CN115368258A - 一种酰胺类化合物的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种酰胺类化合物的制备工艺，所述制备工艺包括：以酮肟类化合物为原料，加入氟磺酰咪唑盐、溶剂、碱，于20～50℃下反应0.1～6h，反应液分离纯化，制得酰胺类化合物；本发明使用醛肟作为原料，价廉且易制备，避免了羧酸和胺等多种原料的使用，提高了原子经济性；使用结构稳定、易于储存的固体氟磺酰咪唑盐作为促进剂，高效促进酮肟发生贝克曼重排，生成酰胺，且该试剂经水洗即可除去，可以作为制备酰胺的标准处理条件的绿色替代品。底物适用性广，能以较好的收率得到相对应的酰胺类化合物。操作过程简单，后处理只需水洗即可得到目标产物，适合大规模制备。

Description

一种酰胺类化合物的制备工艺
(一)技术领域
本发明涉及酰胺类化合物的制备工艺，特别涉及一种以酮肟为原料，氟磺酸咪唑盐作为促进剂，使酮肟发生贝克曼重排反应一锅法生成酰胺类化合物的制备工艺。
(二)背景技术
酰胺作为肽、药物、农用化学品和合成材料的重要官能团之一，在有机分子结构中起着核心作用。酰胺键的合成作为最常进行的化学反应之一，通常通过羧酸或其衍生物与游离胺结合形成。然而，常用到的酰氯、酸酐或酯是价格高、毒性大的原料，并会产生大量副产物。近年来，报道了诸多合成酰胺的方法，如2019年，Stephen G.Newman课题组以甲酯和胺为原料，以镍做催化剂，在配体和添加剂作用下，甲苯溶剂中，140℃反应16小时，制得产物酰胺[ACS Catal.2019,9,4426–4433.]。2015年，Kapoor等使用FeCl3·6H2O为催化剂，酮和盐酸羟胺为原料，在130℃反应条件下直接经贝克曼重排转化为酰胺[TetrahedronLett.2015,56,1915-1918.]。2019年，丁成荣课题组报道了硫酰氟气体促进酮肟高效发生贝克曼重排生成酰胺化合物[Eur.J.Org.Chem.2019,4911–4915]。然而，以上方法都存在着一定的缺点，如酰胺和酯反应，用到两种原料，产生大量副产物，原子经济性较差，且需昂贵的金属催化剂，要求高温及较长的反应时间。此外，温室气体(SO2F2)的反应体系对环境不友好，不易操作，不适用于大规模生产。
氟磺酰咪唑盐(结构如式A所示)作为一种稳定、易存储运输的固体类化合物，由董佳家教授等人首次报道合成，并将其作为高效的磺酰氟试剂，在室温和碱条件下即可完成对苯酚、杂芳基酚的氟磺酰化。该反应表现出了非常好的兼容性和效率，且不需过渡金属参与等优点[Angew.Chem.,Int.Ed.,2018，57，2605.]。
Figure BDA0003767650250000011
但现有技术中并没有采用氟磺酰咪唑盐合成酰胺类化合物的报道，因此，需要寻求一种适合工业化、绿色环保的酰胺类化合物制备工艺。
(三)发明内容
本发明针对现有技术中存在的缺陷，提供一种高效、环保、经济的合成酰胺类化合物的制备工艺，本发明采用价廉易得的酮肟作为原料，以稳定、易储存的氟磺酰咪唑盐(A)作为促进剂，通过贝克曼重排反应合成酰胺类化合物，减少了试剂的使用，提高了反应效率，收率得到了显著提高，符合原子经济性等绿色化学的要求。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种酰胺类化合物的制备工艺，所述制备工艺包括如下步骤：
以式(I)所示酮肟类化合物为原料，加入式A所示氟磺酰咪唑盐、溶剂、碱，于20～50℃下反应0.1～6h，反应液分离纯化，制得(Ⅱ)所示的酰胺类化合物；所述碱为下列之一：氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸三钾(K3PO4)、三乙胺(Et3N)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或二异丙基乙胺(DIPEA)；所述溶剂为下列之一：水、甲苯、二甲苯、三甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；
Figure BDA0003767650250000021
式(I)中R1、R2各自独立为芳香基、C1-C14的直链或支链烷基，式(II)中R1、R2与式(I)中R1、R2相同。
进一步，式(I)中R1为p-BrPh(对溴苯基)，p-ClPh(对氯苯基)，phenethyl(苯乙基)，p-PhPh(4-联苯基)或2-Thienyl(2-噻吩基)；R2为Me(甲基)。
进一步，所述溶剂体积用量以式(I)所示酮肟类化合物物质的量计为1～30ml/mmol，优选1-3ml/mmol。
进一步，所述氟磺酰咪唑盐与式(I)所示酮肟类化合物的物质的量之比为1～5：1，优选1.5:1。
进一步，所述碱与式(I)所示酮肟类化合物的物质的量之比为0.1～5：1，优选1-2:1。
进一步，所述反应温度优选为25℃，反应时间优选为10min。
进一步，所述反应液分离纯化方法为：反应结束后，加入体积比1:1的乙酸乙酯和5％HCl水溶液萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到所述的产物；所述乙酸乙酯体积用量以式(I)所示酮肟类化合物物质的量计为1～30ml/mmol，优选10ml/mmol。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
1、本发明使用醛肟作为原料，价廉且易制备。
2、本发明使用结构稳定、易于储存的固体氟磺酰咪唑盐(A)作为促进剂，高效促进酮肟发生贝克曼重排，生成酰胺，且该试剂经水洗即可除去。
3、酮肟作为单一原料，避免了羧酸和胺等多种原料的使用，提高了原子经济性。
4、氟磺酰咪唑盐(A)避免了使用硫酰氟等危险试剂，以及一些昂贵的金属催化剂，因此可以作为制备酰胺的标准处理条件的绿色替代品。
5、底物适用性广，产物收率高达97％。
6、操作过程简单，后处理只需水洗即可得到目标产物，适合大规模制备。
(四)附图说明
图1为实施例1制备化合物的核磁共振氢谱(A)、碳谱(B)图。
图2为实施例2制备化合物的核磁共振氢谱(A)、碳谱(B)图。
图3为实施例3制备化合物的核磁共振氢谱(A)、碳谱(B)图。
图4为实施例4制备化合物的核磁共振氢谱(A)、碳谱(B)图。
图5为实施例5制备化合物的核磁共振氢谱(A)、碳谱(B)图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：N-(4-溴苯基)乙酰胺的制备
在一个50mL单口烧瓶中，依次加入对溴苯乙酮肟(式Ⅰ-1，R1＝p-BrPh，R2＝Me)2.14g(10mmol)，20mL乙腈，4.92g(15mmol)氟磺酰咪唑盐(A)，2.02g(20mmol)三乙胺，25℃条件下搅拌10min；反应结束后，反应液加入100mL的5％HCl水溶液和100mL乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到N-(4-溴苯基)乙酰胺(式Ⅱ-1，R1＝p-BrPh，R2＝Me)2.08g，核磁共振氢谱图见图1中A所示，核磁共振碳谱图见图1中B所示，收率97％。
核磁共振氢谱:(400MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):7.57–7.38(m,2H),6.88–6.77(m,2H),3.76(s,3H)。
核磁共振碳谱:(101MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):168.48,136.97,131.96,121.42,116.88,24.61。
Figure BDA0003767650250000031
对照例1：以咪唑盐作促进剂制备对甲氧基苯甲腈
在一个50mL单口烧瓶中，依次加入对溴苯乙酮肟(式Ⅰ-1，R1＝p-BrPh，R2＝Me)2.14g(10mmol)，20mL乙腈，3.69g(15mmol)咪唑盐(A')，2.02g(20mmol)三乙胺，25℃条件下搅拌10min；反应结束后，反应液加入100mL的5％HCl水溶液和100mL乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，未得到N-(4-溴苯基)乙酰胺。
Figure BDA0003767650250000041
实施例2：N-(4-氯苯基)乙酰胺的制备
在一个50mL单口烧瓶中，依次加入对氯苯乙酮肟(式Ⅰ-2，R1＝p-ClPh，R2＝Me)1.70g(10mmol)，20mL甲醇，4.92g(15mmol)氟磺酰咪唑盐(A)，1.01g(10mmol)三乙胺，25℃条件下搅拌10min；反应结束后，反应液加入100mL的5％HCl水溶液和100mL的乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到N-(4-氯苯基)乙酰胺(式Ⅱ-2，R1＝p-ClPh，R2＝Me)1.63g，核磁共振氢谱图见图2中A所示，核磁共振碳谱图见图2中B所示，收率96％。
核磁共振氢谱:(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.08(s,1H),7.64–7.56(m,2H),7.38–7.29(m,2H),2.05(s,3H).
核磁共振碳谱:(101MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):168.91,138.74,129.03,126.94,120.91,24.45。
Figure BDA0003767650250000042
实施例3：N-苯乙基乙酰胺的制备
在一个50mL单口烧瓶中，依次加入苯乙基乙酮肟(式Ⅰ-3，R1＝phenethyl，R2＝Me)1.63g(10mmol)，20mL二氯甲烷，4.92g(15mmol)氟磺酰咪唑盐(A)，2.02g(20mmol)三乙胺，25℃条件下搅拌10min；反应结束后，反应液加入100mL的5％HCl水溶液和100mL的乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到N-苯乙基乙酰胺(式Ⅱ-3，R1＝phenethyl，R2＝Me)1.43g，核磁共振氢谱图见图3中A所示，核磁共振碳谱图见图3中B所示，收率88％。
核磁共振氢谱:(400MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.24(dd,J＝19.8,7.2Hz,3H),5.66(s,1H),3.53(q,J＝6.4Hz,2H),2.84(t,J＝6.9Hz,2H),1.96(s,3H)。
核磁共振碳谱:(101MHz,Chloroform-d)(δ,ppm):170.22,138.88,128.77,128.68,126.55,40.72,35.63,23.37。
Figure BDA0003767650250000051
实施例4：4-联苯乙酰胺的制备
在一个50mL单口烧瓶中，依次加入4-联苯基乙酮肟(式Ⅰ-4，R1＝p-PhPh，R2＝Me)2.11g(10mmol)，20mL二氧六环，4.92g(15mmol)氟磺酰咪唑盐(A)，1.52g(10mmol)DBU，25℃条件下搅拌10min；反应结束后，反应液加入100mL的5％HCl水溶液和100mL的乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到4-联苯乙酰胺(式Ⅱ-4，R1＝p-PhPh，R2＝Me)1.94g，核磁共振氢谱图见图4中A所示，核磁共振碳谱图见图4中B所示，收率92％。
核磁共振氢谱:(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):10.05(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(t,J＝8.5Hz,4H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),2.07(s,3H).
核磁共振碳谱:(101MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):168.82,140.20,139.28,135.10,129.35,127.42,127.34,126.67,119.77,24.51。
Figure BDA0003767650250000052
实施例5：N-2-噻吩乙酰胺的制备
在一个50mL单口烧瓶中，依次加入4-联苯基乙酮肟(式Ⅰ-5，R1＝2-Thienyl，R2＝Me)1.41g(10mmol)，20mL二甲基亚砜，4.92g(15mmol)氟磺酰咪唑盐(A)，3.04g(20mmol)DBU，25℃条件下搅拌10min；反应结束后，反应液加入100mL的5％HCl水溶液和100mL的乙酸乙酯萃取，取有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到N-2-噻吩乙酰胺1.27g，核磁共振氢谱图见图5中A所示，核磁共振碳谱图见图5中B所示，收率90％。
核磁共振氢谱:(400MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):11.14(s,1H),6.94–6.86(m,1H),6.83(dd,J＝5.5,3.7Hz,1H),6.63(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),2.06(s,3H).
核磁共振碳谱:(101MHz,DMSO-d6)(δ,ppm):166.67,140.36,124.32,117.03,110.69,22.98。
Figure BDA0003767650250000061

Claims (8)

1.一种酰胺类化合物的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括以下步骤：
以式(I)所示酮肟类化合物为原料，加入氟磺酰咪唑盐、溶剂、碱，于20～50℃下反应0.1～6h，制得(Ⅱ)所示的酰胺类化合物；所述碱为下列之一：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸三钾、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或二异丙基乙胺；所述溶剂为下列之一：水、甲苯、二甲苯、三甲苯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺；
Figure FDA0003767650240000011
式(I)中R1、R2为芳香基、C1-C14的直链或支链烷基，式(II)中R1、R2与式(I)中R1、R2相同。
2.如权利要求1所述酰胺类化合物的制备工艺，其特征在于，R1为对溴苯基，对氯苯基，苯乙基，4-联苯基或2-噻吩基；R2为甲基。
3.如权利要求1所述酰胺类化合物的制备工艺，其特征在于，所述溶剂体积用量以式(I)所示酮肟类化合物物质的量计为1～30ml/mmol。
4.如权利要求1所述酰胺类化合物的制备工艺，其特征在于，所述氟磺酰咪唑盐与式(I)所示酮肟类化合物的物质的量之比为1～5：1。
5.如权利要求1所述酰胺类化合物的制备工艺，其特征在于，所述碱与式(I)所示酮肟类化合物的物质的量之比为0.1～5：1。
6.如权利要求1所述酰胺类化合物的制备工艺，其特征在于，所述反应温度为25℃。
7.如权利要求1所述酰胺类化合物的制备工艺，其特征在于，所述反应时间为0.1h。
8.如权利要求1所述酰胺类化合物的制备工艺，其特征在于，所述反应液后处理方法为：反应结束后，加入体积比1:1的乙酸乙酯和5％HCl水溶液萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到所述的产物。
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