CN115322168A - 一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用,属于医药技术领域。本发明所述毛蕊异黄酮衍生物的制备方法包括:取毛蕊异黄酮和N‑甲基‑N‑乙基氨基甲酰氯置于有机溶剂中,在4‑二甲氨基吡啶存在的条件下,加入或不加入有机碱,然后于加热或不加热条件下反应,所得反应料液回收溶剂,得到目标化合物粗品。申请人的实验结果表明,本发明所述毛蕊异黄酮衍生物具有很好的抗卵巢癌效果,其作用于不同卵巢癌细胞株的半抑制浓度在2μM~6μM,抑制活性显著强于阳性对照药物他莫昔芬,且其对人正常卵巢上皮细胞(IOSE80)的半抑制浓度高于对照药物他莫昔芬。

Description

一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用,属于医药技术领域。
背景技术
毛蕊异黄酮(calycosin)是从黄芪中提取和分离出来的一种异黄酮类化合物(马晓丰等,蒙古黄芪中黄酮类成分的研究,中草药,第36卷第9期,2005年9月,p1293-1296),其结构式如下式所示:
Figure BDA0003823357550000011
近年来,毛蕊异黄酮逐步被证实具有抗氧化应激、抗病毒和调节细胞凋亡等多种药理学作用,引起了科研与临床方面广泛关注,尤其是在抗肿瘤作用方面,更是研究的热点。目前,毛蕊异黄酮抗肿瘤研究主要集中于乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和骨肉瘤方面,尚未见有毛蕊异黄酮或其衍生物能够有效抑制卵巢癌细胞增殖的相关研究及报道。研究表明,毛蕊异黄酮可通过基因组途径或非基因组途径抑制癌细胞生长,促进癌细胞凋亡(1.ChenJ,Liu L,Hou R,Shao Z,Wu Y,Chen X,Zhou L.Calycosin promotes proliferation ofestrogen receptor-positive cells via estrogen receptors and ERK1/2activationin vitro and in vivo.Cancer Lett.2011Sep 28;308(2):144-51.2.Wang Q,Lu W,YinT,Lu L.Calycosin suppresses TGF-β-induced epithelial-to-mesenchymaltransition and migration by upregulating BATF2 to target PAI-1via the Wnt andPI3K/Akt signaling pathways in colorectal cancer cells.J Exp Clin CancerRes.2019Jun 7;38(1):240.3.Zhang D,Sun G,Peng L,Tian J,Zhang H.Calycosininhibits viability,induces apoptosis,and suppresses invasion of cervicalcancer cells by upregulating tumor suppressor miR-375.Arch BiochemBiophys.2020Sep 30;691:108478.)。然而这些相关研究中,均存在有效浓度较大(>20μM)、作用靶点不明确的不足。因此,在已有研究基础上对毛蕊异黄酮进行改构,开发一种生物活性高、毒性小的异黄酮类抗癌药物很有必要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖,对正常卵巢上皮细胞毒性低,且能有效抑制卵巢癌细胞生长的毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法和应用。
本发明所述的毛蕊异黄酮衍生物,为具有下述式(I)所示结构的化合物:
Figure BDA0003823357550000021
上述式(I)所示化合物的化学名称为:7,3'-二(N-甲基,N-乙基氨基甲酸脂)-4'-甲氧基异黄酮,分子量为455.2。
上述式(I)所示化合物的制备方法,主要包括以下步骤:取下述式1所示化合物(毛蕊异黄酮)和式2所示化合物(N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯)置于有机溶剂中,在4-二甲氨基吡啶存在的条件下,加入或不加入有机碱,然后于加热或不加热条件下反应,所得反应料液回收溶剂,得到目标化合物粗品;
Figure BDA0003823357550000022
上述制备方法中,式1所示化合物和式2所示化合物的摩尔比为化学计量比,在实际的操作中,式2所示化合物可以稍微过量。
上述制备方法中,所述的有机溶剂为丙酮和/或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述有机溶剂的用量可根据需要确定,通常以能溶解参加反应的原料为宜,具体的,以1mmol的式1所示化合物为基准,参加反应的全部原料用6~20mL有机溶剂来溶解。
申请人的试验结果表明,只有当4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在时才有目标化合物生成。所述4-二甲氨基吡啶的加入量通常为式1所示化合物摩尔用量的0.5~1.5倍,优选为式1所示化合物摩尔用量的0.8~1.2倍。
上述制备方法中,所述的有机碱为现有技术中的常规选择,优选为三乙胺和/或吡啶,进一步优选为三乙胺。所述有机碱的总用量通常为式1所示化合物摩尔用量的0.5~5倍,优选为式1所示化合物摩尔用量的2~3倍。
上述制备方法中,在相同的反应时间内,反应在加热条件下进行可以获得更高的产率,优选反应在≥40℃的条件下进行,进一步优选反应在45℃至有机溶剂的沸点温度范围内进行。反应是否完全可以采用薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等手段跟踪检测。
由上述方法制得的是式(I)所示化合物的粗品,即回收溶剂后的剩余物为式(I)所示化合物的粗品。可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)所示化合物的纯度。通常是将制得的目标化合物粗品上硅胶柱层析以得到纯化后的目标化合物。当将目标化合物粗品上硅胶柱层析进行纯化时,采用由石油醚和二氯甲烷组成的混合溶剂作为洗脱剂。在混合溶剂的组成中,石油醚和二氯甲烷的体积比优选为1~10:1,更优选为1~5:1,最优选为1:1。为了减少硅胶柱的负担,可以对回收溶剂后的剩余物进行除杂后再上硅胶柱。在本申请中,除杂具体可以是先用二氯甲烷进行洗涤,收集有机相再依次用水、饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤并收集有机相,最后收集的有机相用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后再上硅胶柱层析。
申请人通过实验发现,上述式(I)所示化合物对卵巢癌细胞株具有高毒性且对正常卵巢上皮细胞的毒副作用低,因此,本发明还包括式(I)所示化合物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
进一步的,本发明还提供一种药物组合物,它含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物,进一步还可以包括药学上可接受的载体或辅料。所述药物组合物的剂型可以是药学上可接受的任意剂型,具体的,可以是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊或注射剂等现有常规剂型。
与现有技术相比,本发明提供了一种结构新颖的毛蕊异黄酮衍生物及其制备方法,申请人的实验结果表明,该毛蕊异黄酮衍生物具有很好的抗卵巢癌效果,其作用于不同卵巢癌细胞株的半抑制浓度(IC50)在2μM~6μM区间范围内,抑制活性显著强于阳性对照药物他莫昔芬,且其对人正常卵巢上皮细胞(IOSE80)的IC50高于对照药物他莫昔芬。因此,本发明所述毛蕊异黄酮衍生物有望应用于临床作为抗卵巢肿瘤药物,具有很好的潜在药用价值。
附图说明
图1为本发明实验例2中流式细胞术检测A2780细胞周期的柱状图。
图2为本发明实验例2中流式细胞术检测SKOV3细胞周期的柱状图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明的技术方案,下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1:按下述合成路线合成式(I)所示化合物
Figure BDA0003823357550000031
其中,式1所示化合物为毛蕊异黄酮,式2所示化合物为N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯。
具体的制备方法为:
在应瓶中加入式1所示化合物(0.50g,1.759mmol)和20ml丙酮,搅拌溶解,然后加入式2所示化合物N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯(0.43g,3.52mmol)、DMAP(0.21g,1.759mmol)和三乙胺(0.36g,3.52mmol),搅拌均匀后升温至40℃回流反应至完全(约20h),结束反应,旋干丙酮,所得剩余物用二氯甲烷30ml洗涤,收集有机相依次用水、饱和碳酸钠溶液以及饱和食盐水洗涤并收集有机相,最后收集的有机相用无水硫酸镁干燥,残余物上硅胶柱层析纯化(Rf=0.46,洗脱剂:石油醚/二氯甲烷,1:1,体积比),收集洗脱液减压浓缩,得到淡黄色固体(0.6g),收率75.1%。
对本实施例所得淡黄色固体产物用核磁共振进行表征,其氢谱和碳谱如下:
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=2.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.39(d,J=1.9Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.35(s,4H),3.07(d,J=11.3Hz,3H),2.94(d,J=19.2Hz,3H),1.23(t,J=6.7Hz,3H),1.15(dd,J=13.7,6.6Hz,3H).
13CNMR(101MHz,DMSO)δ175.03,156.47,155.80,154.79,153.87,153.13,151.79,140.21,127.08,124.38,124.11,123.16,121.41,120.49,112.82,111.33,56.32,44.12,34.43,34.09,13.48,12.63.
因此,可以确定本实施例所得淡黄色固体产物即为本发明目标化合物,其结构式如下述式(I)所示:
Figure BDA0003823357550000041
对比例1
重复实施例1,只是不加DMAP。薄层层析TLC监测反应,没有新的化合物生成。说明没有发生化学反应。
实施例2:合成式(I)所示化合物
重复实施例1,不同的是,省略三乙胺。
最后得到淡黄色固体,收率为11.92%。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱和碳谱表征,确定为式(I)所示化合物。
实施例3:合成式(I)所示化合物
重复实施例1,不同的是,用DMF代替丙酮,三乙胺的用量改为式1所示化合物摩尔用量的1倍,将反应改在45℃条件下进行。
最后得到淡黄色固体,收率为55%。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱和碳谱表征,确定为式(I)所示化合物。
实施例4:合成式(I)所示化合物
重复实施例1,不同的是,用吡啶代替三乙胺。
最后得到淡黄色固体,收率为18.25%。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱和碳谱表征,确定为式(I)所示化合物。
实施例5:合成式(I)所示化合物
重复实施例1,不同的是,反应改在常温条件下进行,反应的时间为72h。
最后得到淡黄色固体,收率为45.5%。
对本实施例所得产物进行核磁共振氢谱和碳谱表征,确定为式(I)所示化合物。
实验例1:本发明所述毛蕊异黄酮衍生物的活性测试
1)细胞株:
人卵巢癌细胞SKOV3、A2780。
人正常卵巢上皮细胞IOSE80。
细胞培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基中。
2)溶剂:
二甲基亚砜(DMSO)
3)CCK8法检测肿瘤细胞增殖情况实施方案
取长至90%以上融合的细胞进行实验。细胞增值抑制试验采用EnoGeneCellTMCounting Kit-8(CCK-8)活力试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/ml的细胞悬液,96孔板每孔中加入100μL细胞悬液(每孔5000个细胞)。置于37℃,5%CO2培养箱中培养24小时后,每孔中加入100μL相应含药物(本发明所述毛蕊异黄酮衍生物)的培养基,作用浓度范围为0.5μM~32μM,同时设立阴性对照组(DMSO),阳性对照组(他莫昔芬)。继续培养48小时,每孔加入10μLCCK-8溶液。将培养板在培养箱内孵育4小时,用酶标仪测定在450nm处的吸光值(OD值),计算化合物(I)对人卵巢癌细胞A2780、人卵巢癌细胞SKOV3和人正常卵巢上皮细胞IOSE80的半抑制浓度(IC50)。实验中,每组设立4个复孔,平行重复3次。实验结果见下述表1。
表1:不同细胞系体外抗增值活性数据(IC50)
Figure BDA0003823357550000051
由表1可知,本发明所述毛蕊异黄酮衍生物具有很好的体外抗卵巢肿瘤活性,对卵巢癌细胞生长的抑制活性显著强于阳性对照药品他莫昔芬,而对人正常卵巢上皮细胞的毒副作用要弱于他莫昔芬。
实验例2:流式细胞术法检测细胞周期实验
1)细胞株:
人卵巢癌细胞SKOV3、A2780。
细胞培养于含10%胎牛血清的DMEM培养基中。
2)溶剂:
二甲基亚砜(简称DMSO)
3)流式细胞术法检测细胞周期情况实施方案
取长至90%以上融合的细胞进行实验。细胞周期实验采用细胞周期与细胞凋亡检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为4×104个/ml的细胞悬液,6孔板中每孔中加入2ml细胞悬液(每孔80000个细胞)。
置于37℃,5%CO2培养箱中培养24小时后,每孔中加入2ml相应含药物(本发明所述毛蕊异黄酮衍生物)的培养基,作用浓度为0、6、12μM,同时设立阴性对照组(DMSO)。继续培养48小时,吸掉旧的培养基,PBS洗去残留血清,用胰酶消化细胞,至细胞可以被轻轻用移液管或枪头吹打下来时,加入新的培养基中止消化,吹打下所有的贴壁细胞,并轻轻吹散细胞,收集到离心管内,1200rpm离心3分钟,沉淀细胞。小心吸取上清,加入约1ml冰浴预冷的PBS,重悬细胞,并转移至1.5ml离心管内,再次离心沉淀细胞,小心吸取上清。轻轻弹击离心管以适当分散细胞,避免细胞成团。
细胞固定:加入1ml冰浴预冷70%的乙醇,轻轻吹打混匀,4℃固定24H,1200rpm离心3分钟,沉淀细胞。小心吸出上清。加入约1ml冰浴预冷的PBS,重悬细胞。再次离心沉淀细胞,小心吸出上清,轻轻弹击离心管底以适当分散细胞,避免细胞成团。
染色:每管细胞样品加入0.5ml碘化丙啶染色液,缓慢并充分重悬细胞沉淀,37℃避光温浴30分钟。
流式检测和分析:用流式细胞仪在激发波长488nm波长处检测红色荧光,采用modfit分析软件进行细胞DNA含量分析。
实验中,平行重复3次,实验结果如图1和图2所示。
由图1和图2可知,本发明所述毛蕊异黄酮衍生物可抑制A2780细胞、SKOV3细胞增殖,其机制可能是式(I)所示化合物将A2780细胞、SKOV3细胞周期阻滞在G0/G1期,使细胞不能进行正常的有丝分裂,从而抑制了A2780细胞、SKOV3细胞的增殖。
综上所述,本发明所述毛蕊异黄酮衍生物有望成为一种适合的抗卵巢肿瘤候选药物。

Claims (10)

1.具有下述式(I)所示结构的化合物:
Figure FDA0003823357540000011
2.权利要求1所述化合物的制备方法,其特征是,取下述式1所示化合物和式2所示化合物置于有机溶剂中,在4-二甲氨基吡啶存在的条件下,加入或不加入有机碱,然后于加热或不加热条件下反应,所得反应料液回收溶剂,得到目标化合物粗品;
Figure FDA0003823357540000012
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征是,所述的有机溶剂为丙酮和/或N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征是,所述的有机碱为三乙胺和/或吡啶。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征是,所述反应在≥40℃的条件下进行。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征是,所述反应在45℃至有机溶剂的沸点温度范围内进行。
7.根据权利要求2~6中任一项所述的制备方法,其特征是,还包括对目标化合物粗品进行纯化的步骤。
8.权利要求1所述化合物在制备治疗卵巢癌的药物中的应用。
9.一种药物组合物,其特征是,含有治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征是,该药物组合物还包括药学上可接受的载体或辅料。
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