CN115364091B - 青蒿素衍生物眼用制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种青蒿素衍生物眼用制剂，由青蒿素类衍生物、增效剂、水性凝胶基质、PH调节剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂、促渗剂和无菌去离子水组成。本发明还提供了上述青蒿素衍生物眼用制剂的制备方法。本发明首次发现了与青蒿素具有协同作用的化合物分子，显著提高了青蒿素类化合物抑制血管增生的生物活性。本发明的眼用制剂可用于治疗眼睛黄斑变性、糖尿病视网膜病变、角膜新生血管等常见致盲性眼科疾病。

Description

青蒿素衍生物眼用制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及用于治疗由眼底血管增生所引起的眼睛黄斑变性、糖尿病视网膜病变及眼角膜血管增生等常见致盲性眼科疾病的青蒿素衍生物眼用制剂。
背景技术
青蒿素及其衍生物是我国科学家所发现的，临床上用于治疗重症疟疾的一线药物。青蒿素类化合物中含有独特的过氧桥半缩醛内酯结构，该结构被认为是抗疟疾的活性基团，其可以被血红素(heam)激活而产生抗疟疾作用。有人认为青蒿素衍生物是通过作用于翻译调控肿瘤蛋白(translationally controlled tumor protein，TCTP)而发挥作用的。但也有人发现磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PfPI3K)是青蒿素产生抗疟活性的分子机制。近年来，青蒿素及其衍生物的其他生物学活性也逐渐被发现。双氢青蒿素，蒿甲醚和青蒿琥酯均能够抑制肿瘤细胞的生长和转移。但是青蒿素类化合物抗肿瘤作用机制并不清晰明确。虽然有不同实验室报道了青蒿素类衍生物的抗肿瘤机制，包括诱导肿瘤细胞凋亡，阻滞肿瘤细胞周期，诱导自由基及抑制肿瘤血管生成等抗肿瘤机制。但现有的研究结论并不能完全解释青蒿素类化合物的广谱抗肿瘤效果。在我们对青蒿素衍生物抗肿瘤机制的研究过程中，我们发现，青蒿素类衍生物真正的作用机制是抑制了体内AKT蛋白的磷酸化，由此抑制了AKT下游的信号通路，抑制了Cyclin D1,PDK 4等蛋白的表达，进而阻滞细胞周期增殖于G0/G1期。如果药物作用于肿瘤细胞，就体现为抗肿瘤作用，如果药物作用于血管上皮细胞，则体现为抑制血管生成的作用。
尽管青蒿素类衍生物抑制肿瘤血管的作用时有报道，如授权公告号为CN1208061C的中国专利公开了一种青蒿琥酯微球注射液，用于治疗肿瘤相关性血管增生及其他疾病。申请号为CN200710031336.4的中国专利申请了公开了一种抗角膜新生血管作用的青蒿琥酯滴眼液的制备方法。中国药理学与毒理学杂志2004年18(1)32-36报道了青蒿琥酯抑制新生血管的作用。云南大学学报自然科学版2004，S2，18-27综述了青蒿琥酯和双氢青蒿素抑制血管生成的进展。南方医科大学学报2008年12，2281-2283报道了青蒿琥酯抑制兔角膜新生血管的实验研究。上述文献一方面证明了青蒿素类衍生物确实具有抑制血管生成的药效，另一方面验证了我们对青蒿素类化合物作用机制研究的正确性。
由于正常眼角膜组织不含有血管，营养成分是通过角膜边上的血管渗透入角膜提供营养。在病理状况下，增生的毛细血管由角膜边缘长入角膜，形成新生血管(CNV)，CNV破坏了角膜正常的微环境，一旦CNV出现，渗出和继发纤维化，就容易引起患者失明。事实上新生血管化角膜引起的眼科疾病在很多国家成为相关患者失明的主要原因。
尽管抑制眼底及角膜新生血管可以用血管增生抑制因子和血管增生抑制剂等生物制剂进行治疗，但是，由于这些生物制剂需要全身给药，副作用明显而有局限性。采用眼部给药的激素治疗，可以明显抑制角膜炎症与新生血管的发展，但是，激素的副作用不仅抑制了眼角膜的自我修复，而且会加重角膜溃疡。因此其应用受到很多限制。
青蒿素类化合物，其不仅具有很好的抗炎作用，而且具有抑制新生血管的能力，因此作为眼科制剂具有一定的发展前景，有可能用于治疗眼睛黄斑变性、糖尿病视网膜病变、角膜新生血管增生等常见致盲性眼科疾病。但是，青蒿素类衍生物有几个缺陷，第一，药物的生物活性相对较低，云南大学学报自然科学版2004，S2，18-27报道，青蒿琥酯和双氢青蒿素抑制HUVEC的IC50分别为29.7μM,和21.8μM,而青蒿琥酯抑制CAM(鸡胚绒毛尿囊膜) 血管生成的有效浓度需要达到7.5-15.0μg。这样的生物活性用于抑制眼角膜血管生成明显偏低，根据测算，青蒿素琥酯的活性需要至少提高一倍以上才有可能达到相应的治疗效果。第二.青蒿素类化合物的分子结构相对比较大，渗透通过角膜相对比较缓慢，而普通的滴眼制剂在给药后，会立即被结膜囊中的泪液所稀释，并很快从泪道排出，作用时间短暂，不足以透过角膜在新生血管处达到有效作用浓度。
因此，如果要将青蒿素类化合物应用于眼科疾病的治疗需要解决三个方面的问题，一：提高青蒿素类化合物的生物活性。可以通过高通量筛选，找到具有协同效应的分子，有可能进一步提高青蒿素类化合物的药效。二：延长药物与角膜的接触时间。可采用高分子亲水聚合物为基质的凝胶剂型，在给药后，凝胶剂中的药物不会立即被结膜囊中的泪液所稀释而排出，就有可能解决这个问题。但是凝胶类制剂使用后，会模糊视线，因此凝胶制剂最好的使用时间是睡前使用，而白天可使用含有青蒿素衍生物/增效剂的眼药水。三：增强青蒿素类的透膜能力。为使青蒿素能在有限的时间内以最大程度透过角膜，就需要在制剂中加入一定浓度的，无刺激性的促进药物渗透的物质，如氮酮，吡咯酮，甾醇，和具有表面活性作用的化学物质，如脂肪酸类，脂肪醇类等，以保证化合物能透过角膜层而发挥作用。
从化学结构上来看，青蒿素类衍生物具有分子内的过氧缩醛结构，对酸，碱和热敏感，特别是青蒿琥酯是双氢青蒿素和琥珀酸形成的酯，对碱性和热更为敏感，而双氢青蒿素含有半缩醛羟基，在水溶液下很难稳定的放置，因此按常用眼用凝胶制备的方法较为困难。需要在制备工艺中避免高温，避免青蒿素直接接触强酸和强碱，以防止局部过酸过碱而产生分解。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种青蒿素衍生物眼用制剂，所述的这种青蒿素衍生物眼用制剂要解决现有技术中对于治疗由眼底血管增生所引起的眼睛黄斑变性、糖尿病视网膜病变及眼角膜血管增生等常见致盲性眼科疾病的效果不佳的技术问题。
本发明提供了一种青蒿素衍生物眼用制剂，由青蒿素类衍生物、增效剂、水性凝胶基质、 PH调节剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂、促渗剂和无菌去离子水组成；在所述的眼用制剂中，各成分的质量百分比如下：
青蒿素衍生物：1.0％-10.0％；
增效剂；0.01％-20.0％；
水性凝胶基质：0％-8.0％；
PH调节剂：0.001％-0.05％；
缓冲剂：0.01％-0.05％；
防腐剂：0.1％-2.0％；
助溶剂：1.0％-30.0％；
促渗剂：0.1％-2.0％；
余量为无菌去离子水。
进一步的，在所述的眼用制剂中，所述的青蒿素衍生物的质量百分比浓度为：2.0％-8.0％，所述的增效剂的质量百分比浓度为1％-10.0％，所述的水性凝胶基质的质量百分比为2％-6.0％，所述的助溶剂的质量百分比为5％-10.0％；所述的眼用制剂的PH值为6.0-8.0。
进一步的，所述的青蒿素类衍生物：青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、马来酸蒿乙醚胺、双氢青蒿素-熊去氧胆酸缀合物等含有青蒿素结构单元的衍生物中的任意一种或者两种以上的组合。
进一步的，所述的增效剂包为EGCG((-)-epigallocatechin gallate)等茶多酚类化合物、姜黄素等多酚类化合物、靛玉红、氨基乙酰丙酸钠、谷氨酸钠中的任意一种或者两种以上的组合。
进一步的，所述的水性凝胶基质为卡波姆(Carbomer)或者纤维素衍生物。
进一步的，所述的纤维素衍生物为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、玻璃酸钠中的任意一种或者两种以上的组合。
进一步的，所述的促渗剂为月桂氮酮(Azone)、油酸、亚麻酸、吐温、羊毛甾醇、大豆甾醇、麦角甾醇、N-甲基吡咯烷酮、薄荷醇、冰片中的任意一种或者两种以上的组合。
进一步的，所述的防腐剂为苯甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、苯扎溴胺中的任意一种或者两种以上的组合。
进一步的，所述的PH调节剂为氢氧化钠、三乙醇胺、乙二胺、精胺酸等碱性氨基酸、月桂胺中的任意一种或者两种以上的组合。
进一步的，所述的助溶剂为甘油、丙二醇、PEG、蓖麻油及其衍生物中的任意一种或者两种以上的组合。
进一步的，所述的眼用制剂的PH值为6.0-8.0，优选的PH值为7.1-7.5.
本发明还提供了上述一种青蒿素衍生物眼用制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)按照质量百分比称取各原料；
2)将青蒿琥酯采用含部分PH调节剂的水溶液溶解，然后加入缓冲剂、防腐剂、促渗剂、助溶剂和增效剂，搅拌至澄清，再用剩下的PH调节剂调节PH至7.0-7.4，过滤除菌后，加入无菌去离子水至需要的体积。
本发明还提供了上述一种青蒿素衍生物眼用制剂的制备方法，包括如下步骤：
1)按照质量百分比称取各原料；
2)将青蒿素衍生物采用含助溶剂的水溶液溶解，加入部分PH调节剂、缓冲剂、促渗剂、防腐剂、增效剂、，搅拌至澄清，再用剩下的PH调节剂调节PH至7.0-7.4，过滤除菌后，加入无菌去离子水至需要的体积。
本发明还提供了上述一种青蒿素衍生物眼用制剂的制备方法(青蒿素衍生物眼用水凝胶)的制备方法，包括如下步骤：
1)按照质量百分比称取各原料；
2)一个制备青蒿素衍生物溶液的步骤，将青蒿琥酯采用含部分PH调节剂的水溶液溶解，加入防腐剂、促渗剂和增效剂，搅拌至澄清，再用剩下的部分PH调节剂调节PH至 7.0-7.4，过滤除菌后备用；
3)一个制备眼用水凝胶的步骤，将水性凝胶基质加入水中，待充分溶胀后，加入助溶剂、促渗剂研磨，水浴至70℃，再以最后剩下的PH调节剂调节PH至7.0-7.4；
4)100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述步骤2)的青蒿素衍生物溶液，加无菌去离子水至所需的体积，继续搅拌可得无色的凝胶制剂。
本发明还提供了上述一种青蒿素衍生物眼用制剂的制备方法(青蒿素衍生物眼用水凝胶)的制备方法，包括如下步骤：
1)按照质量百分比称取各原料；
2)一个制备青蒿素衍生物溶液的步骤，将青蒿素衍生物采用含助溶剂的水溶液溶解，加入促渗剂，防腐剂和增效剂，搅拌至澄清，再用部分PH调节剂调节PH至 7.0-7.4，过滤除菌后备用；
3)一个制备眼用水凝胶的步骤，将水性凝胶基质加入水中，待充分溶胀后，加入助溶剂、促渗剂研磨，水浴至70℃，再以剩下的PH调节剂调节PH至7.0-7.4；
4)100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述步骤2)的青蒿素衍生物溶液，加无菌去离子水至所需的体积，继续搅拌可得无色的凝胶制剂。
本发明提供了一种刺激性小，在眼中停留时间长，用于治疗眼底血管增生所引起的眼睛黄斑变性、糖尿病视网膜病变及眼角膜血管增生等眼科疾病的含有青蒿素类衍生物的滴眼液及眼用水凝胶制剂。本发明的眼用制剂可用于治疗眼睛黄斑变性、糖尿病视网膜病变、角膜新生血管等常见致盲性眼科疾病。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明首次发现了与青蒿素具有协同作用的化合物分子，显著提高了青蒿素类化合物抑制血管增生的生物活性。进而显著提高了药物的治疗效果，具有良好的应用前景。
附图说明
图1显示了青蒿琥酯和增效剂的协同作用。
图2显示了青蒿琥酯和增效剂的配比筛选。
具体实施方式
实施例1:青蒿素类衍生物增效剂的筛选。
我们在前期高通量筛选的基础上，重点挑选了下列两类化合物:(1)具有抑制血管生成活性的天然产物如白藜芦醇、EGCG、姜黄素、槲皮素、和厚朴酚、黄芩黄素、靛玉红。(2)氨基酸类化合物如氨基乙酰丙酸钠、味精(谷氨酸钠)和丙氨酸钠。
实验采用CellCountingKit-8(CCK8)法检测青蒿琥酯与天然产物组合，以及青蒿琥酯与氨基酸盐组合对HMEC-1(微血管内皮细胞株)增殖的抑制活性。据此寻找和青蒿琥酯有协同作用的增效剂。
将HMEC-1细胞密度调整为4×104/mL，细胞接种于96孔板中，每孔加入的细胞液100 μL，并加入适合量的2μM青蒿琥酯和适合量的2μM增效剂(或空白)，使得每孔中的最终浓度如表一所示。将96孔板置于5％CO2，37℃培养箱中培养。分别在48h后每孔加入10μL 的CCK8溶液，将96孔板重新放入培养箱中培养2h-4h，待孔中溶液变成橙色，取出96孔板，测定450nm处的吸光度(OD)值，实验重复3次，细胞活力计算公式:抑制率％＝[(对照孔-实验孔)/(对照孔-空白孔)]×100％。实验结果如下：
表1：青蒿琥酯和增效剂的协同作用
Figure SMS_1
如图1所示，从上述实验结果来看，所测试的10种化合物中，EGCG、姜黄素、靛玉红、氨基乙酰丙酸钠、谷氨酸钠五种化合物和青蒿琥酯合用起到较好的协同作用，对HMEC-1的增殖抑制率都超过青蒿琥酯与其本身单用时抑制率之和，起到了一加一大于二的效果；本身具有抑制血管生成活性的白藜芦醇、槲皮素、和厚朴酚和黄芩黄素于青蒿琥酯合用并未显示出任何协同作用，而本身没有抑制血管生成活性的氨基乙酰丙酸钠和谷氨酸钠却显著提高了青蒿琥酯对HMEC-1增殖的抑制活性。其中氨基乙酰丙酸钠使得青蒿琥酯的活性提高了2倍以上。
实施例2.青蒿素类衍生物和增效剂最佳配比的筛选
实验采用CellCountingKit-8(CCK8)法检测青蒿琥酯与实施例1确认的五种增效剂 (EGCG、姜黄素、靛玉红、氨基乙酰丙酸钠、谷氨酸钠)组合对HMEC-1(微血管内皮细胞株)增殖的抑制活性。将HMEC-1细胞密度调整为4×104/mL，细胞接种于96孔板中，每孔加入的细胞液100μL，并加入总浓度为4μM的青蒿琥酯和增效剂的组合物【固定总浓度为4μ M,按照摩尔比为增效剂：青蒿琥酯＝(1：0)，(10：1)，(5：1)，(2：1)，(1：1)，(1： 2)，(1：5)，(1：10)和(0：1)的比例进行配制】。将96孔板置于5％CO2，37℃培养箱中培养。分别在48h后每孔加入10μL的CCK8溶液，将96孔板重新放入培养箱中培养2h-4 h，待孔中溶液变成橙色，取出96孔板，测定450nm处的吸光度(OD)值，实验重复3次，细胞活力计算公式:抑制率％＝[(对照孔-实验孔)/(对照孔-空白孔)]×100％。实验结果如表2和图2所示(QHHZ＝青蒿琥酯；EGCG＝(-)-epigallocatechin gallate；JHS＝姜黄素；DYH＝靛玉红；ALA-Na＝氨基乙酰丙酸钠；Glu-Na＝谷氨酸钠)：
表2：青蒿琥酯和增效剂不同比例下对HMEC--1的抑制率
Figure SMS_2
实验结果显示，EGCG、姜黄素、靛玉红、氨基乙酰丙酸钠、谷氨酸钠和青蒿琥酯均显示出较好的协同作用(青蒿琥酯与增效剂等剂量混合物对HMEC-1的抑制效果大于青蒿琥酯单独使用与增效剂单独使用的抑制效果之和)，且氨基乙酰丙酸钠、谷氨酸钠效果更佳。
实施例3.青蒿琥酯水凝胶的制备
1.0克青蒿琥酯，加入15.0ml 3.0％的精氨酸溶液，100.0mg苯扎溴胺，50毫克氨基乙酰丙酸钠，搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后备用。
1.0克卡波姆940悬浮于50毫升无菌去离子水中，充分溶胀，加入5.0ml甘油，5.0ml丙二醇，100.0mg月桂氮卓酮充分搅拌，以0.5％NaOH调节至PH为7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述青蒿琥酯溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得1％的青蒿琥酯无色水凝胶。
实施例4.无增效剂青蒿琥酯水凝胶的制备
1.0克青蒿琥酯，加入15.0ml 3.0％的精氨酸溶液，100.0mg苯扎溴胺，搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后备用。
1.0克卡波姆940悬浮于50毫升无菌去离子水中，充分溶胀，加入5.0ml甘油，5.0ml丙二醇，100.0mg月桂氮卓酮充分搅拌，以0.5％NaOH调节至PH为7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述青蒿琥酯溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得1％的青蒿琥酯无色水凝胶。
实施例5：青蒿琥酯滴眼液的制备
1.0克青蒿琥酯，加入15.0ml 3.0％的精氨酸溶液，100.0mg苯扎溴胺，50毫克氨基乙酰丙酸钠，100.0mg月桂氮卓酮，搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得1％的青蒿琥酯滴眼液。
实施例6：无增效剂青蒿琥酯滴眼液的制备
1.0克青蒿琥酯，加入15.0ml 3.0％的精氨酸溶液，100.0mg苯扎溴胺，100.0mg 月桂氮卓酮，搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得1％的青蒿琥酯滴眼液。
实施例7：蒿甲醚水凝胶的制备
1.5克蒿甲醚，加入2.0ml丙二醇溶解，加入0.5克吐温-80，搅拌均匀后，加入20.0ml去离子水，100.0mg苯扎溴胺，200.0mg氨基乙酰丙酸钠搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后备用。
2.0克卡波姆941悬浮于55.0毫升无菌去离子水中，充分溶胀，加入3.0ml甘油，4.0ml丙二醇，30.0mg月桂氮卓酮，200.0mg羊毛甾醇充分搅拌48小时，以0.5％NaOH调节至为PH7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述蒿甲醚溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得1.5％蒿甲醚水凝胶。
实施例8：无增效剂蒿甲醚水凝胶的制备
1.5克蒿甲醚，加入2.0ml丙二醇溶解，加入0.5克吐温-80，搅拌均匀后，加入20.0ml去离子水，100.0mg苯扎溴胺搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后备用。
2.0克卡波姆941悬浮于55.0毫升无菌去离子水中，充分溶胀，加入3.0ml甘油，4.0ml丙二醇，30.0mg月桂氮卓酮，200.0mg羊毛甾醇充分搅拌48小时，以0.5％NaOH调节至为PH7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述蒿甲醚溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得1.5％蒿甲醚水凝胶。
实施例9：蒿甲醚滴眼液的制备
1.5克蒿甲醚，加入2.0ml丙二醇溶解，加入0.5克吐温-80，搅拌均匀后，加入20.0ml去离子水，100.0mg苯扎溴胺，200.0mg氨基乙酰丙酸钠，30.0mg月桂氮卓酮，搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得1.5％的蒿甲醚滴眼液。
实施例10：无增效剂蒿甲醚滴眼液的制备
1.5克蒿甲醚，加入2.0ml丙二醇溶解，加入0.5克吐温-80，搅拌均匀后，加入20.0ml去离子水，100.0mg苯扎溴胺，30.0mg月桂氮卓酮，搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得1.5％的蒿甲醚滴眼液。
实施例11：马来酸蒿乙醚胺水凝胶的制备
2.0克马来酸蒿乙醚胺，加入10.0ml去离子水和2.0ml丙二醇溶解，加入0.8克PEG4000，搅拌均匀后，加入20.0ml去离子水，220.0mg苯扎溴胺，200毫克氨基乙酰丙酸钠搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后备用。
1.5克卡波姆934悬浮于60毫升无菌去离子水中，充分溶胀，加入2.0ml甘油，6.0ml丙二醇，160.0mg月桂氮卓酮充分搅拌48小时，以0.5％NaOH调节至PH为7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述马来酸蒿乙醚胺溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml.继续搅拌均匀，可得2％浓度的马来酸蒿乙醚胺水凝胶。
实施例12：无增效剂马来酸蒿乙醚胺水凝胶的制备
2.0克马来酸蒿乙醚胺，加入10.0ml去离子水和2.0ml丙二醇溶解，加入0.8克PEG4000，搅拌均匀后，加入20.0ml去离子水，220.0mg苯扎溴胺搅拌至澄清，调节PH 至7.2，过滤除菌后备用。
1.5克卡波姆934悬浮于60毫升无菌去离子水中，充分溶胀，加入2.0ml甘油，6.0ml丙二醇，160.0mg月桂氮卓酮充分搅拌48小时，以0.5％NaOH调节至PH为7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述马来酸蒿乙醚胺溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml.继续搅拌均匀，可得2％浓度的马来酸蒿乙醚胺水凝胶。
实施例13：双氢青蒿素--熊去氧胆酸缀合物水凝胶的制备
0.5克双氢青蒿素-熊去氧胆酸缀合物加入5.0ml丙二醇溶解，加入1.0克吐温-20，搅拌均匀后，加入25.0ml去离子水，50.0mg苯扎溴胺及50.0mg氨基乙酰丙酸钠搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后备用。
2.0克卡波姆941悬浮于60.0毫升无菌去离子水中，充分溶胀，加入6.0ml丙二醇，100.0mg月羊毛甾醇后充分搅拌48小时，以0.5％NaOH调节至PH 7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述双氢青蒿素-熊去氧胆酸缀合物溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得0.5％浓度的双氢青蒿素-熊去氧胆酸缀合物水凝胶。
实施例14：无增效剂双氢青蒿素--熊去氧胆酸缀合物水凝胶的制备
0.5克双氢青蒿素-熊去氧胆酸缀合物加入5.0ml丙二醇溶解，加入1.0克吐温-20，搅拌均匀后，加入25.0ml去离子水，50.0mg苯扎溴胺搅拌至澄清，调节PH至7.2，过滤除菌后备用。
2.0克卡波姆941悬浮于60.0毫升无菌去离子水中，充分溶胀，加入6.0ml丙二醇，100.0mg月羊毛甾醇后充分搅拌48小时，以0.5％NaOH调节至PH 7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述双氢青蒿素-熊去氧胆酸缀合物溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0ml。继续搅拌均匀，可得0.5％浓度的双氢青蒿素-熊去氧胆酸缀合物水凝胶。
实施例15.青蒿琥酯与CMC--Na水凝胶的制备
2.0克青蒿琥酯，悬浮于25.0ml去离子水中，搅拌下冷却至1-4℃,以0.1％氢氧化钠水溶液调节PH至7.2后，青蒿琥酯完全溶解，加入200.0mg苯扎溴胺和150.0mg月桂氮卓酮,200.0mg羊毛甾醇，200.0mg氨基乙酰丙酸钠搅拌至澄清，过滤除菌后备用。
3.0克CMC-Na分散于10.0ml乙醇中，加入40.0ml去离子水使其充分溶胀，剧烈搅拌下加入10.0mL丙二醇，以0.5％NaOH调节至PH为7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述青蒿琥酯溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0 ml。继续搅拌均匀，可得2％浓度的青蒿琥酯水凝胶。
实施例16.无增效剂青蒿琥酯与CMC--Na水凝胶的制备
2.0克青蒿琥酯，悬浮于25.0ml去离子水中，搅拌下冷却至1-4℃,以0.1％氢氧化钠水溶液调节PH至7.2后，青蒿琥酯完全溶解，加入200.0mg苯扎溴胺和150.0mg月桂氮卓酮,200.0mg羊毛甾醇搅拌至澄清，过滤除菌后备用。
3.0克CMC-Na分散于10.0ml乙醇中，加入40.0ml去离子水使其充分溶胀，剧烈搅拌下加入10.0mL丙二醇，以0.5％NaOH调节至PH为7.2，100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述青蒿琥酯溶液，剧烈搅拌下，缓慢加入无菌去离子水至100.0 ml。继续搅拌均匀，可得2％浓度的青蒿琥酯水凝胶。
实施例17.青蒿素衍生物滴眼液及水凝胶制剂的稳定性考察
上述10种水凝胶制剂和4种滴眼液各取3批，每批样品各10克置于离心管中，以3000rmp 的转速离心30分钟，样品均无分层现象，仍然呈无色透明的凝胶状。
上述14种制剂各取3批，每批样品各10克置于透明玻璃瓶中，分别放置于高温(60℃), 高湿(25℃,相对湿度为93％)和的环境下，高光照(5000±500)Lux的条件下连续放置3周，样品均匀透明，无分层和色变，证明该青蒿素衍生物滴眼液及水凝胶制剂均稳定性良好。
实施例18.眼角膜刺激性实验
取新西兰兔15只，分为五组，每组3只，体重2.5-3kg,每只兔子的左眼滴入蒸馏水200 μL,右眼挤入约4滴上述14种青蒿素衍生物滴眼液及水凝胶制剂，轻合眼睑约3秒钟，每天给药一次，连续一周，每天对眼部进行检查，对角膜，虹膜和结膜的反应进行评分。观察指标和评分标准见表3和表4.
实验结果表明，实验所用的15个兔子，有三分之一的兔子在给药后48小时出现轻度的角膜充血现象，给药期间没有改变，持续至给药结束，但最后一次给药结束后48小时内后角膜充血现象均消失，根据眼刺激评价标准，多次给药刺激平均给药分值最高分为1.1分，属于无刺激性。结果表明，本发明实施例中所述青蒿素衍生物滴眼液及水凝胶制剂没有眼刺激性。
表3：眼刺激评价标准
评分 结论
0-3.9 无刺激性
4-8.9 轻度刺激性
9-12.9 中度刺激性
13-16 重度刺激性
表4.眼刺激反应分值标准
Figure SMS_3
/>
Figure SMS_4
实施例19.青蒿素衍生物眼药水或凝胶剂对碱烧伤诱导的大鼠角膜新生血管的抑制作用
动物模型的制备：选取体重160-220克雌性SPF级别SD大鼠，经裂隙灯检查排除眼表疾病。碱烧伤前两天每天两次双眼点妥布霉素滴眼液，然后按45mpk剂量腹腔注射3％戊巴比妥钠水溶液。取直径4毫米的圆形滤纸片用NaOH水溶液(1M)充分浸渍，然后将其接触大鼠角膜中央80秒，再用50毫升生理盐水冲洗结膜囊和角膜，获得角膜居中灰白色灼烧斑直径4毫米的动物模型。将动物分为阴性对照组(空白溶液，n＝10眼)和14个青蒿素眼药水和凝胶剂组(每组n＝10眼)，每只眼睛每日给1滴药物，连续10天。
裂隙灯显微镜观察及角膜新生血管测量：于连续给药10天后的次日，每只大鼠按0.04mL/kg剂量腹腔注射10％的水和氯醛，裂隙灯下观察眼部角膜新生血管生长情况，每只眼球于上下左右四个方位拍摄高考角膜缘和角膜顶端的角膜侧面照片，采用Image-ProPlus 5.0图像处理软件，在输入计算机的每只角膜各方位照片上，将角膜缘分成三等份，取中间 1/3角膜扇形面积，测定其中新生血管的面积及扇形面积，计算二者之比。四个方位照片的比值取均值即为新生血管面积与角膜面积之比：
表5：新生血管面积与角膜面积比
Figure SMS_5
Figure SMS_6
数据显示，各青蒿素衍生物滴眼液和水凝胶制剂均对抑制新生血管有作用，其中含增效剂的青蒿素衍生物凝胶剂效果最好，不含增效剂的凝胶剂与含增效剂的青蒿素衍生物滴眼液效果接近，而无增效剂的青蒿素衍生物滴眼液效果最差。
实施例20.青蒿素衍生物阻滞微血管内皮细胞株周期
HMEC-1(微血管内皮细胞株)密度调整为2.5×105cells/mL的单个悬浮细胞液，取2mL 细胞液接种于6孔板中。培养基采用(89％1640+10％FBS+1％双抗)，培养48小时后更换含有不同浓度青蒿素衍生物的完全培养基(0μM、0.2μM、1μM、5μM)，每个浓度设3个复孔。放置于5％CO2，37℃培养箱中24h。取出6孔板。将细胞及培养基转移至标记好的流式管中，PBS清洗两次后，每管加入PBS 300μL重悬细胞后，再加入无水乙醇700μL，混匀后于4℃过夜固定。加入1mL PBS混匀，1500rpm，5min离心后弃去上清液后加入1mL PBS洗涤1次，每管加入0.5mL PI，黑暗条件下反应30min。用流式细胞仪在激发波长488 nm波长处检测红色荧光，FlowJo软件分析数据，实验重复3次。
表6.不同浓度青蒿琥酯对HMEC--1(微血管内皮细胞株)细胞周期分布的影响(平均值±SD) (n＝3)
Figure SMS_7
**P<0.01，****P<0.0001与空白对照组比较
表7.不同浓度蒿甲醚对HMEC--1细胞周期分布的影响(平均值±SD)(n＝3)
Figure SMS_8
上述实验数据充分证明，青蒿素衍生物可以阻滞微血管内皮细胞株生长周期，抑制微血管细胞的增殖。
实施例21.青蒿素衍生物在水凝胶制剂中的渗透性实验
我们采用Transwell(5μm pore,Corning)及Martigel(BD Biocoat)基质胶模型模拟眼角膜层以检查在水凝胶制剂中青蒿素衍生物的渗透能力。以PH 7.0的磷酸盐缓冲液将基质胶液以1:4稀释，将稀释后的基质胶液加入Transwell小室的上室中，每个Transwell上室内加入100-300μL青蒿素衍生物的水凝胶(按水凝胶浓度计算，含青蒿素衍生物2mg)。下室加入PH7.0的磷酸盐缓冲液。空白对照组中，上室加入100μL 2％青蒿琥酯水溶液。将小室放入12孔板中保持在35℃,震荡2个小时，以LC-MS检测上下室内青蒿素衍生物的含量，以下室含量/上室含量X％来确定各制剂的透膜能力。其结果见下表：
表8：青蒿素衍生物在水凝胶制剂中的渗透性
Figure SMS_9
实验结果表明，在相同时间内，青蒿素衍生物对于生物膜的透过能力和剂型明显相关。因此，该凝胶剂的配方和制备方法，有效地增加了青蒿素衍生物对生物膜的透过能力。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种青蒿素衍生物眼用制剂，其特征在于：由青蒿素类衍生物、增效剂、水性凝胶基质、PH调节剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂、促渗剂和无菌去离子水组成；在所述的眼用制剂中，各成分的质量百分比浓度如下：
青蒿素衍生物： 1.0%-10.0%；
增效剂； 0.01%-20.0%；
水性凝胶基质：2%-6.0%；
PH调节剂：0.001%-0.05%；
缓冲剂：0.01%-0.05%；
防腐剂： 0.1%-2.0%；
助溶剂：1.0%-30.0%；
促渗剂： 0.1%-2.0%；
余量为无菌去离子水；
所述的青蒿素类衍生物为青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、马来酸蒿乙醚胺、双氢青蒿素-熊去氧胆酸缀合物中的任意一种或者两种以上的组合；所述的增效剂为EGCG、姜黄素、靛玉红、氨基乙酰丙酸钠、谷氨酸钠中的任意一种或者两种以上的组合；
所述的水性凝胶基质为卡波姆或者纤维素衍生物；所述的纤维素衍生物为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、玻璃酸钠中的任意一种或者两种以上的组合；所述的促渗剂为月桂氮酮、油酸、亚麻酸、吐温、羊毛甾醇、大豆甾醇、麦角甾醇、N-甲基吡咯烷酮、薄荷醇、冰片中的任意一种或者两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的一种青蒿素衍生物眼用制剂，其特征在于：在所述的眼用制剂中，所述的青蒿素衍生物的质量百分比浓度为：2.0%-8.0%，所述的增效剂的质量百分比浓度为1%-10.0%，所述的助溶剂的质量百分比为5%-10.0%；所述的眼用制剂的PH值为6.0-8.0。
3.根据权利要求1所述的一种青蒿素衍生物眼用制剂，其特征在于：所述的防腐剂为苯甲酸酯、对羟基苯甲酸酯、苯扎溴胺中的任意一种或者两种以上的组合；所述的PH调节剂为氢氧化钠、三乙醇胺、乙二胺、精胺酸、月桂胺中的任意一种或者两种以上的组合；所述的助溶剂为甘油、丙二醇、PEG、蓖麻油中的任意一种或者两种以上的组合；所述的缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
4.根据权利要求2所述的一种青蒿素衍生物眼用制剂，其特征在于：所述的眼用制剂的PH值为7.1-7.5。
5.权利要求1所述的一种青蒿素衍生物眼用制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)按照质量百分比称取各原料；
2)一个制备青蒿素衍生物溶液的步骤，将青蒿素衍生物采用含部分PH调节剂的水溶液溶解，加入防腐剂、部分促渗剂和增效剂，搅拌至澄清，再用剩下的部分PH调节剂调节PH至7.0-7.4，过滤除菌后备用；
3)一个制备眼用水凝胶的步骤，将水性凝胶基质加入水中，待充分溶胀后，加入助溶剂、剩下的部分促渗剂搅拌，水浴至70℃，再以最后剩下的PH调节剂调节PH至7.0-7.4；
4)100-120℃高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述步骤2）的青蒿素衍生物溶液，加无菌去离子水至所需的体积，继续搅拌可得无色的凝胶制剂。
6.权利要求1所述的一种青蒿素衍生物眼用制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)按照质量百分比称取各原料；
2)一个制备青蒿素衍生物溶液的步骤，将青蒿素衍生物采用含部分助溶剂的水溶液溶解，加入部分促渗剂，防腐剂和增效剂，搅拌至澄清，再用部分PH调节剂调节PH至7.0-7.4，过滤除菌后备用；
3)一个制备眼用水凝胶的步骤，将水性凝胶基质加入水中，待充分溶胀后，加入剩下的部分助溶剂、剩下的部分促渗剂搅拌，水浴至70℃，再以剩下的PH调节剂调节PH至7.0-7.4；
4)100-120℃ 高温灭菌20分钟，冷却后，在无菌条件下加入上述步骤2）的青蒿素衍生物溶液，加无菌去离子水至所需的体积，继续搅拌可得无色的凝胶制剂。
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