CN115335353A - 含柠檬酸氢二银组合物及其制造方法、以及使用了该成分的抗菌剂或抗病毒剂及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供溶解性良好的、粉末状纯净含柠檬酸氢二银组合物的粉末，以及简便、高效地获取该组合物的方法。另外，本发明还提供含有该含柠檬酸氢二银组合物的抗菌剂或抗病毒剂及其制造方法。本发明的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法具有以下工序(1)～工序(3)：(1)调整得到pH值为2.0～5.5的、含有银化合物和柠檬酸的反应液的工序；(2)从上述反应液中析出含柠檬酸氢二银组合物的工序；以及(3)对析出的含柠檬酸氢二银组合物进行回收的工序。

Description

含柠檬酸氢二银组合物及其制造方法、以及使用了该成分的 抗菌剂或抗病毒剂及其制造方法
技术领域
本发明涉及含柠檬酸氢二银组合物及其制造方法、以及使用了该成分的抗菌剂或抗病毒剂及其制造方法。
背景技术
近年来，人们的卫生意识、特别是传染病预防对策意识不断提高，因此对于体表和身边物品的抗菌性和抗病毒性的需求不断提升。作为具有抗菌性的物质，三氯生、吡啶硫酮锌、季铵盐等有机抗菌剂历来为人们所熟知。有机抗菌剂虽然具有快速强大的杀菌能力，但由于该物质会引起人体皮肤过敏，且对于环境中的生物成为扰乱激素的根源，所以有时并不优选。另外，有机抗菌剂的特征在于杀菌效果好、但同时抗菌谱较窄。因此，近年来，银化合物作为其替代材料受到关注。
作为此类银化合物，例如已知柠檬酸银。柠檬酸银由于兼具有机杀菌剂的速效性以及无机银抗菌剂的安全性和持久性，所以近年来一直备受关注。作为含柠檬酸银的溶液的制造方法，例如已知下述方法：在柠檬酸水溶液中使用银电极进行电解的方法(专利文献1)、使用柠檬酸三银的方法(专利文献2)、以及将银沸石溶解在柠檬酸溶液中的方法(专利文献3)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2007-504157号公报
专利文献2：日本特表2011-530542号公报
专利文献3：日本特开2013-53085号公报
发明内容
发明要解决的技术问题
但是，使用专利文献1中所记载的方法的话，获得银离子浓度为2400ppm的柠檬酸二氢银溶液需要长达144小时的时间，生产效率很低，而且由于需要用到昂贵的高纯度银电极，因此生产成本变高。使用专利文献2中所记载的方法的话，利用溶解性差的柠檬酸三银(25℃下的溶解度为0.0284g/L，银浓度为170ppm)不仅会使加工性能变差，而且很难获得具有高浓度银离子浓度的溶液。使用专利文献3中所记载的方法的话，则担心硅、铝(其为来自沸石的骨架成分)作为杂质混入，难以得到纯柠檬酸银，而去除杂质时又会增加工序、提高生产成本。
因此，本发明的目的是提供一种溶解性良好的、新型粉末状纯净含柠檬酸氢二银组合物及其制造方法。另外，本发明还提供一种含有该含柠檬酸氢二银组合物的抗菌剂或者抗病毒剂及其制造方法。
解决技术问题的技术手段
本发明人经过反复研究发现了可以采用下述方法解决上述技术问题，从而完成了本项发明：以使得生成的柠檬酸氢二银达到饱和量以上的量加入银化合物和柠檬酸或其盐，制成水溶液，从该溶液中析出目标物质。
即，本发明包含以下实施方式。
[1]一种含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述含柠檬酸氢二银组合物的制造方法具有以下工序(1)～工序(3)：
(1)调整得到pH值为2.0～5.5的、含有银化合物和柠檬酸的反应液的工序；
(2)从上述反应液中析出含柠檬酸氢二银组合物的工序；以及
(3)对析出的含柠檬酸氢二银组合物进行回收的工序。
[2]如[1]中所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述含柠檬酸氢二银组合物是进一步含有柠檬酸二氢银或柠檬酸三银的组合物，所述组合物中银的浓度为36.1wt％～63.1wt％。
[3]如[1]或[2]中所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述银化合物是硝酸银。
[4]如[1]至[3]中任意一项所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述工序(1)是在pH值为2.0～5.5的柠檬酸缓冲液中加入银化合物和柠檬酸金属盐的工序。
[5]如[4]中所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，在所述工序(1)～工序(3)之后，具有工序(4)：
(4)对下述含柠檬酸氢二银组合物进行回收的工序：在所述反应液中，进一步加入银化合物和柠檬酸金属盐而析出的含柠檬酸氢二银组合物。
[6]如[1]至[3]中任意一项所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述工序(1)是在水中加入银化合物和柠檬酸，将其作为反应液，再进一步加入pH调整剂使pH值调节为2.0～5.5的工序。
[7]如[6]中所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，在所述工序(1)～工序(3)之后，具有工序(4)：
(4)对下述含柠檬酸氢二银组合物进行回收的工序：在所述反应液中，进一步加入银化合物和柠檬酸，加入pH调整剂，将pH值调节为2.0～5.5而析出的含柠檬酸氢二银组合物。
[8]一种抗菌剂或抗病毒剂的制造方法，其中，所述抗菌剂或抗病毒剂的制造方法具有下述工序：通过[1]至[7]中任意一项所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法制造含柠檬酸氢二银组合物，然后将得到的含柠檬酸氢二银组合物同水或柠檬酸溶液进行混合。
[9]由柠檬酸氢二银及柠檬酸二氢银所组成的组合物或者由柠檬酸氢二银及柠檬酸三银所组成的组合物，其中，银的浓度为36.1wt％以上、63.1wt％以下。
[10]由柠檬酸氢二银及柠檬酸二氢银所组成的组合物，其中，银的浓度为36.1wt％以上、53.2wt％以下。
[11]一种抗菌剂或抗病毒剂，其中，所述抗菌剂或抗病毒剂包含[9]或[10]中所记载的组合物。
另外，本发明还包含以下实施方式。
[1]一种柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的制造方法，其中，所述柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的制造方法具有：
(1)调整得到pH值为2.5～5.5的柠檬酸缓冲液的工序；
(2)以使得生成的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银达到饱和量以上的量，在所述柠檬酸缓冲液中加入银化合物和柠檬酸金属盐的工序；以及
(3)对析出的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银进行回收的工序。
[2]如[1]中所记载的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的制造方法，其中，所述柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银是柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的混合物，所述柠檬酸氢二银和所述柠檬酸二氢银的摩尔比是1:4～6。
[3]如[1]或[2]中所记载的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的制造方法，其中，所述银化合物是硝酸银。
[4]如[1]至[3]中任意一项所记载的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的制造方法，其中，在所述工序(3)之后，进一步具有：
(4)在母液中再次加入银化合物和柠檬酸金属盐，对析出的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银进行回收的工序。
[5]一种抗菌或抗病毒溶液的制造方法，其中，所述抗菌或抗病毒溶液的制造方法具有下述工序：通过[1]至[4]中任意一项所记载的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的制造方法制造柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银，然后将得到的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银同水或柠檬酸缓冲液进行混合。
[6]一种由柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银组成的混合粉末，
其中，所述柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的摩尔比是1:4～6。
发明效果
根据本发明的制造方法，可以简便、高效地获得溶解性良好的纯净含柠檬酸氢二银组合物。另外，使用本发明的制造方法的话，即使柠檬酸氢二银中混入了加工性能不佳的柠檬酸三银，也可以通过过滤操作获得所述组合物。
本发明的含柠檬酸氢二银组合物具有广泛的抗菌谱，且进一步具有病毒灭活活性，所以该组合物可以作为一种抗菌剂或抗病毒剂，用于医药品、非医药品、口腔护理剂、消毒剂、清洁剂、化妆品、保健品、杀菌剂、防霉剂、防腐剂、除臭剂、表面处理剂、各种工序卫生维护、食品保鲜剂、食品包装材料、含纤维的布料·服装·寝具等、农产品保鲜、卫生构件、农业材料、农药替代品、家畜传染病防治、汽车工业等领域。此外举例来说，如果将本发明的新型含柠檬酸氢二银组合物的粉末用作除臭剂的话，它还可以发挥除臭剂的作用，这是因为该组合物具有源自银的氧化能力，可以和作为恶臭根源的含硫气体、胺类气体、醛类气体、丙酸、异戊酸等成分发生反应，从而消除臭味。
附图说明
[图1]本图表示根据本发明的方法获得的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的XRD谱。
[图2]本图表示市售的柠檬酸银水溶液中包含的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的XRD谱。
[图3]本图表示根据本发明的方法得到的与各反应液的pH值相对应而析出的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的存在摩尔比。
[图4]本图表示根据本发明的方法得到的与各反应液的pH值相对应而析出的柠檬酸氢二银和柠檬酸三银的存在摩尔比。
具体实施方式
本发明中，“含柠檬酸氢二银组合物”是指至少含有柠檬酸氢二银的组合物，优选由柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银、或者由柠檬酸氢二银和柠檬酸三银所组成的组合物；有时也表示为根据本发明的制造方法获得的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银、或者柠檬酸氢二银和柠檬酸三银。为了将含柠檬酸氢二银组合物的粉末再次溶解在柠檬酸等中，优选由柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银所组成的组合物。
本发明的一种实施方式中，本发明的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的摩尔比优选为1:4～6摩尔，更优选为1:4.5～5.5。其它实施方式中，含柠檬酸氢二银组合物中所含有的银的含量优选为36.1wt％至63.1wt％，更优选为36.1wt％至53.2wt％。
即，由于柠檬酸二氢银对于水或柠檬酸溶液的溶解性高于柠檬酸氢二银，柠檬酸氢二银高于柠檬酸三银，因此，从制备抗菌剂或抗病毒剂的角度来看，柠檬酸二氢银在含柠檬酸氢二银组合物中含有25％以上更为理想。所述柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银以及柠檬酸三银和柠檬酸二氢银的摩尔比可以通过柠檬酸银粉末的重量和银浓度计算得出，其中，所述柠檬酸银粉末的重量是经过干燥处理获得的柠檬酸银粉末的重量，所述银浓度是取出一部分的所述柠檬酸银粉末溶解在硝酸溶液中，然后根据高频电感耦合等离子体(ICP)发光分光分析所测定的银浓度。
本发明的含柠檬酸氢二银组合物，优选实质上不含柠檬酸的组合物，更优选实质上仅由柠檬酸二氢银、柠檬酸氢二银和/或柠檬酸三银所组成的组合物。
本说明书中，“母液最终pH”或“最终pH”是指析出含柠檬酸氢二银组合物的工序中的水溶液pH值。为了控制含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸氢二银的比例，优选将母液最终pH调节为pH 2.0至pH 5.5的方法。
根据本发明的一种实施方式，本发明的含柠檬酸氢二银组合物由柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银所组成，可容易地获得柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的摩尔比为1:4～6摩尔的混合粉末。其它实施方式中，本发明的含柠檬酸氢二银组合物由柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银、或者由柠檬酸氢二银和柠檬酸三银所组成，可容易地获得在由柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银、或者由柠檬酸氢二银和柠檬酸三银所组成的含柠檬酸氢二银组合物中所含有的银含量在36.1wt％以上、低于63.1wt％的含柠檬酸氢二银组合物的粉末。
本说明书中，“柠檬酸银”是指选自于由柠檬酸二氢银、柠檬酸氢二银和柠檬酸三银及其组合所组成的组中的化合物。
柠檬酸银可通过以下结构式表示。柠檬酸二氢银表示式中x＝2、y＝1的柠檬酸银化合物，柠檬酸氢二银表示式中x＝1、y＝2的柠檬酸银化合物，柠檬酸三银表示式中x＝0、y＝3的柠檬酸银化合物。
柠檬酸银的结构式：
Figure BDA0003860894950000071
本发明的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法如下：首先以使得生成的含柠檬酸氢二银组合物达到饱和量以上的量制备加入有银化合物和柠檬酸的水溶液，在所希望的pH下从所述水溶液中析出饱和量以上的量的含柠檬酸氢二银组合物，由此制备含柠檬酸氢二银组合物。
作为在所希望的pH下析出含柠檬酸氢二银组合物的方法，可列举以下方法：(1)事先对在所希望的pH的柠檬酸缓冲液中加入有银化合物和柠檬酸的水溶液进行调整，进一步加入柠檬酸或柠檬酸金属盐，从而析出饱和量以上的含柠檬酸氢二银组合物的方法；或者(2)对以使得含柠檬酸氢二银组合物达到饱和量以上的量加入有银化合物和柠檬酸的水溶液进行调整，在该水溶液中加入pH调整剂调整至所希望的pH，从而析出含柠檬酸氢二银组合物的方法。
本发明的“柠檬酸”可以是无水物也可以是水合物，但从溶解性的角度来看优选水合物。
作为本发明的“银化合物”，没有特别限制，例如可列举硝酸银、硫酸银等，但从高效生成含柠檬酸氢二银组合物的角度来看，优选硝酸银。
本发明的“所希望的pH”只要是使含柠檬酸氢二银组合物析出的pH则没有特别限制，但优选pH2.0～5.5，进一步优选pH2.5～5.5、pH3.0～5.0、pH3.5～4.5。
本发明的将含柠檬酸氢二银组合物进行溶解的“柠檬酸溶液”是指含柠檬酸的水溶液。柠檬酸的浓度没有特别限制，但优选1wt％至10wt％的柠檬酸溶液，更优选5wt％至7wt％的柠檬酸溶液。此外，柠檬酸溶液还可以是含柠檬酸金属盐的柠檬酸缓冲液。作为柠檬酸缓冲液，优选含有柠檬酸和柠檬酸钠的、pH2.5～pH5.5的柠檬酸缓冲液。
所回收的含柠檬酸氢二银组合物在轻微水洗后，优选在常压或减压下进行干燥。通过进行干燥，可获得粉末状的含柠檬酸氢二银组合物。从对所获得的含柠檬酸氢二银组合物的分解进行抑制的角度来看，干燥温度优选为60℃以下，更优选为50℃以下。所述干燥也可以通过冷冻干燥来进行。
本发明中，优选对回收了含柠檬酸氢二银组合物后的母液进行再利用。即，在回收了含柠檬酸氢二银组合物后的母液中，通过再次加入银化合物和柠檬酸，同样会析出含柠檬酸氢二银组合物，因此，经过同样的操作，可以获得同样品质的含柠檬酸氢二银组合物。根据本发明的制造方法，每次制备含柠檬酸氢二银组合物时，母液中都会生成硝酸盐(例如硝酸钠)，但由于其在水中的溶解度非常高，所以不会干扰反应。因此，本发明的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法具有良好的批量生产性能。
本发明的第一种实施方式是析出含柠檬酸氢二银组合物的下述方法：对事先在所希望的pH的柠檬酸缓冲液中加入有银化合物和柠檬酸的水溶液进行调整，进一步加入柠檬酸或柠檬酸金属盐，从而析出饱和量以上的含柠檬酸氢二银组合物。即，通过采用下述手法来制备含柠檬酸氢二银组合物的方法：以使得生成的含柠檬酸氢二银组合物达到饱和量以上的量，在具有特定pH的柠檬酸缓冲液中加入银化合物和柠檬酸金属盐，从而制备水溶液，然后从该溶液中析出目标物。
第一实施方式的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法中，首先制备柠檬酸缓冲液。
制备柠檬酸缓冲液的手法没有特别限制。例如，柠檬酸缓冲液可通过在纯水或者离子交换水中溶解预定量的柠檬酸三钠或柠檬酸三钾，然后加入预定量的柠檬酸使其溶解而获得。将柠檬酸缓冲液的pH值调整在2.5～5.5的范围内。通过将柠檬酸缓冲液的pH值调节在所述范围内，可以高效获得溶解性良好的含柠檬酸氢二银组合物的粉末。从提高含柠檬酸氢二银组合物的产量、高效回收含柠檬酸氢二银组合物的角度来看，所述pH值优选为3.0～5.0，进一步优选为3.5～4.5。
从溶解性的角度来看，所述柠檬酸和柠檬酸三钠或柠檬酸三钾优选为水合物。
然后，在获得的柠檬酸缓冲液中，以使得生成的含柠檬酸氢二银组合物达到饱和量以上的量加入银化合物和柠檬酸金属盐。在该工序中，(1)在柠檬酸缓冲液中，可以一次性地加入使得生成的含柠檬酸氢二银组合物达到饱和量以上的量的银化合物和柠檬酸金属盐，或者(2)也可以在柠檬酸缓冲液中加入银化合物和柠檬酸金属盐，从而制备柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的饱和水溶液，之后，进一步加入银化合物和柠檬酸金属盐使其达到过饱和状态。作为银化合物，没有特别限制，例如可列举硝酸银、硫酸银等，但从高效生成含柠檬酸氢二银组合物的角度来看，优选硝酸银。
此外，所述柠檬酸金属盐可以根据所希望的含柠檬酸氢二银组合物的组成，适当使用公知的柠檬酸金属盐。作为所述柠檬酸金属盐，优选柠檬酸的一价和/或二价金属盐，例如可列举柠檬酸钠(柠檬酸二氢钠和/或柠檬酸氢二钠)、柠檬酸钾(柠檬酸二氢钾和/或柠檬酸氢二钾)等。其中，从在市场上容易获得的角度来看，所述柠檬酸金属盐优选柠檬酸钠。从提高溶解性的角度来看，所述柠檬酸金属盐优选为水合物。
本实施方式中，银化合物的量和柠檬酸金属盐(柠檬酸的一价金属盐和柠檬酸的二价金属盐之和)的量的摩尔比优选为1:0.8～1.2，更优选为1:0.9～1.1，进一步优选为1:0.95～1.05。
此外，所述柠檬酸金属盐中的柠檬酸一价金属盐和柠檬酸二价金属盐的摩尔比可以根据所希望的含柠檬酸氢二银组合物的组成比适当设定，但从高效获得溶解性良好的含柠檬酸氢二银组合物的角度来看，优选为1:0～2.6，更优选为1:0.02～1.0，进一步优选为1:0.05～0.20。
第一实施方式中，以使得生成的含柠檬酸氢二银组合物达到饱和量以上的量，在柠檬酸缓冲液中加入银化合物和柠檬酸金属盐，进行搅拌后使其静置，由于柠檬酸银会析出并沉淀，因此将其回收。回收方法没有特别限制，可列举过滤、倾析等。在这一系列操作(缓冲液的制备～反应结束)中优选将水溶液的pH保持大致恒定。通过将所述pH保持大致恒定，可以提高含柠檬酸氢二银组合物的产率。作为将pH保持大致恒定的方法，可列举下述方法：将一价柠檬酸根离子和二价柠檬酸根离子的摩尔比与该pH下的柠檬酸平衡组成相对应的组成比进行匹配的方法等。
本发明的第二实施方式是析出含柠檬酸氢二银组合物的下述方法：对加入有银化合物和柠檬酸的水溶液进行调整，其中，所述银化合物和柠檬酸的量为使得含柠檬酸氢二银组合物达到饱和量以上的量，在该水溶液中加入pH调整剂调整至所希望的pH，从而析出含柠檬酸氢二银组合物。即，该方法为制备纯净含柠檬酸氢二银组合物的下述方法：制备加入有银化合物和柠檬酸的水溶液，其中，所述银化合物和柠檬酸的量为使得生成的含柠檬酸氢二银组合物达到饱和量以上的量，在该水溶液中加入pH调整剂使溶液的pH上升到所希望的pH，从该水溶液中析出饱和量以上的量的含柠檬酸氢二银组合物，由此，通过作为固液分离的过滤操作和轻微水洗操作等，简便地制备不含柠檬酸的粉末状纯净含柠檬酸氢二银组合物。该含柠檬酸氢二银组合物是由柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银、或者由柠檬酸氢二银和柠檬酸三银所组成的组合物，只需任意的pH值调整操作就可使以目标成分的摩尔比所构成的结晶混合物析出，然后通过作为固液分离的过滤操作和轻微水洗操作获得。
第二实施方式的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法中，将柠檬酸和银化合物投入到预定量的溶剂中。一边搅拌反应液一边确保投入的药品完全溶解。之后，确认反应液的pH，然后投入pH调整剂使反应液上升到预定的pH值。当反应液达到预定的pH后，再继续搅拌使反应完成。从提高含柠檬酸氢二银组合物的产量、高效回收含柠檬酸氢二银组合物的角度来看，最终pH优选为pH2.0～pH5.5，更优选为pH3.5～pH4.5。
由于本发明的“pH调整剂”因用于升高反应液的pH值而逐渐在体系中积累，所以为了防止所生成的硝酸盐化合物析出并混入到柠檬酸银中，优选生成的硝酸盐的溶解度增大的氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠。此外，投入时优选以水溶液的形态分成少量滴入，更优选将氢氧化钠水溶液分成少量滴入。反应液的pH值急剧上升会诱使难溶性的柠檬酸三银析出。使用强碱作为pH调整剂时，优选分成少量小心地滴入。为了反应的大规模化和/或加速化，pH调整剂优选为pH2.0～pH5.5的水溶液，优选柠檬酸钠(包含柠檬酸氢二钠和/或柠檬酸二氢钠)水溶液，更优选柠檬酸氢二钠水溶液。
第二实施方式中，在第一道工序中加入的银化合物的量与柠檬酸的量的摩尔比优选为1:0.8～1.2，更优选为1:0.95～1.05。其原因是，由于为了有效使用银而反复利用反应液，所以如果反应母液中残留的银浓度产生影响，使参与反应的银和柠檬酸的当量比发生变化的话，那么在后续反应中柠檬酸银的产量会出现偏差。
第二实施方式中，在所希望的pH下，反应母液中需要使得生成的柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银、柠檬酸氢二银和/或柠檬酸三银达到饱和量以上的量的银化合物和柠檬酸，一边搅拌一边将这些药剂加入反应液中，之后进一步添加pH调整剂以将反应液调节至所希望的pH值。此时如果加入pH调整剂，柠檬酸银会相应地在反应液中析出，停止搅拌后，其会沉淀到反应容器底部，然后将其回收。回收方法没有特别限制，可列举过滤、倾析等。
所回收的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银、或者柠檬酸氢二银和柠檬酸三银优选进行轻微水洗，然后在常压或减压下进行干燥。通过进行干燥，可以获得粉末状的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银、或者柠檬酸氢二银和柠檬酸三银。此外，如果析出的含柠檬酸氢二银组合物中柠檬酸三银所占的比例变大，就会像比较例2-1的实例那样，析出物变成具有黏着性的饼状，其在过滤器上成为糊状，从而引起堵塞使过滤变得困难，另一方面，正如实施例2-8所表明的那样，新发现以下事实：为了使其构成的柠檬酸三银的摩尔比达到42％以下，将母液的最终pH调整至pH5.5以下的话，析出物的过滤操作虽需要一些时间，但过滤操作是可行的，并且可以将含柠檬酸氢二银组合物制成粉末。
从抑制通过固液分离得到的含柠檬酸氢二银组合物的热分解这一角度来看，干燥温度优选为60℃以下，更优选为50℃以下。所述干燥也可通过减压干燥或冷冻干燥进行。
本发明的第二实施方式中，可将回收了柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银、或者回收了柠檬酸氢二银和柠檬酸三银后的反应母液进行再利用。这是一种降低银损失的有效的柠檬酸银制造方法。即，通过在回收了含柠檬酸氢二银组合物后的反应母液中再次加入银化合物和柠檬酸、进一步加入pH调整剂，在反应液中会析出含柠檬酸氢二银组合物，因此，经过同样的操作，可以回收均质的含柠檬酸氢二银组合物。此外，首次制备含柠檬酸氢二银组合物时也具有下述方法：代替实施例2-1中投入柠檬酸和等当量硝酸银的水溶剂，而是如实施例2-1B所示那样，在水溶剂中预先添加柠檬酸和柠檬酸钠，使其成为pH2～5左右的缓冲液组成。其理由是，将pH调整剂的水溶液滴入反应液中时，系统的pH稳定，可确保所希望的pH调整。在将第二次之后回收的反应母液再利用使得含柠檬酸氢二银组合物从反应液中析出的工序中，不需要这样的调制。
根据本发明的制造方法制备含柠檬酸氢二银组合物的话，随着次数的增加，硝酸盐(例如硝酸钠)会在反应母液中积累。不过，由于硝酸盐对水的溶解度非常高，所以即使生成硝酸盐也不会干扰反应。因此，本发明的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法具有良好的批量生产性能。此外，随着制备次数的增加，反应母液量会逐渐增加，但不会干扰含柠檬酸氢二银组合物的生成反应。
在这种pH超过5.5的反应母液环境下，生成的含柠檬酸氢二银组合物具有对水溶解小、过滤困难的缺点。这是因为在含柠檬酸氢二银组合物中，由于与柠檬酸氢二银相比柠檬酸三银的摩尔比比例超过42％，因此析出物变成具有粘着性的饼状，其在过滤器上成为糊状，从而引起堵塞导致无法过滤；此外，通过倾析勉强进行固液分离也需要花费很长时间，而且粉末化的时间和成本过高，进一步调整为市场上最终使用形态需要用水和柠檬酸溶液进行稀释操作，而在该稀释操作中由于溶解性差导致花费过多不必要的时间，所以不实用。原因在于，当反应母液中析出的含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸三银的摩尔比超过42％而占据很大比例时，柠檬酸三银引起的微粒子间的相互凝集作用会产生影响，所以即使试图回收析出的生成物，由于过滤时微粒子在过滤器上呈糊状因而无法过滤。对于这种现象，在尝试对比较例2-1中所获得的含柠檬酸氢二银组合物的析出物通过过滤处理、固液分离来进行回收时很困难，由此可证实这一新事实。
目前，通过电解法制备的含有柠檬酸二氢银的柠檬酸溶液已投入实际应用。但是通过这种制造方法难以以工业规模获得大量的柠檬酸二氢银。本制造方法(电解法)将银板作为极板浸入柠檬酸溶液中，向其中通入直流电。随着反应的进行，水也随之在电极表面上被电解，微小的气泡覆盖在电极表面，使得电流难以流动，导致柠檬酸二氢银的生产能力降低。将最终形态的柠檬酸二氢银的浓度提高到2400ppm需要很长时间(例如144小时)。因此，本方法不适合工业化大批量生产，成本高，而且在柠檬酸6wt％溶液中银浓度2400ppm左右是银浓度的极限。由于反应物的最终形态是溶解了柠檬酸二氢银的柠檬酸溶液，因此储藏和搬运时会占据很大空间。此外，为了得到更高浓度的阴离子，需要更高浓度的柠檬酸，这会增加柠檬酸溶液的粘性，因此存在制造时加工性恶化的缺点。而且即使可以通过冷冻真空干燥将通过电解法制备的柠檬酸二氢银溶液(银浓度2400ppm)粉末化，但这提高了制造成本，并且所得粉末是由柠檬酸二氢银10重量％和柠檬酸90重量％所组成的粉末，因此不能高效地只获得纯净的含柠檬酸氢二银组合物。
另一方面，根据本发明，可以通过简易的手法并以工业规模获得易溶于水或柠檬酸溶液的含柠檬酸氢二银组合物。此外，由于含柠檬酸氢二银组合物可以作为干燥的不含杂质的粉末获得，因此可以减小储藏和运输时的占用体积。此外，由于含柠檬酸氢二银组合物的溶解性，将含柠檬酸氢二银组合物投入到柠檬酸溶液中从而制备柠檬酸银高浓度溶液(例如，超过2400ppm的银离子浓度)也变得容易。将获得的含柠檬酸氢二银组合物的粉末溶解在水或柠檬酸溶液中，将该溶液进一步稀释，由此，可以获得使用了包含具有所希望的银浓度的柠檬酸氢二银混合粉末这种新型混合粉末的抗菌剂或抗病毒剂。
本发明的一种实施方式中，所述抗菌或抗病毒溶液优选将根据本发明的制造方法获得的含柠檬酸氢二银组合物和pH2.0～5.5、pH2.5～5.5、优选pH3.0～5.0、更优选3.5～4.5的柠檬酸缓冲液进行混合得到。
本发明的其它实施方式中，从再次溶解于水或柠檬酸溶液的角度来看，优选将所述抗菌剂或抗病毒剂与根据本发明的制造方法所获得的含柠檬酸氢二银组合物混合在1wt％至10wt％的柠檬酸溶液、优选5wt％至7wt％的柠檬酸溶液中进行制备。更优选进一步在水中加入柠檬酸和柠檬酸钠，调整并混合得到pH2.0～5.5、pH2.5～5.5、优选pH3.0～5.0、更优选3.5～4.5的柠檬酸缓冲液。
根据目的，所述抗菌剂或抗病毒剂可将含柠檬酸氢二银组合物以外的抗菌剂或公知的添加剂(例如，防腐剂、稳定剂、保湿剂、紫外线吸收剂、香料、界面活性剂、粘度调整剂、pH调整剂等)作为抗菌剂和抗病毒剂进行酌情配置。
所述抗菌剂或抗病毒剂中的银浓度没有特别限制，实施例2-10的表8的试验结果所揭示的对于革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、酵母、真菌发挥抗菌效果的银的最小抑菌浓度、加上同实施例中的表9和表11的抗病毒试验结果中所揭示的具有抗病毒性的银浓度、再加上同实施例中的表10和表12的试验结果所揭示的不具有细胞毒性且安全的银浓度从本结果看来，优选为1.0ppm～200ppm，更优选为5ppm～100ppm，进一步优选为30ppm～50ppm。
本发明的含柠檬酸氢二银组合物无论细菌的种类差异以及细菌是否因抗生素获得耐药性，都可以通过源自银化合物的银离子发挥抗菌效果。此外，将本发明的含柠檬酸氢二银组合物的粉末用水或柠檬酸溶液稀释至所希望的银离子浓度而得到的抗菌剂或抗病毒剂，通过涂抹操作或浸渍操作等将其覆盖在被附着物的表面，在水分挥发的痕迹中，本发明的含柠檬酸氢二银组合物残留在表面。结果表明，附着有含柠檬酸氢二银组合物的加工面具有抗菌或抗病毒功能。此外，即使在其上面用酒精等再次涂抹，由于当其蒸发时，含柠檬酸氢二银组合物仍会残留在表面，所以效果会持续下去。只要不用水等洗掉表面，含柠檬酸氢二银组合物抗菌剂和抗病毒剂的效果会一直持续下去。因此，本剂的高抗菌性和抗病毒性持久，并且本剂抗菌谱广，还具有病毒灭活能力，因此可作为有用的抗菌剂或抗病毒剂使用。
例如，Pure Bioscience公司一直宣称，在列有美国环境保护署(EPA)批准的针对Covid-19有效的消毒剂产品清单N中，PURE(R)硬表面消毒剂(EPA Reg.No.72977-5-73912)即使是在此类清单中的消毒剂中，也是一种直接接触食品也无需洗掉的、安全被认可的EPA注册食品接触表面消毒剂，安全性高，还对Covid-19具有充分的杀菌力，而且确保其能力的持久性维持24小时以上。所述PURE(R)硬表面消毒剂被认为是使用Pure Bioscience公司生产的由柠檬酸二氢银和柠檬酸所构成的Silverion2400制作而成。所述PURE(R)硬表面消毒剂已获得美国环境保护署(EPA)的批准，于2020年6月24日被追加列在清单N中，是一种其具有安全性的物质，其抗菌力或抗病毒力功能源自于柠檬酸二氢银中的银离子。鉴于该银浓度在技术资料中注明为30ppm，所以使用含有柠檬酸二氢银的本发明所述含柠檬酸氢二银组合物的银浓度为36.1％至53.2％以下的粉末1kg，将其调整为相同银浓度30ppm时的抗菌剂或抗病毒剂的量：首先制备柠檬酸水溶液，其中，所述柠檬酸水溶液是用经过离子交换树脂处理或RO膜处理、EDI处理等处理过的相当于纯净水或级别更高的去离子水，将柠檬酸一水合物的浓度调整至5wt％左右的柠檬酸水溶液，然后将本发明的含柠檬酸氢二银组合物1kg稀释溶解155倍至241倍得到银浓度为2,400ppm的含柠檬酸氢二银组合物的柠檬酸溶解原液，制备所述柠檬酸溶解原液并进行保存，进一步根据需要，将其用所述去离子水稀释80倍得到银浓度30ppm的溶解液，对该溶解液进行调整的话，可以简易快速地确保12,400升至19,280升的量。将其作为抗菌剂或抗病毒剂直接喷雾涂抹在面部、头部、手指、手腕等处，用本人的手将该抗菌剂或抗病毒剂的液体均匀地涂抹在其皮肤和头发等的整个表面上进行使用时，假设每人每次需要的足够量为10mL左右，那么在这些等部位总共可以喷雾涂抹1,240,000次至1,928,000次，并且在该水分蒸发的痕迹中，该抗菌剂或抗病毒剂在皮肤等表面以均匀且高浓度的状态残留下来，其效果会持续到用水洗掉。
此外，对于口罩和衣服等以及居住空间等以及过滤器等多孔材料，如果用银浓度被稀释为30ppm的抗菌剂或抗病毒剂喷雾涂抹遍的话，同样地在该水分蒸发的痕迹中，该抗菌剂或抗病毒剂会附着在那些多孔材料表面，以均匀且高浓度的状态残留下来，其效果会持续到用水洗掉。
进一步对于餐具类、金属、玻璃、建筑材料、塑料、地板、瓷砖、混凝土等非多孔材料，如果用被稀释为30ppm银浓度的抗菌剂或抗病毒剂喷雾涂抹遍的话，同样地在该水分蒸发的痕迹中，该抗菌剂或抗病毒剂会附着在那些非多孔材料表面，以均匀且高浓度的状态残留下来，其效果会持续到用水洗掉。
因此，举例来说，作为最近的事例，在美国舰船西奥多·罗斯福号航空母舰上由于部分乘务员感染了Covid-19导致船内的感染急速蔓延，最终5,000名乘务员中约60％的人在航行中被感染，该问题记忆犹新，在当时作为意外的紧急情况使用，虽然对12,400公升(62桶/200L装金属桶)至19,280升(96桶/200L装金属桶)的银浓度30ppm的稀释状态下的溶液进行常规保管是很困难的，但可以在航空母舰内用提桶(ペール缶)等具有隔湿遮光功能的容器保管最不需要占用空间的这种新形式的本发明所述含柠檬酸氢二银组合物粉末1kg和柠檬酸一水合物12.05kg，这样的话，利用所有舰船都配备的所述去离子水获取装置，将使用该装置制成的稀释银浓度30ppm的抗菌剂或抗病毒剂的10ml溶液分给乘组员，可适当制作出共计1,240,000人份至1,928,000人份的对Covid-19具有持久疗效的抗菌剂或抗病毒剂，在此基础上可以认为，适用于喷雾涂抹在人的皮肤和头部等部位的剩余量，对于由多孔材料或非多孔材料制成的人可能接触到的所有物品也可适用喷雾涂抹等，因此可以很容易假定，人们能够通过适当的、可持续的抗菌力和抗病毒功能来应对这一意外的紧急情况。
在医疗领域，作为本发明的“抗菌剂”或“抗病毒剂”的使用方式，可用作下述所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合物：作为医药品的医疗用杀菌剂、创伤敷料、烧伤敷料、褥疮敷料、胃瘘·肠瘘和PEG等、导管、留置针、用于覆盖患处的纱布·绷带·敷料·石膏绷带等。此外，可用作下述所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合物：人可能接触到的医疗器械、办公器械、家电产品、储物柜、院内医务人员的所有身边衣服·口罩·防护眼镜·手术帽·手套·防护服·围裙等、院内病床·毛毯·床单·毛毯套·枕头·枕套·隔断窗帘等、以及患者房间·重症监护室·诊察室·治疗室·检查室·理疗室·走廊·医务室·药房·事务局·食堂·厨房·浴室·厕所·候诊室等、以及防止来自医疗废弃物和洗涤物的二次感染。
作为本发明的“抗菌剂”或“抗病毒剂”的使用方式，在个人护理领域，涉及面部·头部·手部·足部·全身·头发·体毛·皮肤的消毒用品、女性卫生用品·私处护理用品·足部护理用品·牙膏等口腔护理用品·牙线用品·防晒霜·晒后护理用品·唇膏用品。在化妆品领域，涉及基础化妆品·彩妆·腋下除臭剂·腋下止汗剂·洗发水·冲洗型护发素·免洗型护发素·焗油发膜·卸妆剂。在医疗领域，可用作下述所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合物：涉及育发生发剂·脱毛剂·脱色剂·染发剂·抗痤疮剂·口腔内·肛门·尿道·阴道等的消毒。
作为本发明的“抗菌剂”或“抗病毒剂”的使用方式，可用于军队和自卫队所有活动区域、警察所有活动区域、海上保安厅所有活动区域、消防和急救队所有活动区域、以及幼儿园·保育园·育儿设施·游戏类玩具类和学校及其等的宿舍·食堂等所有活动区域、还有家、医院、疗养院、酒店、理美容室、理发店、饭店、健身房、事务所、工作间、工厂、公共设施等以及飞机、直升机、火车、公共汽车、单轨电车、缆车、轮船、汽车等交通工具的内部人员接触到的所有物品以及空调内部·过滤器等。
例如，在这些中可用于门、家具、织物制品、家电、开关、餐具、厨具、厨台、水槽等、地板面、墙面、玻璃窗、浴缸、马桶、床上用品、婴幼儿用具·玩具类以及器械类·装置类·周边配件·道具类·办公桌·办公桌周边配件·汽车内部构件·衣服类·口罩·防护眼镜·手套·帽子·鞋类·围裙等。可用作与含有洗涤剂·污渍悬浮剂·荧光增白剂·研磨剂等的表面清洁组合物或蜡类等组合使用的新功能剂商品的抗菌剂或抗病毒剂的组合物。
在食品加工工厂领域，作为本发明的“抗菌剂”或“抗病毒剂”的使用方式，可用作面向下述卫生维护管理的所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合物：机械零件·其周边配件·工具类·空调内部以及过滤器等以及食品接触内面工程·食品包装材料内部等的卫生维护管理、所有工作环境·清洁环境保护设备·物品·表面·空间等的卫生维护管理、以及操作员身上穿的所有衣服·帽子·口罩·防护眼镜·手套·鞋等的卫生维护管理。
在农业领域，作为本发明的“抗菌剂”或“抗病毒剂”的使用方式，可用作下述商品形式的抗菌剂或抗病毒剂：收获的水果类·蔬菜类·根菜类·根茎类·球根类和海鲜、所有肉类的微生物污染的防御和保鲜、以及病害防治剂(替代用于抑制谷物等的霉菌·细菌·病毒的抗生素和有机农药)、还有高安全性农药(替代用于土壤病害菌的霉菌·细菌·病毒的有机农药)等。
在畜牧领域，作为本发明的“抗菌剂”或“抗病毒剂”的使用方式，可用作下述商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合剂：肉类分解过程中肉类接触到的所有工序的物品、表面·空间和肉类本身的表面、机械零件·其周边配件·空调内部和过滤器·工具类等和食品接触内面工序等的卫生维护管理、以及所有工作环境·清洁环境保护设备·物品·表面·空间等的卫生维护管理、以及操作员身上穿的所有衣服·帽子·口罩·防护眼镜·手套·鞋等的卫生维护管理、还有用于所有由霉菌、细菌、病毒引起的畜牧传染病(牛皮肤真菌病等、奶牛乳房炎等、禽流感·猪瘟等)的所有动物药等。
在工业领域，作为本发明的“抗菌剂”或“抗病毒剂”的使用方式，可在各种产业中使用，例如可用作面向下述的所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合剂：冷却塔·干燥机和压缩机等的过滤器·冷却水、水池、游泳池、温水系统、空调系统·温泉·矿泉·配管·水箱·水处理设备·周边设备·泵等水处理装置等和防腐剂·防霉剂·抗微生物药等。
作为本发明的“抗菌剂”或“抗病毒剂”的使用方式的使用方法，下述任何商品形式的使用方法都可以：通过喷雾、涂抹、喷洒、浸渍、转印等方法在所有物体的表面上形成薄膜的商品形式、或者以所有液体、固体、半固体、凝胶、溶胶、棒状、胶囊状按照与该商品形状相匹配的使用方法的商品形式、具有缓释效果或紧急情况下的紧急处理效果的纤维本身或将其内含在袋状·容器·胶囊等中的组合剂的商品形式等。
此外，举例来说，如果将本发明的新型含柠檬酸氢二银组合物的粉末用作除臭剂的话，它还可以发挥除臭剂的作用，这是因为该组合物具有源自银的氧化能力，可以和作为恶臭根源的含硫气体、胺类气体、醛类气体、丙酸、异戊酸等成分发生反应，从而消除臭味。
如果将根据本发明的制造方法所获得的这种新型含柠檬酸氢二银组合物粉末用作抗病毒剂的话，举例来说，本剂可作为有用的抗病毒剂发挥效果，可灭活H5N1亚型病毒这样的变异病毒株，其中，所述H5N1亚型病毒是引起与A型流感病毒(H3N2)具有同样包膜的高致病性禽流感(HPAI)的原因。此外，引起重症急性呼吸系统综合征的病毒(SARS)或致病性冠状病毒COVID-19虽然也具有与流感不同的刺突蛋白结构，但可以认为，如果具有对银离子敏感的包膜的话，那么也同样可以使其灭活。
析出的含柠檬酸氢二银组合物的组成
示出含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银、或者柠檬酸二氢银和柠檬酸三银所占摩尔比的计算方法。
由柠檬酸银的分子式可知，柠檬酸二氢银由C6H7O7·Ag所构成。其分子量为298.99。因此，由于银的原子量为107.87，所以柠檬酸二氢银的银浓度为107.87/298.99×100＝36.1wt％。同样地，柠檬酸氢二银的分子式表示为C6H6O7·2Ag，故其分子量为405.86。因此柠檬酸氢二银的银浓度为107.87×2/405.86×100＝53.2wt％。柠檬酸三银表示为C6H5O7·3Ag。故其分子量为512.73。因此柠檬酸三银的银浓度为107.87×3/512.73×100＝63.1wt％。
即，所获得的含柠檬酸氢二银组合物中含有的银浓度在36.1wt％至53.2wt％范围内表明该柠檬酸银是由柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银所构成的。此外，同样地，含柠檬酸氢二银组合物中的银浓度在53.2wt％至63.1wt％范围内表明该含柠檬酸氢二银组合物是由柠檬酸氢二银和柠檬酸三银所构成的。
柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔组成比的求法
例如，假设获得的含柠檬酸氢二银组合物的银浓度为49.5wt％。这意味着含柠檬酸氢二银组合物中的银浓度在36.1wt％至53.2wt％范围内，因此表示本样品是由柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银所组成的组合物。
在这里，如果设柠檬酸二氢银(重量)的存在比为X，(0<X<1)则下列方程式成立。
36.1X+53.2(1-X)＝49.5…(式1)
由此，求得X＝0.217，可知该含柠檬酸氢二银组合物是由柠檬酸二氢银21.7wt％、柠檬酸氢二银78.3wt％所构成的。
进一步，将各柠檬酸银的重量比(wt％)除以该柠檬酸银的分子量的话，就可求得其摩尔比。经此计算，该柠檬酸银中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.27比0.73。
柠檬酸氢二银和柠檬酸三银的摩尔组成比
和上述计算例相同，举例来说，假设获得的含柠檬酸氢二银组合物的银浓度为57.9wt％。这意味着含柠檬酸氢二银组合物中的银浓度在53.2wt％至63.1wt％范围内，因此表示本样品是由柠檬酸氢二银和柠檬酸三银所组成的组合物。
在这里，如果设柠檬酸氢二银(重量)的存在比为Y，(0<Y<1)则下列方程式成立。
53.2Y+63.1(1-Y)＝57.9…(式2)
由此，求得Y＝0.527，可知本样品是由柠檬酸氢二银52.7wt％、柠檬酸三银47.3wt％所构成的。
进一步将各重量比(wt％)除以该柠檬酸银分子量的话，就可求得各摩尔比。经此计算，该含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸氢二银和柠檬酸三银的摩尔比为0.58比0.42。
下面，将基于实施例更详细地对本发明进行说明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例
<实施例1：含柠檬酸氢二银组合物的制造(柠檬酸缓冲液的pH：4.0)>
将柠檬酸1水合物14.0g和柠檬酸三钠2水合物9.8g溶解在离子交换水1000ml中，从而制备pH4.0的柠檬酸缓冲液。然后，将硝酸银2.85g(16.8mmol)、柠檬酸氢二钠1.5水合物0.40g(1.54mmol)和柠檬酸二氢钠1水合物3.55g(16.6mmol)溶解在制备的柠檬酸缓冲液中，从而制备柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的饱和水溶液。
将精确称量的硝酸银8.16g(48mmol)一边搅拌一边加入到所获得的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的饱和水溶液中，然后加入柠檬酸二氢钠1水合物10.14g(44mmol)和柠檬酸氢二钠1.5水合物1.14g(4.3mmol)，搅拌3小时。使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸收过滤，从而回收生成的沉淀物，在减压50℃下干燥一晚，得到粉末状的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的混合物。使用等离子体发光分析装置(岛津制作所株式会社生产，“ICP S8000”)对滤液(母液)中的银浓度进行测定，测定结果为1810ppm。
然后，将pH4.0的柠檬酸缓冲液20mL追加到实施例1中过滤目的物后的母液980mL(pH4.0)中制成1000mL。将硝酸银8.16g(48mmol)一边搅拌一边加入到该母液中，然后加入柠檬酸二氢钠1水合物10.14g(44mmol)和柠檬酸氢二钠1.5水合物1.14g(4.3mmol)，搅拌3小时。和实施例1一样对生成的沉淀物进行回收、干燥。重复该操作10次。第2次之后母液中加入的硝酸银、柠檬酸二氢钠1水合物和柠檬酸氢二钠1.5水合物的量和第一次在柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的饱和水溶液中加入的上述物质的量相等。此外，调整母液的pH使其维持在约4.0。实施例1的结果如表1所示(表中，“次数”表示柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的生成次数，“第2次”表示母液的第1次再利用)。
【表1】
Figure BDA0003860894950000211
由表1可知，根据本发明的方法，可以以高产率获得粉末状的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银，并且通过再利用母液，可以不降低产率地多次获得柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银。此外，由于不使用沸石等特殊材料，因此可获得不含杂质的纯净的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银。
<实施例2～4和比较例1：含柠檬酸氢二银组合物的制造(柠檬酸缓冲液的pH：3.0～6.0)>
除了下述两项操作之外，以与实施例1相同的方式获得了含柠檬酸氢二银组合物：通过改变柠檬酸和柠檬酸三钠的量来改变柠檬酸缓冲液的pH；以及不制备含柠檬酸氢二银组合物的饱和水溶液，而是将生成的含柠檬酸氢二银组合物达到饱和量以上的量的反应试剂(硝酸银、柠檬酸氢二钠和柠檬酸二氢钠)加入到柠檬酸缓冲液中。根据以下评价标准对含柠檬酸氢二银组合物(生成物)过滤下的回收性进行了评价。结果如表2所示。
[生成物过滤下的回收性的评价标准]
○：过滤所需时间不到10分钟
△：过滤所需时间为10分钟以上、不到2小时
×：过滤所需时间为2小时以上、或过滤得到的生成物不可回收
【表2】
Figure BDA0003860894950000221
※由于无法通过过滤进行回收，所以通过倾析进行回收。
由表2可知，柠檬酸缓冲液的pH为2.5～5.5的情况下，回收含柠檬酸氢二银组合物所需时间短，因此可高效地获得粉末状的含柠檬酸氢二银组合物。特别是，如果柠檬酸缓冲液的pH在3.0～4.5范围内，过滤含有沉淀物的溶液所需时间不到10分钟，时间短。pH＝3.0时，由于硝酸银和柠檬酸的反应性比pH＝4.0时差，导致许多硝酸银残留在母液中，含柠檬酸氢二银组合物的产量减少。另一方面，柠檬酸缓冲液的pH为6.0时，由于即使花费15小时以上进行吸滤作业也无法回收生成物，因此将溶液静置2日后通过倾析去除液体部分来回收生成物。由该结果可知，柠檬酸缓冲液的pH为6.0时，生成物中含有许多柠檬酸三银，因此不适用于粉末状含柠檬酸氢二银组合物的制造。
此外，实施例3中所获得的生成物的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的摩尔比理论值为1:5.0，实施例4中所获得的生成物的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的摩尔比理论值为1:0.17。
<实施例5：抗菌或抗病毒溶液的制造与评价>
[对菌的效果]
将实施例1中所获得的柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银粉末3.4g加入到pH4.0的柠檬酸缓冲液(柠檬酸10质量％)500mL中进行溶解，由此获得抗菌溶液。使用高频电感耦合等离子体(ICP)发光分析装置(岛津制作所株式会社生产，“ICP S-8100”)对所得溶液的液体中银离子浓度进行测定，结果为2650ppm。
按照日本化学疗法学会标准法的琼脂平板稀释法，使用所获得的抗菌或抗病毒溶液，通过测定银离子对各种细菌的最小抑菌浓度(MIC)来评价抗菌性能。即，在Mueller-Hinton-Bouillon(MHB)培养基(肉提取液30.0％(w/v)、酪蛋白氨基酸1.75％(w/v)、可溶性淀粉0.15％(w/v)、pH7.3±0.1)中培养被试验细菌，按照被试验细菌数为1.0×104～5.0×104CFU/mL来制备接种用菌液。通过MHB培养基(银离子浓度：2650ppm)将所述溶液稀释10倍得到样品(银离子浓度：265ppm)，以该样品为标准，制作银离子浓度达到0.5ppm的二倍稀释系列。为使各样品均匀混合，在100～200rpm(水平振荡)、振幅40～60mm、35～37℃的条件下培养24小时。结果如表3所示。
【表3】
Figure BDA0003860894950000231
[对病毒的效果]
以下所有实验都是在25℃环境下进行，使用A型流感病毒(H3N2)作为试验病毒、犬肾细胞作为宿主细胞。
(1)抗病毒性试验
精确称量实施例1中所获得的柠檬酸氢二银和柠檬酸氢二银的粉末6.16g，将其溶解在pH4.0的柠檬酸缓冲液1000mL中，从而制备银浓度2400ppm的原液。然后将该原液12.5mL加入到离子交换水990mL中，由此获得抗病毒溶液。使用高频电感耦合等离子体(ICP)发光分析装置(岛津制作所株式会社生产，“ICP S-8100”)对所得溶液的液体中银离子浓度进行测定，结果为30ppm。
在市售的PBS(磷酸缓冲生理盐水)或所述抗病毒溶液9mL中加入1.6×108PFU/mL的试验病毒悬浊液1.0mL，在25℃下静置5分钟或10分钟得到试验液。从试验液中提取0.5mL加入到药剂灭活剂(SCDLP培养基)4.5mL中进行混合，从而使反应停止，用噬斑法对存活病毒的病毒感染价进行了评价。结果如表4所示。
(2)宿主细胞验证试验
(2-1)细胞毒性确认试验
将所述抗病毒溶液0.5mL加入到药剂灭活剂4.5mL中进行混合，将其用噬斑法对细胞进行染色，从而确认细胞有无毒性。结果如表5所示。
(2-2)细胞对病毒敏感性的确认试验
将市售的PBS(磷酸缓冲生理盐水)或所述抗病毒溶液1.0mL加入到药剂灭活剂9mL中进行混合，然后从混合液中提取5mL转移到试验管中。
将A型流感病毒(H3N2)悬浊液制备成4～6×104PFU/mL，并将该悬浊液0.05mL加入到试验管中。
在25℃下静置30分钟，用噬斑法测定病毒感染价，从而确认细胞对病毒的敏感性。结果如表5所示。
【表4】
Figure BDA0003860894950000251
【表5】
Figure BDA0003860894950000252
由表3可知，本发明的抗菌溶液具有广泛的抗菌谱，对大肠菌、绿脓菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性菌具有强抗菌效果。此外，对金黄色葡萄球菌、枯草菌等革兰氏阳性菌、念珠菌等致病性酵母、白癣菌、黑曲霉等真菌也同样具有抗菌效果。同时由表4～5可知，本发明的抗病毒溶液不具有细胞毒性，对流感病毒等病毒具有显著的灭活效果。此外，本发明的抗病毒溶液未发现细胞对病毒的敏感性显著降低。
<实施例6：含柠檬酸氢二银组合物的生成确认>
对实施例1中所获得的本发明的含柠檬酸氢二银组合物和市售的柠檬酸二氢银水溶液(Ciba Specialty Chemical公司生产，“TINOSAN SDC”)进行干燥而获得的含有柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的粉末用X射线衍射分析仪(岛津制作所株式会社生产，“XRD-6100型”)对其结晶结构进行分析。结果，根据本发明的制造方法获得的含柠檬酸氢二银组合物(图1)和将市售的柠檬酸二氢银水溶液进行干燥而获得的含有柠檬酸氢二银和/或柠檬酸二氢银的粉末(图2)的XRD主要峰值一致，因此确认根据本发明的制造方法获得的粉末状生成物是含柠檬酸氢二银组合物。
<实施例2-1：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(反应液的最终pH4.0)的情况>
室温(25℃)下，精确称量柠檬酸1水合物20.8g(0.10mol)、硝酸银17.0g(0.1mol)，将其投入到离子交换水1000mL中作为反应液。确认投入的药剂完全溶解、反应液变透明后，向反应液中逐次少量地滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而使pH变为1.6的反应液上升至pH4.0。在开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH4.0后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将反应液进行固液分离，对过滤残渣物进行轻微水洗，然后放入密闭型干燥器中，在减压50℃下干燥2周，从而获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物18.95g。此时使用的真空泵是隔膜式真空泵(ULVAC机工生产DA-20型)，干燥器中的气压一直维持在0.05气压以下。
关于通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)中的银浓度的分析，对其进行少量采样，用稀硝酸溶液进行稀释，然后使用等离子体发光分析装置(岛津制作所株式会社生产，ICP S 8000)进行测定，结果为2200ppm。另一方面，关于通过上述方法将固液分离后的过滤残渣物制成粉末状的含柠檬酸氢二银组合物中的银浓度，对其进行少量取样，精确称量并测定重量。将其溶解在稀硝酸(2M/L)100mL中作为样品，通过所述ICP分析求得银浓度。
此时的含柠檬酸氢二银组合物粉末的银浓度为49.5wt％。由于含柠檬酸氢二银组合物中的银浓度在36.1wt％至53.2wt％范围内，因此根据上述计算方法，表明本实施例的本样品是由柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银所组成的组合物。该示例计算方法的摩尔比结果显示，含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.27比0.73。
<实施例2-1B：含柠檬酸氢二银组合物的制造。实施例2-1的最初的离子交换水仅第一次置换为柠檬酸缓冲液(pH4)的情况>
仅第一次将实施例2-1的离子交换水置换为柠檬酸缓冲液(pH4)，滴入氢氧化钠溶液调整至所希望的母液pH时，研究氢氧化钠溶液的投入状态是否会影响反应生成物。柠檬酸缓冲液(pH4)是按照所述实施例2-1的制备法进行制备的，预先在离子交换水1000mL中投入柠檬酸1水合物14.0g和柠檬酸钠2水合物12.6g从而制备pH4的缓冲液。然后和实施例2-1一样精确称量柠檬酸1水合物20.8g(0.1mol)、硝酸银17.0g(0.1mol)，投入到所述柠檬酸缓冲液(pH4)中。然后在实施例2-1中，在反应母液中将氢氧化钠溶液(8wt％)98mL以约10mL/min.的比例滴入到反应母液中，调节至pH4。该滴入作业大约需要15分钟。另一方面，在本实施例2-1B中一次性投入氢氧化钠溶液(8.0wt％)80mL，然后小心地滴入剩余的21mL从而将母液pH调节至pH4。其所需时间约为3分钟。之后的制备工序和实施例2-1一样。由此获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物19.35g。实施例2-1B与实施例2-1相比可以缩短操作时间。这种含柠檬酸氢二银组合物的制造方法也是可行的，但需要增加制作柠檬酸缓冲液(pH4)的工序，还需要额外的柠檬酸和柠檬酸钠作为该柠檬酸缓冲液(pH4)的原料。
<实施例2-2：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH4.0)的反应母液的再利用>
在从实施例2-1获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)1.12L中，按照实施例2-1精确称量柠檬酸(1水合)20.8g(0.10mol)、硝酸银17.0g(0.1mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。确认投入的药剂完全溶解、反应液完全变透明后，在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而将反应液调节至pH4.0。在开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH4.0后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将全部反应液进行固液分离，对过滤残渣物进行轻微水洗，然后在减压50℃下干燥2周，从而获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物23.59g。用与实施例2-1同样的方法对其进行处理，该银浓度的分析结果显示，含柠檬酸氢二银组合物粉末中的银浓度为50.4wt％。由于该含柠檬酸氢二银组合物的银浓度在36.1wt％至53.2wt％范围内，因此表明本实施例2-2的本样品也是由柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银所组成的组合物。按照实施例2-1计算其摩尔比，得出该含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.21比0.79。
<实施例2-3：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH3.6)的反应母液的再利用>
在实施例2-2中获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)1.25L中，精确称量柠檬酸(1水合)20.8g(0.10mol)、硝酸银16.8g(0.1mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。之后和实施例2-1一样，确认投入的药剂完全溶解、反应液完全变透明后，在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而将反应液调节至pH3.6。在开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH3.6后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将全部反应液进行固液分离，对过滤残渣物进行轻微水洗，然后在减压50℃下干燥2周，从而获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物23.95g。用与实施例2-1同样的方法进行处理，该银浓度的分析结果显示，含柠檬酸氢二银组合物粉末中的银浓度为46.6wt％。由于银浓度在36.1wt％至53.2wt％范围内，因此表明本实施例2-3的本样品也是由柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银所组成的组合物。按照实施例2-1计算其摩尔比，得出该含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.46比0.54。
<实施例2-4：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH4.0)的使用2倍浓度原料的制造。以及反应母液的再利用>
在实施例2-3中获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)1.41L中，精确称量柠檬酸(1水合)42.0g(0.20mol)、硝酸银34.0g(0.20mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。之后和实施例2-1一样，确认投入的药剂完全溶解、反应液完全变透明后，在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而将反应液调节至pH4.0。在开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH4.0后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将全部反应液进行固液分离，对过滤残渣物进行轻微水洗，然后在减压50℃下干燥2周，从而获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物45.49g。用与实施例2-1同样的方法进行处理，该银浓度的分析结果显示，含柠檬酸氢二银组合物粉末中的银浓度为49.8wt％。由于银浓度在36.1wt％至53.2wt％范围内，因此表明本实施例2-4的本样品也是由柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银所组成的组合物。按照实施例2-1计算其摩尔比，得出该含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.25比0.75。
<实施例2-5：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH4.5)的使用2倍浓度原料的制造。以及反应母液的再利用>
在实施例2-4中获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)1.68L中，精确称量柠檬酸(1水合)42.0g(0.20mol)、硝酸银34.0g(0.20mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。之后和实施例2-1一样，确认投入的药剂完全溶解、反应液完全变透明后，在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而将反应液调节至pH4.0。开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH4.5后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将全部反应液进行固液分离，对过滤残渣物进行轻微水洗，然后在减压50℃下干燥2周，从而获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物45.49g。用与实施例2-1同样的方法进行处理，该银浓度的分析结果显示，含柠檬酸氢二银组合物粉末中的银浓度为49.8wt％。由于银浓度在36.1wt％至53.2wt％范围内，因此表明本实施例2-5的本样品也是由柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银所组成的组合物。按照实施例2-1计算其摩尔比，得出该含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.25比0.75。
<实施例2-6：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH2.5)的使用2倍浓度原料的制造。以及反应母液的再利用>
在实施例2-5中获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)1.87L中，精确称量柠檬酸(1水合)42.0g(0.20mol)、硝酸银34.0g(0.20mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。之后和实施例2-1一样，确认投入的药剂完全溶解、反应液完全变透明后，在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而将反应液调节至pH2.5。在开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH2.5后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将全部反应液进行固液分离，对过滤残渣物进行轻微水洗，然后在减压50℃下干燥2周，从而获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物44.27g。用与实施例2-1同样的方法进行处理，该银浓度的分析结果显示，含柠檬酸氢二银组合物粉末中的银浓度为39.7wt％。由于银浓度在36.1wt％至53.2wt％范围内，因此表明本实施例2-6的本样品也是由柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银所组成的组合物。按照实施例2-1计算其摩尔比，得出该含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.84比0.16。
<实施例2-7：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH2.0)的使用2倍浓度原料的制造。以及反应母液的再利用>
在实施例2-6中获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)2.10L中，精确称量柠檬酸(1水合)42.0g(0.20mol)、硝酸银34.0g(0.20mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。之后和实施例2-1一样，确认投入的药剂完全溶解、反应液完全变透明后，在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而将反应液调节至pH2.0。在开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH2.0后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将全部反应液进行固液分离，对过滤残渣物进行轻微水洗，然后在减压50℃下干燥2周，从而获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物26.33g。用与实施例2-1同样的方法进行处理，该银浓度的分析结果显示，含柠檬酸氢二银组合物粉末中的银浓度为37.2wt％。由于银浓度在36.1wt％至53.2wt％范围内，因此表明本实施例2-7的本样品也是由柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银所组成的组合物。按照实施例2-1计算其摩尔比，得出该含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.95比0.05。
<实施例2-8：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH5.5)的使用2倍浓度原料的制造。以及反应母液的再利用>
在比较例1中获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)2.72L中，精确称量柠檬酸(1水合)42.0g(0.20mol)、硝酸银34.0g(0.20mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。之后和实施例2-1一样，确认投入的药剂完全溶解、反应液完全变透明后，在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而将反应液调节至pH5.5。在开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH5.5后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将全部反应液进行固液分离。无法像低pH范围下析出的含柠檬酸氢二银组合物析出物那样简单地进行固液分离。将所获得的柠檬酸银在减压50℃下干燥2周，获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物37.59g。用与实施例2-1同样的方法进行处理，该银浓度的分析结果显示，含柠檬酸氢二银组合物粉末中的银浓度为57.9wt％。由于其在含柠檬酸氢二银组合物中的银浓度在53.2wt％至63.1wt％范围内，因此根据所述计算方法，表明本实施例2-8的本样品是由柠檬酸氢二银和柠檬酸三银所组成的组合物。该示例计算方法的摩尔比结果显示，该含柠檬酸氢二银组合物的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.58比0.42。
<实施例2-9：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH5.0)的使用2倍浓度原料的制造。以及反应母液的再利用>
在实施例2-8中获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)3.12L中，精确称量柠檬酸(1水合)42.0g(0.20mol)、硝酸银34.0g(0.20mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。之后和实施例2-1一样，确认投入的药剂完全溶解、反应液完全变透明后，在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而将反应液调节至pH5.0。在开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH5.0后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出柠檬酸二氢银和柠檬酸三银的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将全部反应液进行固液分离，将所获得的含柠檬酸氢二银组合物在减压50℃下干燥2周，获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物37.15g。用与实施例2-1同样的方法进行处理，该银浓度的分析结果显示，含柠檬酸氢二银组合物粉末中的银浓度为57.0wt％。由于银浓度在53.2wt％至63.1wt％范围内，因此表明本实施例2-9的本样品是由柠檬酸氢二银和柠檬酸三银所组成的组合物。按照实施例2-8计算其摩尔比，得出该含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比为0.68比0.32。
实施例2-1至实施例2-9的含柠檬酸氢二银组合物制备结果如表6所示。
【表6】
Figure BDA0003860894950000321
<比较例2-1：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH7.5)的制造>
在实施例2-7中获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)1.20L中，精确称量柠檬酸(1水合)42.0g(0.20mol)、硝酸银34.0g(0.20mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。之后和实施例2-1一样，确认投入的药剂完全溶解、反应液完全变透明后，在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，从而将反应液调节至pH7.5。在开始滴入氢氧化钠溶液2分钟至3分钟后，反应液开始出现白色混浊。反应液达到pH7.5后再继续搅拌3小时以促进反应。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将全部反应液进行固液分离。然而数分钟后滤纸堵塞，无法进行固液分离。因此再次将全部反应液放到容器里，静置一昼夜。第二天因为析出物完全沉淀在底部，所以将上清液(母液)取出到其它容器中，投入离子交换水1.0L进行搅拌，使沉淀物再次分散，再静置一昼夜。之后，将通过倾析获得的含柠檬酸氢二银组合物在减压50℃下干燥2周，获得了粉末状的含柠檬酸氢二银组合物65.83g。用与实施例2-1同样的方法进行处理，该银浓度的分析结果显示，含柠檬酸氢二银组合物中的银浓度为62.2wt％。由于银浓度在53.2wt％至63.1wt％范围内，因此表明本样品是由柠檬酸氢二银和柠檬酸三银所组成的组合物。按照所述计算方法计算其摩尔比，得出该含柠檬酸氢二银组合物中的柠檬酸二氢银和柠檬酸三银的摩尔比为0.13比0.87。该结果如表7所示。
<比较例2-2：含柠檬酸氢二银组合物的制造。(pH1.8)的制造>
在实施例2-9中获得的通过吸滤进行固液分离得到的滤液(即反应母液)3.52L中，精确称量柠檬酸(1水合)42.0g(0.20mol)、硝酸银34.0g(0.20mol)，然后一边搅拌一边投入到所述滤液(即反应母液)中。反应液的pH为pH1.4。然后在反应液中滴入氢氧化钠溶液(8wt％)，将反应液调节至pH1.8。此时，反应液是透明的，无法得到含柠檬酸氢二银组合物的析出物。该结果如表7所示。
【表7】
Figure BDA0003860894950000331
接下来，在图3中绘制了所述表6的pH值和柠檬酸二氢银/柠檬酸氢二银的摩尔比。
接下来，在图4中绘制了所述表6与表7的pH值和柠檬酸氢二银/柠檬酸三银的摩尔比。
<实施例2-10：抗菌剂或抗病毒剂的制造与评价>
〔含柠檬酸氢二银组合物的杀菌效果〕
将实施例2-1中所获得的由柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银所组成的含柠檬酸氢二银组合物粉末0.505g加入到柠檬酸溶液(6.0wt％)100mL中使其溶解，从而获得用作抗菌剂和抗病毒剂的溶液。使用高频电感耦合等离子体(ICP)发光分析装置(岛津制作所株式会社生产，“ICP S-8100”)对所得溶液的液中银离子浓度进行测定，结果为2480ppm。
按照日本化学疗法学会标准法的琼脂平板稀释法，使用所获得的抗菌剂或抗病毒剂，通过测定银离子对各种细菌的最小抑菌浓度(MIC)来评价抗菌性能。具体来说，在Mueller-Hinton-Bouillon(MHB)培养基(肉提取液30.0％(w/v)、酪蛋白氨基酸1.75％(w/v)、可溶性淀粉0.15％(w/v)、pH7.3±0.1)中培养被试验细菌，按照被试验细菌数为1.0×104～5.0×104CFU/mL来制备接种用菌液。通过MHB培养基将所述试验溶液稀释10倍得到样品(银离子浓度：248ppm)，以该样品为标准，制作银离子浓度达到0.5ppm的二倍稀释系列。为使各样品均匀混合，在100～200rpm(水平振荡)、振幅40～60mm、35～37℃的条件下振荡培养，培养24小时。结果如表8所示。
本试验结果表明，使用了本发明的这种新型含柠檬酸氢二银组合物粉末的抗菌剂或抗病毒剂可以作为对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、酵母和真菌具有抗菌效果的抗菌谱广的抗菌剂来发挥效果。
含柠檬酸氢二银组合物的最小抑菌浓度
【表8】
Figure BDA0003860894950000351
[针对病毒的效果]
以下所有试验都是在25℃环境下进行，使用A型流感病毒(H3N2)和猫冠状病毒作为试验病毒、MDCK细胞(犬肾细胞)作为宿主细胞。
(1)A型流感病毒的抗病毒性试验
使用实施例2-10中所使用的含柠檬酸氢二银组合物溶液(银浓度2480ppm)进行抗病毒性试验。将该原液10.0ml加入到离子交换水490ml中稀释50倍，用银浓度50ppm溶液获得抗病毒试验溶液(银50ppm)。采用银浓度50ppm是因为在许多已研究实用化的产品中，以银浓度10～100ppm进行使用的情况多。在该抗病毒试验溶液9mL中加入1.6×108PFU/mL的病毒悬浊液1.0mL，在25℃下静置5分钟和10分钟得到试验液。从静置后的试验液中提取0.5mL，加入到药剂灭活剂(含有0.05％Tween80的0.85％的生理盐水)4.5mL中进行混合。通过这样使药剂与病毒的反应停止，用噬斑法对存活病毒的病毒感染价进行了评价。5分钟后减少到100个以下，即存活病毒减少到一亿分之一。10分钟后也是如此。
由该结果可知，本剂在实用性上对流感病毒具有充分的病毒灭活性能。A型流感病毒(H3N2)存在多种类型的流感病毒，例如其尖刺性状改变的致病性流感(H1N5)和禽流感等，但可以想象银离子会吸附在这些尖刺上，使其丧失功能，这表明可以灭活包含变异的流感病毒在内的多种流感型病毒。其结果如表9所示。
(2)宿主细胞验证试验
(2-1)细胞毒性确认试验
确认本药剂具有病毒灭活功能的同时对人是否安全。将所述抗病毒试验溶液0.5mL加入到药剂灭活剂4.5mL中进行混合。将其与噬斑测定法一样对细胞进行染色，从而确认细胞有无毒性。使用磷酸缓冲生理盐水作为对照。由该试验结果可知，本样品是安全的药剂，和生理盐水一样对犬肾细胞没有毒性。其如表10所示。
(2-2)细胞对病毒敏感性的确认试验
确认这些试验中所使用的病毒在规定的试验方法中是否维持了适当的敏感性。将所述抗病毒溶液1.0mL加入到药剂灭活剂9mL中进行混合，然后从混合液中提取5mL转移到试验管中。在这里制备成A型流感病毒(H3N2型)悬浊液(4～6×104PFU/mL)，并将该悬浊液0.05mL加入到所述试验管中。在25℃下静置30分钟，用噬斑法测定病毒感染价，确认了细胞对病毒的敏感性没有降低。使用磷酸缓冲生理盐水作为对照。使用的病毒具有充分的活性，未观察到敏感性降低。
这些结果再次表明，本剂的安全性高，并且对病毒具有充分的灭活作用。结果如表10所示。
由以上试验结果可知，使用了本发明所述含柠檬酸氢二银组合物的抗菌液具有广泛的抗菌谱，对大肠菌、绿脓菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性菌具有强抗菌效果。此外，对金黄色葡萄球菌、枯草菌等革兰氏阳性菌、念珠菌等致病性酵母、以及白癣菌、黑曲霉等真菌也同样具有抗菌效果。同时由表8～10可知，本发明的抗病毒溶液不具有细胞毒性，对流感病毒等病毒具有显著的灭活效果。
【表9】
Figure BDA0003860894950000361
【表10】
Figure BDA0003860894950000371
(2)猫冠状病毒(Feline infectious peritonitis virus ATCC VR-2127)的抗病毒试验
冠状病毒和所述流感病毒表面的蛋白质结构(包膜)发生了变化。在抗病毒药剂中，也有对前者有效但对后者无效的情况。一般对冠状病毒具有充分抗病毒效果的药剂少。在这里使用了实施例2-10中所使用的含柠檬酸氢二银组合物溶液(银浓度2480ppm)进行抗病毒性试验。将该原液20.2ml加入到离子交换水480ml中稀释24.8倍，用银浓度100ppm溶液获得抗病毒试验溶液(银100ppm)。采用银浓度100ppm是因为在许多已研究实用化的产品中，以银浓度10～100ppm进行使用的情况多。在该抗病毒试验溶液9mL中加入1.6×108PFU/mL的病毒悬浊液1.0mL，在25℃下放置30分钟和60分钟得到试验液。从静置后的试验液中提取0.5mL，加入到药剂灭活剂(含有0.05％Tween80的0.85％的生理盐水)4.5mL中进行混合。通过这样使药剂与病毒的反应停止，用噬斑法对存活病毒的病毒感染价进行了评价。30分钟后减少到350(PFU/mL)，即与对照样品的180万个(PFU/mL)相比，存活病毒减少到350(PFU/mL)即5000分之一。60分钟后将病毒完全灭活(检出限以下)。虽然无法用致病性冠状病毒COVID-19进行试验，但使用与其结构类似的猫冠状病毒进行了试验。发现本剂在实用性上具有充分的病毒灭活性能。结果如表11所示。
(2)宿主细胞检验试验
(2-1)细胞毒性确认试验
确认具有病毒灭活能力的本药剂对人是否安全。将所述抗病毒试验溶液0.5mL加入到药剂灭活剂4.5mL中进行混合。将其与噬斑测定法一样对细胞进行染色，从而确认有无细胞毒性。使用磷酸缓冲生理盐水作为对照。由试验结果可知，本样品是安全的，和生理盐水一样对犬肾细胞没有毒性。其如表12所示。
(2-2)细胞对病毒敏感性的确认试验
确认这些试验中所使用的病毒在规定的试验方法中是否维持了适当的敏感性。将所述抗病毒溶液1.0mL加入到药剂灭活剂9mL中进行混合，然后从混合液中提取5mL转移到试验管中。在这里制备成猫冠状病毒悬浮液(4～6×104PFU/mL)，并将该悬浮液0.05mL加入到所述试验管中。在25℃下静置30分钟，用噬斑法测定病毒感染价，确认了细胞对病毒的敏感性没有降低。使用磷酸缓冲生理盐水作为对照。使用的病毒具有充分的活性，未观察到敏感性降低。由该结果可知，本剂的安全性高，并且对病毒具有充分的灭活作用。结果如表12所示。
【表11】
Figure BDA0003860894950000381
【表12】
Figure BDA0003860894950000382
由表8可知，使用了本发明的新型含柠檬酸氢二银组合物的含柠檬酸氢二银组合物抗菌液对各种细菌都具有广泛的抗菌谱，其中对大肠菌、绿脓菌、肺炎杆菌等革兰氏阴性菌具有强抗菌效果。此外发现，对金黄色葡萄球菌、枯草菌等革兰氏阳性菌、念珠菌等致病性酵母、白癣菌、黑曲霉等真菌也同样具有抗菌效果，可作为有用的抗菌剂发挥效果。
同时由表9～12可知，将本发明的这些新型含柠檬酸氢二银组合物粉末用作抗病毒剂时，不具有细胞毒性，且对流感病毒和冠状病毒等病毒种具有显著的灭活效果，所以可作为有用的抗病毒剂发挥效果。本剂是实用性的抗菌剂和抗病毒剂。
<市售柠檬酸二氢银水溶液的分析>
通过ICP分析对市售的柠檬酸二氢银水溶液(Ciba Specialty Chemical公司生产，“TINOSAN SDC”)的银浓度进行测定。银浓度为2700ppm。此外，提取50mL本样品在减压40℃下干燥2周，获得粉末状的柠檬酸银粉末。试求所获得的柠檬酸银粉末的柠檬酸二氢银和柠檬酸氢二银的摩尔比，但共存的柠檬酸浓度记载为6wt％，干燥粉末中约90wt％为柠檬酸。因此本专利中使用的计算方法无法求出柠檬酸氢二银和柠檬酸二氢银的摩尔比。
<实施例2-11：含柠檬酸氢二银组合物的制造。使用柠檬酸氢二钠溶液作为pH调整剂>
室温(25℃)下，精确称量柠檬酸1水合物20.8g(0.10mol)、硝酸盐17.0g(0.1mol)，然后将其投入到离子交换水1000mL中作为反应液。确认投入的药剂完全溶解、反应液变透明后，在反应液中滴入柠檬酸氢二钠水溶液(30wt％)，使pH变为1.6的反应液上升到pH4.0。反应液达到pH4.0后再继续搅拌3小时。通过这种方法制备会析出含柠檬酸氢二银组合物的过饱和水溶液。之后停止搅拌，使用No.5C标准滤纸(孔径：1μm)进行吸滤，由此将反应液进行固液分离，对过滤残渣物进行轻微水洗，然后放入密闭型干燥器中，在减压50℃下干燥2周，获得粉末状的含柠檬酸氢二银组合物。
工业可用性
本发明的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法可以简便且高效地获得溶解性良好的粉末状含柠檬酸氢二银组合物。同时，使用本发明的制造方法的话，即使柠檬酸氢二银中混入了加工性不好的柠檬酸三银，也可通过过滤操作获得该含有组合物，作为工业性制造方法是极其有用的。
本发明的含柠檬酸氢二银组合物无论细菌的种类变化以及细菌是否因抗生素获得耐药性，都可以通过源自银化合物的银离子发挥抗菌效果。此外，将本发明的含柠檬酸氢二银组合物的粉末用水或柠檬酸溶液稀释调整为任意银离子浓度而得到的抗菌剂或抗病毒剂，通过涂抹等将其覆盖在被附着对象面上，在该被附着对象面的水分挥发的痕迹中，本发明的含柠檬酸氢二银组合物以均匀的银离子浓度且呈皮膜状残留下来。即使进一步在上面进行再次消毒，用酒精等再次涂抹被附着对象面，由于该酒精等挥发时仍会原样残留下来，因此只要不用水等洗掉被附着对象面，该抗菌剂和抗病毒剂的效果会一直持续下去。
本发明的含柠檬酸氢二银组合物具有高持续性和广抗菌谱，还具有病毒灭活活性，因此，作为抗菌剂或抗病毒剂，在医疗领域，可用作下述所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合物：作为医药品的医疗用杀菌剂、创伤敷料、烧伤敷料、褥疮敷料、胃瘘·肠瘘和PEG等、导管、留置针、用于覆盖患处的纱布·绷带·敷料·石膏绷带等。此外，可用作下述所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合物：人可能接触到的医疗器械、办公器械、家电产品、储物柜、院内医务人员的所有身边衣服·口罩·防护眼镜·手术帽·手套·防护服·围裙等、院内病床·毛毯·床单·毛毯套·枕头·枕套·隔断窗帘等、以及患者房间·重症监护室·诊察室·治疗室·检查室·理疗室·走廊·医务室·药房·事务局·食堂·厨房·浴室·厕所·候诊室等、以及防止来自医疗废弃物和洗涤物的二次感染。
本发明的含柠檬酸氢二银组合物在个人护理领域，涉及面部·头部·手部·足部·全身·头发·体毛·皮肤的消毒用品、女性卫生用品·私处护理用品·足部护理用品·牙膏等口腔护理用品·牙线用品·防晒霜·晒后护理用品·唇膏用品。在化妆品领域，涉及基础化妆品·彩妆·腋下除臭剂·腋下止汗剂·洗发水·冲洗型护发素·免洗型护发素·焗油发膜·卸妆剂。在医疗领域，可用作下述所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合物：涉及育发生发剂·脱毛剂·脱色剂·染发剂·抗痤疮剂·口腔内·肛门·尿道·阴道等的消毒。
本发明的含柠檬酸氢二银组合物可用于军队和自卫队所有活动区域、警察所有活动区域、海上保安厅所有活动区域、消防和急救队所有活动区域、以及幼儿园·保育园·育儿设施·游戏类玩具类和学校及其等的宿舍·食堂等所有活动区域、还有家、医院、疗养院、酒店、理美容室、理发店、饭店、健身房、事务所、工作间、工厂、公共设施等以及飞机、直升机、火车、公共汽车、单轨电车、缆车、轮船、汽车等交通工具的内部人员接触到的所有物品以及空调内部·过滤器等。
举更具体的例子的话，可用于门、家具、织物制品、家电、开关、餐具、厨具、厨台、水槽等、地板面、墙面、玻璃窗、浴缸、马桶、床上用品、婴幼儿用具·玩具类以及器械类·装置类·周边配件·道具类·办公桌·办公桌周边配件·汽车内部构件·衣服类·口罩·防护眼镜·手套·帽子·鞋类·围裙等。可用作与含有洗涤剂·污渍悬浮剂·荧光增白剂·研磨剂等的表面清洁组合物或蜡类等组合使用的新功能剂商品的抗菌剂或抗病毒剂的组合物。
在食品加工工厂领域，本发明的含柠檬酸氢二银组合物可用作面向下述卫生维护管理的所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合物：机械零件·其周边配件·工具类·空调内部以及过滤器等以及食品接触内面工程·食品包装材料内部等的卫生维护管理、所有工作环境·清洁环境保护设备·物品·表面·空间等的卫生维护管理、以及操作员身上穿的所有衣服·帽子·口罩·防护眼镜·手套·鞋等的卫生维护管理。
在农业领域，本发明的含柠檬酸氢二银组合物可用作下述商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合剂：收获的水果类·蔬菜类·根菜类·根茎类·球根类和海鲜、所有肉类的微生物污染的防御和保鲜、以及病害防治剂(替代用于抑制谷物等的霉菌·细菌·病毒的抗生素和有机农药)、还有高安全性农药(替代用于土壤病害菌的霉菌·细菌·病毒的有机农药)等。
在畜牧领域，可用作下述商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合剂：肉类分解过程中肉类接触到的所有工序的物品、表面·空间和肉类本身的表面、机械零件·其周边配件·空调内部和过滤器·工具类等和食品接触内面工序等的卫生维护管理、以及所有工作环境·清洁环境保护设备·物品·表面·空间等的卫生维护管理、以及操作员身上穿的所有衣服·帽子·口罩·防护眼镜·手套·鞋等的卫生维护管理、还有用于所有由霉菌、细菌、病毒引起的畜牧传染病(牛皮肤真菌病等、奶牛乳房炎等、禽流感、猪瘟等)的所有动物药等。
在工业领域，本发明的含柠檬酸氢二银组合物可在各种产业中使用，例如可用作面向下述的所有商品形式的抗菌剂或抗病毒剂的组合剂：冷却塔·干燥机和压缩机等的过滤器·冷却水、水池、游泳池、温水系统、空调系统·温泉·矿泉·配管·水箱·水处理设备·周边设备·泵等水处理装置等和防腐剂·防霉剂·抗微生物药等。
作为本发明的含柠檬酸氢二银组合物在使用方式的使用方法，下述任何商品形式的使用方法都可以：通过喷雾、涂抹、喷洒、浸渍、转印等方法在所有物体的表面上形成薄膜的商品形式、或者以所有液体、固体、半固体、凝胶、溶胶、棒状、胶囊状按照与该商品形状相匹配的使用方法的商品形式、具有缓释效果或紧急情况下的紧急处理效果的纤维本身或将其内含在袋状·容器·胶囊等中的组合剂的商品形式等。
此外，如果将本发明的新型含柠檬酸氢二银组合物的粉末溶解在柠檬酸溶液中用作除臭剂的话，它还可以发挥除臭剂的作用，这是因为该组合物具有源自银的氧化能力，可以和作为恶臭根源的含硫气体、胺类气体、醛类气体、丙酸、异戊酸等成分发生反应，从而消除臭味。
如果将根据本发明的制造方法所获得的这种新型含柠檬酸氢二银组合物粉末用作抗病毒剂的话，举例来说，本剂可作为有用的抗病毒剂发挥效果，可灭活H5N1亚型病毒这样的变异病毒株，其中，所述H5N1亚型病毒是引起与A型流感病毒(H3N2)具有同样包膜的高致病性禽流感(HPAI)的原因。此外，引起重症急性呼吸系统综合征的病毒(SARS)或致病性冠状病毒COVID-19虽然也具有与流感不同的刺突蛋白结构，但可以认为，如果具有对银离子敏感的包膜的话，那么也同样可以使其灭活。
因此，本发明的含柠檬酸氢二银组合物及其制造方法、以及使用了该成分的抗菌剂或抗病毒剂及其制造方法在工业上是极其有用的。

Claims (11)

1.一种含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述含柠檬酸氢二银组合物的制造方法具有以下工序(1)～工序(3)：
(1)调整得到pH值为2.0～5.5的、含有银化合物和柠檬酸的反应液的工序；
(2)从所述反应液中析出含柠檬酸氢二银组合物的工序；以及
(3)对析出的含柠檬酸氢二银组合物进行回收的工序。
2.权利要求1中所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述含柠檬酸氢二银组合物是进一步含有柠檬酸二氢银或柠檬酸三银的组合物，所述组合物中银的浓度为36.1wt％～63.1wt％。
3.权利要求1或权利要求2中所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述银化合物是硝酸银。
4.权利要求1至权利要求3中任意一项所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述工序(1)是在pH值为2.0～5.5的柠檬酸缓冲液中加入银化合物和柠檬酸金属盐的工序。
5.权利要求4中所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，在所述工序(1)～工序(3)之后，具有工序(4)：
(4)对下述含柠檬酸氢二银组合物进行回收的工序：在所述反应液中，进一步加入银化合物和柠檬酸金属盐而析出的含柠檬酸氢二银组合物。
6.权利要求1至权利要求3中任意一项所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，所述工序(1)是在水中加入银化合物和柠檬酸，将其作为反应液，再进一步加入pH调整剂使pH值调节为2.0～5.5的工序。
7.权利要求6中所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法，其中，在所述工序(1)～工序(3)之后，具有工序(4)：
(4)对下述含柠檬酸氢二银组合物进行回收的工序：在所述反应液中，进一步加入银化合物和柠檬酸，加入pH调整剂，将pH值调节为2.0～5.5而析出的含柠檬酸氢二银组合物。
8.一种抗菌剂或抗病毒剂的制造方法，其中，所述抗菌剂或抗病毒剂的制造方法具有下述工序：通过权利要求1至权利要求7中任意一项所记载的含柠檬酸氢二银组合物的制造方法制造含柠檬酸氢二银组合物，然后将得到的含柠檬酸氢二银组合物同水或柠檬酸溶液进行混合。
9.由柠檬酸氢二银及柠檬酸二氢银所组成的组合物或者由柠檬酸氢二银及柠檬酸三银所组成的组合物，其中，银的浓度为36.1wt％以上、63.1wt％以下。
10.由柠檬酸氢二银及柠檬酸二氢银所组成的组合物，其中，银的浓度为36.1wt％以上、53.2wt％以下。
11.一种抗菌剂或抗病毒剂，其中，所述抗菌剂或抗病毒剂包含权利要求9或权利要求10中所记载的组合物。
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