丁醇和乙酸丁酯的体积比为1:5，HY-0902化合物的质量和混合溶剂的体积之比为100mg：6mL。
10.根据权利要求6所述的吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物室温稳定晶型的制备方法，其特征在于，干燥温度为40℃，干燥时间为10-24h，干燥方式为鼓风干燥。
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