CN115337283A - 用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物及其制备方法、组合物及组合物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物及其制备方法、组合物及组合物的应用，包括以下重量百分比的原料：腺苷0.01%‑60%，腺苷交联络合剂0.01%‑20%，薄膜分散剂0.01%‑10%，分子马达0.01%‑80%以及增塑剂0.01%‑10%；本发明使用分子马达囊泡将腺苷制剂加工成分子马达腺苷的纳米包封物，同时解决腺苷溶解性的问题以及制剂上不方便使用的问题；并使得到的分子马达腺苷的纳米包封物仍保持分子马达的活性，有效提高了腺苷的生物利用度；本发明制备得到的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物，粒径更稳定，渗漏率很低。
Description
技术领域
本发明涉及于生物材料的技术领域，尤其是涉及一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物及其制备方法、组合物及组合物的应用。
背景技术
腺苷(adenosine)是以核苷和嘌呤为基本构造的活性物质，是由腺嘌呤通过β-糖苷键结合D-核糖形成的一种核苷，是一种机体内重要的生物活性物质，存在于细胞内、外液中。它广泛地存在于所有类型的细胞中，在核酸中既可是游离的也可是结合的核苷。腺苷是用于合成三磷酸腺苷(ATP)、腺嘌呤、腺苷酸、阿糖腺苷的重要中间体，也是一种内源性生理调节剂，其细胞内和细胞外的浓度受氧消耗、细胞压力和线粒体功能的严格控制，在生理状态下，细胞内外的腺苷浓度很低，常低于1～2μmol/L，在一些应激情况下(如炎症、缺血、缺氧、创伤、疼痛等)，其可直接进入心肌经磷酸化生成腺苷酸，参与心肌能量代谢，同时还参与扩张冠脉血管，增加血流量，用于治疗室上性心动过速。在应激情况下，病灶部位的腺苷浓度通常会大幅度上升来应对炎症介质的产生。腺苷可作用于A2A受体(A2AR)，是维持软骨细胞和软骨平衡的重要自分泌稳态因子，因此，以腺苷为主的嘌呤系统也可用于维持软骨平衡。
腺苷在热水中有一定的溶解度，在水中微溶，在乙醇中极微溶解。腺苷通常是以白色结晶粉末的形态存在的，在制备时，需先将固体粉末预先溶解后，再参与后续的反应，固定体粉末无法直接使用。另外，腺苷具有氨基结构供电子碱基基团，在配方溶液中易与供吸电子基团成分产生静电作用而起络合效应，这一特性使其在溶液中难以保持体系稳定性。
纳米药物递送系统是用许多不同方法设计的封装制剂，比如表面活性剂、脂质、生物聚合物或这些成分的混合物，在医学、美容和药学领域引起了极大的兴趣并且越来越受到关注。活性物质的封装可以增加它们的递送，提高不稳定的生物活性化合物的稳定性，并保护它们免受与环境的有害相互作用。此类形式也可用于将生物活性化合物靶向递送至体内所需组织、部位或细胞。
脂质体是由磷脂双分子层构成的亲水性囊泡，由于脂质体载药范围广、给药途径多样，并且具有靶向性、长效性、降低药物毒性、提高被包封药物的稳定性等特点，因此，脂质体作为药物载体已广泛应用于活性物质的封装，然而腺苷的半衰期短，性质活泼，仅以大豆或蛋卵磷脂包裹的腺苷脂质体依然存在易分层、较难保存、生物相容性差的显著缺点。因此，腺苷在开发和应用上有一定程度上的限制。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物及其制备方法、组合物及组合物的应用，本发明通过使用分子马达囊泡将腺苷制剂加工成纳米包封物，同时解决以大豆或蛋卵磷脂包裹的腺苷脂质体较难保存、生物相容性差的问题，以及腺苷溶解性差、制剂不方便使用的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了如下技术方案。
第一方面，本申请提供一种用分子马达囊泡包裹腺苷纳米包封物，采用如下的技术方案：
一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，包括以下重量百分比的原料：腺苷0.01％-60％，腺苷交联络合剂0.01％-20％，薄膜分散剂0.01％-10％，分子马达0.01％-80％以及增塑剂 0.01％-10％。
分子马达是ATP合成酶，是一类跨膜蛋白质，利用跨膜电化学梯度催化合成ATP的膜蛋白复合物家族，ATP合成酶在细胞内催化能源物质ATP的合成，是支持光合作用与呼吸作用的关键结构，在呼吸或光合作用过程中通过电子传递链释放的能量先转换为跨膜质子(H+)梯差，之后质子流顺质子梯差通过ATP合成酶可以使ADP+Pi合成ATP。F1Fo- ATPase的能量转换效率非常高，作为天然存在的纳米尺度能量转换装置，ATP合成酶的催化过程是可逆的，既可水解ATP，也能合成ATP。
本申请的纳米包封物主要由分子马达囊泡包裹腺苷而成，其在胞外溶液中仍具有较高的ATP合成酶活性，提高了腺苷的生物利用度。纳米包封物还能促使腺苷在细胞内缓慢持续地发挥功效，从而在一定程度上能降低腺苷的细胞毒性，具有更高的生物安全性。
腺苷的氨基结构供电子碱基基团，分子马达囊泡包裹腺苷后，得到的纳米包封物仍带正电，有效避免腺苷在配方溶液中易与供吸电子基团成分产生静电作用而起的络合效应。
本申请中腺苷经过分子马达囊泡包裹工艺进行包裹后，得到具有更高的包埋效率的纳米包封物。被分子马达囊泡包裹后的纳米包封物，与水、乙醇的相容性更好，腺苷被包裹在分子马达囊泡内，能更好地分散在液态或半固态体系中并稳定存在，有效提高了腺苷的使用便利性。分子马达囊泡包裹腺苷后，可以保持体系稳定性，保持分子马达的活性。
作为优选，腺苷交联络合剂为植酸、乙二胺四乙酸中的一种或两种。
作为优选，薄膜分散剂为羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸盐、琼脂糖、壳聚糖中的至少一种。
作为优选，增塑剂为胆固醇、聚乙二醇、7-脱氢胆甾醇、二氢胆固醇、磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱、氢化磷脂酰胆碱、甘油磷酸肌醇胆碱盐、胆甾醇/辛基十二烷醇月桂酰谷氨酸酯、胆甾醇聚醚、二氢胆甾醇丁酸酯、二氢胆甾醇聚醚、C10-30酸胆甾醇/羊毛甾醇混合酯、胆甾醇/山嵛醇/辛基十二烷醇月桂酰谷氨酸酯中的至少一种。
第二方面，本申请提供一种用分子马达囊泡包裹腺苷纳米包封物的制备方法，包括以下步骤：
用体积浓度为30％-60％的乙醇溶液溶解腺苷，加入腺苷交联络合剂、薄膜分散剂，在 40-60℃下搅拌混匀后，在75-85℃、真空度大于负0.08MPa下蒸发至薄膜状，得到薄膜状腺苷；
在65-75℃下将分子马达、增塑剂混合，得到分子马达囊泡液；
将薄膜状腺苷加入至分子马达囊泡液中，在30-80MPa下均质进行包覆处理，得到分子马达腺苷纳米包封物。
本申请的反应原理如下：腺苷先与腺苷交联络合剂进行反应形成络合物，络合物通过薄膜分散剂分散在溶液中，形成络合物片段；分子马达与增塑剂混合得到分子马达囊泡液，分子马达囊泡液对溶液中的络合物片段进行包裹，从而得到分子马达腺苷纳米包封物。
同时，本申请制备得到的分子马达腺苷纳米包封物以溶液形式存在，有效解决了腺苷制剂不方便使用的问题。
第三方面，本申请提供一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物，包括以下重量百分比的原料：上述制备得到的分子马达腺苷纳米包封物0.01％-90％、分子马达稳定剂0.5％-60％、抗氧化剂0.01％-20％以及抗菌剂0.05％-20％。
本申请中将分子马达腺苷纳米包封物与上述设定量的加工助剂进行配伍，可以形成一个组分均一稳定的液态或半固态体系，由分子马达腺苷纳米包封物的组合物能以溶液或半固体形式保持长期稳定的物性状态，能够长期贮存。
此外，该分子马达腺苷纳米包封物组合物同样可以用水以任意比例直接配制所需要浓度，进而能进一步提升腺苷的使用便利性。
作为优选，分子马达稳定剂为海藻糖、赤鲜糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖中的至少一种与甘油混合而成。
作为优选，抗氧化剂为D-异抗坏血酸钠、维生素C、维生素E、ɑ-硫辛酸、β胡萝卜素中的至少一种。
作为优选，抗菌剂为对羟基苯乙酮、辛酰羟肟酸、丹皮酚、辛甘醇中的至少一种。
第四方面，本申请提供一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物的制备方法，包括以下步骤：
1、按照以下重量百分比称取原料：上述制备得到的分子马达腺苷纳米包封物0.01％- 90％、分子马达稳定剂0.5％-60％、抗氧化剂0.01％-20％以及抗菌剂0.05％-20％。
2、将分子马达稳定剂0.5％-60％、抗氧化剂0.01％-20％以及抗菌剂0.05％-20％用纯化水进行溶解后，加入上述制备得到的分子马达腺苷纳米包封物0.01％-90％，搅拌至均匀即可，得到分子马达腺苷的纳米包封物组合物。
分子马达腺苷纳米包封物的组合物能以溶液或半固体形式保持长期稳定的物性状态，能够长期贮存。
第五方面，本申请提供一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物在化妆品、护肤品、食品、保健品、药品中的应用。
本申请以天然膜泡作为的纳米递送系统，将活性物质包裹在特定载体中可以避免生物相容性问题，同时也解决了保存难和分层等问题，并且利用分子马达及其天然脂质囊泡作为纳米载体递送腺苷，解决其经皮穿透的问题，起到缓释增效的效果。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
1、本发明使用分子马达囊泡将腺苷制剂加工成分子马达腺苷纳米包封物，解决了腺苷溶解性的问题；
2、本发明采用腺苷络合交联、薄膜分散、分子马达囊泡包裹腺苷等步骤制备得到分子马达腺苷纳米包封物的工艺技术，使得到的分子马达腺苷纳米包封物仍保持分子马达的活性，有效提高了腺苷的生物利用度。
3、本发明制备得到的分子马达腺苷的纳米包封物组合物，粒径更稳定，渗漏率低。
附图说明
图1是实施例1制备得到的分子马达腺苷的纳米包封物的粒径分布图；
图2是实施例1制备得到的分子马达腺苷的纳米包封物的检测图；
图3是实施例6制备得到的分子马达腺苷的纳米包封物组合物促进毛发生长的对比图；
图4是实施例6制备得到的分子马达腺苷的纳米包封物组合物的透射电子显微镜(TEM)表征图。
具体实施方式
原料来源：
一、分子马达的制备方法，包括以下步骤：
1、嗜热菌的培养
取嗜热栖热菌(ATCC33923)接种至培养基中进行培养，细菌的培养温度为60℃-80℃，培养5-7天,5000×g离心，收集菌体细胞。
其中，培养基的制备工艺，步骤如下：
将K2HPO4·3H2O 0.1g，KH2PO4 1.0g，MgCl2 0.8g，CaCl2 0.1g，NaCl 1.0g，醋酸钠2.2g，琥珀酸钠1.5g，酵母膏3.0g，NaHCO3 0.5g，麦芽汁0.3g，蛋白胨1.5g，牛肉汤0.2g，甘露醇0.3g，微量元素1.0ml【微量元素成分：FeC12·4H20 1.8g；CoCl2·6H20 0.25g； NiCl2·6H20 0.01g；CuCl2·2H20 0.05g,MnCl2·4H20 0.07g；ZnCl2 0.1g,B3PO4 0.5g， Na2SeO3·5H2O 0.01g,(NH4)6Mo7O4·4H2O 0.02g，纯化水1.0L】，维生素液1.0ml【维生素液成分：生物素0.1g，核黄素0.05g，盐酸硫胺素(Thiamine dichloride)0.3g，泛酸钙 (Ca-panthothenate)0.1g，叶酸0.05g，维生素B12(VitaminB12)0.05g，烟酰胺0.2g，谷氨酰胺0.1g，盐酸吡哆醇(ryridoxoltum Hydrochlor1de)0.2g，氯化胆碱0.05g，纯化水 1.0L】，在pH8.0，高压灭菌30分钟。
2、分子马达制备：
用超声的方法破碎得到的菌体细胞：菌体样品用TS缓冲液【50mM,Tricine(三(羟甲基) 甲基甘氨酸，Amresco,进口分装)pH8.0，0.25M蔗糖；5M MgCl2】洗涤一次，使用大探头在40％强度下，工作5s，停歇5s超声，超声总时间控制在25-30min，然后25,000×g离心30min，未破碎的部分会沉淀下来，将其舍弃。取上清于高速离心管在180,000×g离心90min，得到黄色至橙红色沉淀。沉淀物用TSM buffer(50mmol/L Tricine·NaOH，pH＝8.0，0.25mol/L蔗糖，4mmol/L MgCl2)按沉淀物比TSM buffer为1：4比例溶解，采用密度梯度离心法，在1.10～1.25g/mL的密度范围内富集得到含有F1Fo-ATP酶脂质囊泡的复合体，即为分子马达。
二、大豆卵磷脂脂质体的制备(纳米包封物的对比例)
大豆卵磷脂：胆固醇＝20:1，胆固醇先与3ml氯仿混合，然后一起加入到50ml茄形瓶中，将茄形瓶连在旋转蒸发仪上，通氮气保护并维持瓶内真空度为700mmHg蒸发去除氯仿，同时使磷脂和胆固醇在瓶壁形成一层薄膜。将3ml乙醚加入到烧瓶中，通过搅拌使薄膜溶解，再加入1ml含有钙黄绿素的PBS缓冲溶液。将此混合液在水浴超声波仪器上进行超声混合 4～5min为了防止水温升高同时将冰块加入到超声仪的水中。将此茄形瓶再次连在旋转蒸发仪上，减压蒸发，同时通入氮气，瓶内保持真空度小于400mmHg旋转速度为200r/min去除有机溶剂至凝胶形成，继续减压(瓶内保持压力为300～350mmHg)15min形成水性悬浊液即为脂质体。瓶内的真空度逐渐增加至700mmHg保持30min进一步去除残留的有机溶剂，最后充氮气至乙醚味消失。
三、大豆卵磷脂包裹腺苷的脂质体组合物的制备(纳米包封物组合物的对比例)脂质体组合物1：与本申请中实施例6的区别之处在于，将分子马达替换为大豆卵磷脂脂质体，不加入分子马达稳定剂、络合交联剂、薄膜分散剂；其中，脂质体组合物1中腺苷的质量分数与实施例6制备得到的纳米包封物组合物中腺苷的质量分数相同。
脂质体组合物2：与本申请中实施例7的区别之处在于，将分子马达替换为大豆卵磷脂脂质体，不加入分子马达稳定剂、络合交联剂、薄膜分散剂，其中，脂质体组合物2中腺苷的质量分数与实施例6制备得到的纳米包封物组合物中腺苷的质量分数相同。
本申请涉及的其他原料均采用市售产品，以下结合实施例和对比例对本申请作进一步详细说明。
实施例1：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物
一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，其制备方法包括以下步骤：
1、薄膜状腺苷的制备
(1)用体积浓度为35％的乙醇溶液1000ml溶解腺苷27.2g，得到腺苷乙醇溶液；
(2)用纯化水100ml溶解腺苷交联络合剂8.6g、薄膜分散剂4.5g，至澄清透明，备用；其中，所用的薄膜分散剂为羧甲基纤维素；腺苷交联络合剂为植酸；
(3)将步骤(1)得到的腺苷乙醇溶液加入到步骤(2)得到的混合溶液中，50℃恒温条件下，搅拌30分钟至均匀，将混合物放入至旋转蒸发仪内，在80℃，真空大于负0.08MPa下蒸发至薄膜状，得到薄膜状腺苷；
2、分子马达囊泡液的制备
将分子马达57.6g及纯化水60ml混合后，在70℃下，加入用乙醇溶解后的增塑剂2.1g，乙醇与增塑剂的质量比为1:1，混合得到分子马达囊泡液；其中，所用增塑剂为胆固醇； 3、包覆处理
将薄膜状腺苷加入至100ml水中溶解，再加入分子马达囊泡液，在75MPa的高压条件下均质进行包覆处理，得到分子马达腺苷纳米包封物。
实施例2：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物
一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，其制备方法包括以下步骤：
1、薄膜状腺苷的制备
(1)用体积浓度为30％的乙醇溶液1000ml溶解腺苷30.6g，得到腺苷乙醇溶液；
(2)用0.1M的PBS(pH7.4)100ml溶解腺苷交联络合剂20g、薄膜分散剂10g，至澄清透明，备用；其中，所用薄膜分散剂为羟乙基纤维素；腺苷交联络合剂为乙二胺四乙酸；
(3)将步骤(1)得到的腺苷乙醇溶液加入到步骤(2)得到的混合溶液中，40℃恒温条件下，搅拌20分钟至均匀，将混合物放入至旋转蒸发仪内，在75℃，真空大于负0.08MPa下蒸发至薄膜状，得到薄膜状腺苷；
2、分子马达囊泡液的制备
将分子马达35.7g及纯化水50ml混合后，在65℃下，加入增塑剂3.7g，混合得到分子马达囊泡液；其中，所用增塑剂为聚乙二醇-2000；
3、包覆处理
将薄膜状腺苷加入至0.1M的PBS(pH7.4)100ml中溶解，再加入分子马达囊泡液，在30MPa的高压条件下均质进行包覆处理，得到分子马达腺苷纳米包封物。
实施例3：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物
一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，其制备方法包括以下步骤：
1、薄膜状腺苷的制备
(1)用体积浓度为50％的乙醇溶液1000ml溶解腺苷10.7g，得到腺苷乙醇溶液；
(2)用纯化水100ml溶解腺苷交联络合剂20g、薄膜分散剂10g，至澄清透明，备用；其中，所用薄膜分散剂为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素的混合物，质量比为1:3:1；腺苷交联络合剂为植酸、乙二胺四乙酸的混合物，质量比2:1；
(3)将步骤(1)得到的腺苷乙醇溶液加入到步骤(2)得到的混合溶液中，55℃恒温条件下，搅拌35分钟至均匀，将混合物放入至旋转蒸发仪内，在77℃，真空大于负0.08MPa下蒸发至薄膜状，得到薄膜状腺苷；
2、分子马达囊泡液的制备
将分子马达49.3g及纯化水60ml混合后，在68℃下，加入用乙醇溶解后的增塑剂10g，乙醇与增塑剂的质量比为1:1，混合得到分子马达囊泡液；其中，所用增塑剂为7-脱氢胆甾醇、二氢胆固醇的混合物，质量比7:3；
3、包覆处理
将薄膜状腺苷加入至100ml水中溶解，再加入分子马达囊泡液，在60MPa的高压条件下均质进行包覆处理后，真空除去残留的乙醇等挥发性溶剂，得到分子马达腺苷纳米包封物。
实施例4：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物
一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，其制备方法包括以下步骤：
1、薄膜状腺苷的制备
(1)用体积浓度为60％的乙醇溶液1000ml溶解腺苷72.6g，得到腺苷乙醇溶液；
(2)用0.1M的PBS(PH7.4)溶液1000ml溶解腺苷交联络合剂40.4g、薄膜分散剂22g，至澄清透明，备用；其中，所用的薄膜分散剂为羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素的混合物，质量比为1:1:1；腺苷交联络合剂为植酸；
(3)将步骤(1)得到的腺苷乙醇溶液加入到步骤(2)得到的混合溶液中，60℃恒温条件下，搅拌40分钟至均匀，将混合物放入至旋转蒸发仪内，在85℃，真空大于负0.08MPa下蒸发至薄膜状，得到薄膜状腺苷；
2、分子马达囊泡液的制备
将分子马达80g及纯化水100ml混合后，在75℃下，加入增塑剂5g，混合得到分子马达囊泡液；其中，所用增塑剂为胆固醇；
3、包覆处理
将薄膜状腺苷加入至0.1M的PBS(pH7.4)100ml中溶解，再加入分子马达囊泡液，在80MPa的高压条件下均质进行包覆处理，得到分子马达腺苷纳米包封物。
实施例5：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物
一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，其制备方法包括以下步骤：
1、薄膜状腺苷的制备
(1)用体积浓度为40％的乙醇溶液1000ml溶解腺苷10.7g，得到腺苷乙醇溶液；
(2)用纯化水100g溶解腺苷交联络合剂5.4g、薄膜分散剂8.7g，至澄清透明，备用；其中，所用薄膜分散剂为海藻酸钠、琼脂糖、壳聚糖的混合物，质量比为4:1:6；腺苷交联络合剂为植酸；
(3)将步骤(1)得到的腺苷乙醇溶液加入到步骤(2)得到的混合溶液中，50℃恒温条件下，搅拌30分钟至均匀，将混合物放入至旋转蒸发仪内，在80℃，真空大于负0.08MPa下蒸发至薄膜状，得到薄膜状腺苷；
2、分子马达囊泡液的制备
取分子马达70.3g，在70℃下，加入用0.05g三氯甲烷溶解后的增塑剂4.9g混合均匀，再加入纯化水90ml，混合得到分子马达囊泡液；其中，所用增塑剂为磷脂酰胆碱；
3、包覆处理
将薄膜状腺苷加入到分子马达囊泡液中，在75MPa的高压条件下均质进行包覆处理，再真空除去多余的挥发溶剂，得到分子马达腺苷纳米包封物。
性能检测：分子马达腺苷纳米包封物性能检测
将实施例1-5制得的分子马达腺苷纳米包封物作为试样，进行如下性能测试。
一、粒径、数量值：
试验方法：采用PMX ZetaView纳米颗粒跟踪分析仪对样品(实施例1-5制得的分子马达腺苷纳米包封物)直接测定，结果如下：
1、实施例1-5制备得到的分子马达腺苷纳米包封物的平均粒径为130nm，其中，实施例1 制备得到的分子马达腺苷纳米包封物的粒径分布图见图1。
2、实施例1-5制备得到的分子马达腺苷纳米包封物中纳米颗粒的平均数量值为6.7× 1013个/ml；其中，实施例1制备得到的分子马达腺苷纳米包封物的检测图见图2。
3、将大豆卵磷脂脂质体与实施例1制备得到的分子马达腺苷纳米包封物的Zeta电位进行检测，经过检测可知：
大豆卵磷脂脂质体的Zeta电位(mV)为-0.99±1.76；
实施例1制备得到分子马达腺苷纳米包封物的平均Zeta电位(mV)为+5.65±2.03；
因此，腺苷带正电，用分子马达囊泡包裹腺苷后得到的分子马达腺苷纳米包封物仍带正电。
二、分子马达腺苷纳米包封物的分子马达活性测试分析
对分子马达原料的水溶液以及实施例1-5制备得到的分子马达腺苷纳米包封物的活性测试分析：
1、制备分子马达原料的水溶液、分子马达腺苷纳米包封物(实施例1-5制备得到)，其中，分子马达原料的水溶液中分子马达的质量分数与实施例1-5制备得到的分子马达腺苷纳米包封物中分子马达的质量分数相同。
2、采用酶偶联法，通过监测NADH在340nm处的吸光值变化从而测定ATPase 水解活力，温度35℃。在500μL反应体系(50mmol/L Tris-HCl pH8.0，10mmol/L KCl， 5mmol/LMgCl2)加入2mmol/L ATP(三磷酸腺苷)，0.5mmol/L PEP(磷酸烯醇式丙酮酸)， 0.2mmol/LNADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)，通过增减NADH的量调节0D340在0.8-1之间。然后，加入2U PK(丙酮酸激酶)、2U LDH(乳酸脱氢酶)，混匀以后，开始扫描曲线，待曲线平稳以后(1min左右)，加入5μL样品启动反应，在紫外分光光度计上测定0D340的变化，结果见表1。
表1分子马达原料的水溶液与实施例1-5制备得到的分子马达腺苷纳米包封物的活性测试分析
其中，分子马达活性保持率(％)＝分子马达腺苷纳米包封物的分子马达活性/分子马达原料的水溶液的分子马达活性。
由表1可知，经过本申请的包覆处理后，不影响分子马达的活性，分子马达活性保持率最高为106.6％，用分子马达囊泡包裹腺苷得到的分子马达腺苷纳米包封物，仍保持分子马达的活性。
实施例6：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物
用实施例1制备得到的分子马达腺苷纳米包封物制备纳米包封物组合物，其制备方法包括以下步骤：
将分子马达稳定剂25g、抗氧化剂15g、抗菌剂10g以及100g纯化水溶解后，加入实施例1 制备得到的分子马达腺苷纳米包封物400g，搅拌至均匀即可，得到用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物；
其中，所用的分子马达稳定剂为甘油、海藻糖的混合物，质量比7:1；抗氧化剂为D-异抗坏血酸钠与维生素C的混合物，质量比为1：1；抗菌剂为辛酰羟肟酸。
实施例7：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物
用实施例2制备得到的分子马达腺苷纳米包封物制备纳米包封物组合物，其制备方法包括以下步骤：
将分子马达稳定剂15g、抗氧化剂2g、抗菌剂3g以及50g纯化水溶解后，加入实施例2制备得到的分子马达腺苷纳米包封物80g，搅拌至均匀即可，得到用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物；
其中：所用分子马达稳定剂为甘油、赤鲜糖的混合物，质量比为4:3；抗氧化剂为维生素C、维生素E的混合物，质量比为1：1；抗菌剂为丹皮酚、对羟基苯乙酮的混合物，质量比为2：1。
实施例8：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物
用实施例3制备得到的分子马达腺苷纳米包封物制备纳米包封物组合物，其制备方法包括以下步骤：
将分子马达稳定剂40g、抗氧化剂4g、抗菌剂6g、纯化水100g溶解后，加入实施例3制备得到的分子马达腺苷纳米包封物50g，搅拌至均匀即可，得到用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物；
其中，所用分子马达稳定剂为甘油、甘露醇、山梨醇的混合物，质量比8:1:1；抗氧化剂为维生素E；抗菌剂为辛甘醇。
实施例9：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物的制备
用实施例4制备得到的分子马达腺苷纳米包封物制备纳米包封物组合物，其制备方法包括以下步骤：
将分子马达稳定剂5g、抗氧化剂3g、抗菌剂2g以及纯化水100g混合溶解后，加入实施例 4制备得到的分子马达腺苷纳米包封物90g，搅拌至均匀即可，得到用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物；
其中，所用的分子马达稳定剂为甘油、蔗糖、乳糖的混合物，质量比10:1:3；抗氧化剂为ɑ- 硫辛酸；抗菌剂为辛酰羟肟酸。
实施例10：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物
用实施例5制备得到的分子马达腺苷纳米包封物制备纳米包封物组合物，其制备方法包括以下步骤：
将分子马达稳定剂30g、抗氧化剂15g、抗菌剂15g以及纯化水100g溶解后，加入实施例 5制备得到的分子马达腺苷纳米包封物40g，搅拌至均匀即可，得到用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物；
其中，所用分子马达稳定剂为甘油、葡萄糖的质量比10:3；抗氧化剂为β胡萝卜素；抗菌剂为辛酰羟肟酸。
性能检测：用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物的性能检测
一、性能检测
1、将实施例6制备得到的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物与大豆卵磷脂包裹腺苷后得到的脂质体组合物(脂质体组合物1)，分别进行组分稳定性试验，将试样分散在 PBS-Buffer(pH 7.2)缓冲体系中，试样与缓冲体系的重量比为1:5，放置于温度为37±0.5℃、湿度为60％的试验环境中，考察12周，观察试样是否出现变色和沉淀，并通过HPLC测定样品中腺苷的含量，结果表明：实施例6制备的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物，粒径更稳定，渗漏率很低；大豆卵磷脂包裹腺苷后得到的脂质体组合物(脂质体组合物1)，3个月后，其溶液出现分层，有白色沉淀物析出，而实施例6制备的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物，3个月后，未出现变色和沉淀，结果见表2。
表2两种组合物的性能及稳定性对照表
2、将实施例7制备得到的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物与大豆卵磷脂包裹腺苷后得到的脂质体组合物(脂质体组合物2)，分别进行组分稳定性试验，将试样分散在 PBS-Buffer(pH 7.2)缓冲体系中，试样与缓冲体系的重量比为1:5，放置于温度为37± 0.5℃、湿度为60％的试验环境中，考察12周，观察试样是否出现变色和沉淀，并通过HPLC测定样品中腺苷的含量，结果表明：实施例7制备的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物，粒径更稳定，渗漏率很低；大豆卵磷脂包裹腺苷后得到的脂质体组合物(脂质体组合物2)，3个月后，其溶液出现分层，有白色沉淀物析出，而实施例7制备的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物，3个月后，未出现变色和沉淀，结果见表3。
表3两种组合物的性能及稳定性对照表
二、对实施例6制备得到的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物的透射电子显微镜 (TEM)表征
用透射电子显微镜(TEM)对实施例6制备得到的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物的形态学进行表征。将一些冷冻干燥的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物的纳米晶体通过超声波分散在蒸馏水中3分钟，然后沉积在具有多孔碳膜的铜网上。使用1％ (w/v)的磷钨酸水溶液对铜网进行负染色。干燥后，在电子显微镜下观察铜网，工作电压为200kV，进行TEM表征，TEM表征图见图4。
应用例1：腺苷纳米包封物组合物促进毛发生长
选择皮色粉红，毛发属于休止期的C57BL6小鼠(雌性，8周，20-25g)，采用松香、蜡脱毛法诱导小鼠体毛(涂抹面积2cm×3cm)由休止期进入生长期。脱毛次日分组，将小鼠随机分为4组，每组10只，分别为实验组1(腺苷乙醇溶液，其中，腺苷乙醇溶液中腺苷的质量分数与实施例6制备得到的纳米包封物组合物中腺苷的质量分数相等)、实验组2(纳米包封物组合物溶液，由实施例6制得)、阳性对照组(质量分数1％米诺地尔溶液)和阴性对照组(不涂抹药物)，每日分别以腺苷乙醇溶液、纳米包封物组合物溶液、质量分数1％米诺地尔溶液通过对脱毛区不同的处理，连续21天，记录小鼠皮肤颜色变化过程及新生毛发生长状况，并通过HE切片观察样品对皮肤、毛囊形态，毛囊数目的影响。
结果显示：与阴性对照组比较，实验组2和阳性对照组生发时间缩短，实验组2第6天浅毛长满脱毛区，第14天毛发较阳性对照组和阴性对照组更均匀浓密，生发面积和长度也更好。通过对小鼠背部皮肤的观察发现，实验组1、实验组2和阳性对照组小鼠皮下血管网丰富，血管较粗，阴性对照组不明显。同时相比于阴性对照组，实验组2和阳性对照组毛囊发育较完整，数量较多。取皮肤切片样品进行毛囊计数，与阴性对照组比较，实验组1、实验组2和阳性对照组小鼠毛囊数均增加，且实验组2显著好于实验组1，且差异有统计学意义(P<0.05)，见图3以及表7。
表7各组小鼠毛囊数目的影响
| 组别 | 涂抹药物 | 毛囊数目(个/高倍视野) |
| 实验组1 | 腺苷乙醇溶液 | 12.63士1.92 |
| 实验组2 | 纳米包封物组合物溶液 | 14.21士2.71 |
| 阳性对照组 | 质量分数1％米诺地尔溶液 | 14.75土3.11 |
| 阴性对照组 | 不涂抹药物 | 11.09土1.83 |
应用例2：抗炎
取6孔板，以每孔2～10×104/cm2接种人软骨细胞，细胞在的成骨细胞培养基中生长，将细胞培养在3D-藻酸盐珠中，并使用软骨细胞生长培养基【含有DMEM(Gibco/Invitrogen)、10％FBS和0.1％青霉素/链霉素的Ham's F-12培养基】生长4小时，细胞贴壁后，加入样品 (实施例6制得的纳米包封物组合物)以及对照品(腺苷乙醇溶液，其中，腺苷乙醇溶液中腺苷的质量分数与实施例6制备得到的纳米包封物组合物中腺苷的质量分数相等)并在37℃下，继续孵育48小时后，从实验孔(样品)和对照孔(对照品)中吸去培养基，用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测分析样品的生长因子表达，包括血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，以及抗炎和促炎蛋白的产生，如白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)等释放到细胞周围介质中的炎症标志物的量化浓度，与腺苷乙醇溶液相比，纳米包封物组PDGF平均增加0.83pg/ml，VEGF增加2.95pg/ml，IGF-1增加1.99pg/ml，IL-1Ra增加3.12pg/ml。
实验表明：相比腺苷乙醇溶液，纳米包封物组合物具有更好的抗炎作用。
应用例3：促进创口愈合，重构皮肤
在Millicell8孔细胞培养玻片中以8×103/孔的密度接种成纤维细胞(HSF)，取细胞培养液，酶联免疫吸附试验(ELISA)检测分析样品(纳米包封物组合物，由实施例6制得)、对照品(腺苷乙醇溶液，其中，腺苷乙醇溶液中腺苷的质量分数与实施例6制备得到的纳米包封物组合物中腺苷的质量分数相等)中的成纤维细胞转化生长因子β(TGFβ)的表达。
使用特异性抗体测定细胞培养物中I型胶原蛋白、FSP1的蛋白质表达。细胞用质量分数4％多聚甲醛的PBS pH7.4溶液固定细胞10分钟，用PBS洗涤后，细胞用质量分数 0.1％Triton X 100的PBS浸泡5分钟，用PBS洗涤3次后，用封闭溶液(质量分数1％牛血清白蛋白和质量分数1.1％Tween 20的PBS)孵育30分钟，然后将细胞与稀释在抗体稀释剂溶液适应的单克隆一抗一起温育。使用的一抗是：Cytokeratin Pan-Alexa fluor(1:100稀释度；Invitrogen)、I型胶原蛋白(1:100稀释度；Merck)；FSP1(1:100稀释；Novus Biologicals)。将细胞与一抗在4℃下孵育过夜，洗涤3次后，将它们与1:200稀释的抗小鼠 FITC缀合的二抗(Sigma-Aldrich)一起孵育。最后一次洗涤后，用DAPI对细胞核进行染色，并用LeicaDM2500荧光显微镜分析样品。
检测发现，纳米包封物组合物能够提升成纤维细胞转化生长因子β(TGFβ)表达，腺苷乙醇溶液和纳米包封物组合物分别提升TGFβ27％及39％，同时，转化生长因子β (TGFβ)诱导I型胶原蛋白(COL1A1)的相对表达分别增加31％、44％，成纤维细胞特异性蛋白1(FSP1)的相对表达分别增加21％、32％。
实验表明：相比腺苷乙醇溶液，纳米包封物组合物可以更好的促进创口愈合，重构皮肤。
应用例4：美白
(1)将B16F10黑色素细胞接种于6孔板，用DMEM完全培养基(含血清)在37℃， 5％CO2条件下培养24h，弃上清；
(2)将实施例6中获得的纳米包封物组合物加入到无血清的DMEM培养基中，并轻轻混合均匀，普通腺苷作为对照；
(3)将上述含有腺苷载体的无血清DMEM培养液均匀的涂于B16F10黑色素细胞上，在细胞培养箱中(37℃，5％CO2)培养3d后，弃上清，PBS洗涤，每孔加胰腺消化细胞5min，分别对每组细胞计数；
(4)细胞悬液在20,000×g，15min，4℃条件下离心，弃上清，沉淀加1mol/L NaOH溶液， 80℃加热30min，吹打均匀，用酶标仪(Epoch，Bio-Tek company，USA)检测470nm、630nm的吸光度；
(5)通过公式：黑色素合成抑制率＝【1-(药物孔吸光度值/药物孔细胞数)/(对照孔吸光度值/对照孔细胞数)】×100％，计算出纳米包封物组合物的载体黑色素合成抑制率为31.6％，普通腺苷仅为24.9％。
实验表明：相比普通腺苷，纳米包封物组合物可以更好的抑制黑色素合成。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
Claims (10)
1.一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，其特征在于，包括以下重量百分比的原料：腺苷0.01%-60%，腺苷交联络合剂0.01%-20%，薄膜分散剂0.01%-10%，分子马达0.01%-80%以及增塑剂0.01%-10%。
2.根据权利要求1所述的一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，其特征在于：腺苷交联络合剂为植酸、乙二胺四乙酸中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，其特征在于：薄膜分散剂为羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸盐、琼脂糖、壳聚糖中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物，其特征在于：增塑剂为胆固醇、聚乙二醇、7-脱氢胆甾醇、二氢胆固醇、磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱、氢化磷脂酰胆碱、甘油磷酸肌醇胆碱盐、胆甾醇/辛基十二烷醇月桂酰谷氨酸酯、胆甾醇聚醚、二氢胆甾醇丁酸酯、二氢胆甾醇聚醚、C10-30酸胆甾醇/羊毛甾醇混合酯、胆甾醇/山嵛醇/辛基十二烷醇月桂酰谷氨酸酯中的至少一种。
5.一种用于制备权利要求1-4中任一项所述的纳米包封物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
用体积浓度为30%-60%的乙醇溶液溶解腺苷，加入腺苷交联络合剂、薄膜分散剂，在40-60℃下搅拌混匀后，在75-85℃、真空度大于负0.08MPa下蒸发至薄膜状，得到薄膜状腺苷；
在65-75℃下将分子马达、增塑剂混合，得到分子马达囊泡液；
将薄膜状腺苷加入至分子马达囊泡液中，在30-80MPa下均质进行包覆处理，得到分子马达腺苷的纳米包封物。
6.一种用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物，其特征在于，包括以下重量百分比的原料：权利要求1-4中任一项所述的分子马达腺苷的纳米包封物0.01%-90%、分子马达稳定剂0.5%-60%、抗氧化剂0.01%-20%以及抗菌剂0.05%-20%。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：分子马达稳定剂为海藻糖、赤鲜糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖中的至少一种与甘油混合而成。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：抗氧化剂为D-异抗坏血酸钠、维生素C、维生素E、ɑ-硫辛酸、β胡萝卜素中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：抗菌剂为对羟基苯乙酮、辛酰羟肟酸、丹皮酚、辛甘醇中的至少一种。
10.一种权利要求6-9中任一项所述的用分子马达囊泡包裹腺苷的纳米包封物组合物在化妆品、护肤品、食品、保健品、药品中的应用。
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