CN115286591A - 一种药物Tafamidis的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种以简单易得的苯酚类化合物、3,5‑二氯苄胺为原料氧化合成Tafamidis的有效方法。这一方法通过苯酚类化合物与3,5‑二氯苄胺的直接氧化环化和进一步简单氧化实现，药物Tafamidis的综合产率是传统合成方法综合产率的数倍。这一新方法避免了前体化合物的多步合成、选择性差、操作繁琐等问题，具有优异的步骤经济性和实用性。

Description

一种药物Tafamidis的合成方法
【技术领域】
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种药物Tafamidis的合成方法。
【背景技术】
Tafamidis是FDA批准的第一种用于治疗由转甲状腺素介导的淀粉样变性病(ATTR-CM)引起的心肌病药物。该药物由辉瑞公司申请并于2019年在美国获准使用。据临床试验评估，该药物将患者的死亡风险降低了30％，还将药物服用者心血管相关疾病住院率降低了32％。相关的药效学表明，Tafamidis 可以与甲状腺素转运蛋白(TTR)四聚体的甲状腺素结合位点结合并抑制其解离成单体，从而阻止TTR淀粉样蛋白生成级联反应。
关于Tafamidis代表性的合成方法是将氨基羟基苯甲酸用二氯苯甲酰氯酰化，所得产物用对甲苯磺酸一水合物处理，生成的残余物用(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷酯化，环化，最后水解产生Tafamidis。这一过程所需要的复杂原料、强酸强碱及添加剂等使得该方法的成本大大提高，对环境也造成了极大地压力。以苯酚类化合物直接为原料合成Tafamidis药物具有极高地科学意义和应用价值。【参考文献：(a)Sancar,F.J.Am.Med.Assoc.2019,321,2274.321. (b)Müller,M.L.；Butler,J.；Heidecker,B.Eur.J.Heart Fail.2020,22,39.(c) Said,G.；Grippon,S.；Kirkpatrick,P.；NaturePublishing Group:Tafamidis.2012. (d)Corazza,A.；Verona,G.；Waudby,C.A.；Mangione,P.P.；Bingham,R.；Uings, I.；Canetti,D.；Nocerino,P.；Taylor,G.W.；Pepys,M.B.J.Med.Chem.2019,62, 8274.(e)Zhang,Y.；Ji,M.Eur.J.Org.Chem.2019,2019,7506.(f)Kandula,M. 2013.WO 2013168014.(g)Kandula,M.2015.US 20150126567.(h)Yuan,S.；Yu, B.；Liu,H.-M.Eur.J.Med.Chem.2020,112667.(h)Rappoport Z.The chemistry ofphenols,John Wiley&Sons,2004；(i)Huang,Z.；Lumb,J.P.ACS Catal.2018, 9(1),521–555.(j)Chen,Y.X.；Qian,L.F.；Zhang,W.；Han,B.Angew.Chem.Int. Ed.2008,47(48),9330–9333.】
针对上述问题，开发一种以简单的苯酚和胺类化合物为原料在温和氧化条件下合成Tafamidis的有效方法在药物合成及活性研究方面具有非常重要的意义和应用价值。
【发明内容】
本发明的目的是开发一种以简单易得的苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺为原料氧化合成Tafamidis的有效方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种药物Tafamidis的合成方法，所述药物Tafamidis的制备原料包括：苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、过硫酸钾(K2S2O8)、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)、高锰酸钾；包含以下步骤：
(1)取苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO和溶剂置于反应容器中，混合；在惰性气体氛围下，加热持续搅拌反应一段时间后，视反应情况再加入一定量的氧化剂和胺直到所有酚原料消耗结束；反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；反应式如下：
Figure BDA0003662249030000021
所述反应式中，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、十五烷基中的一种；
所述苯酚类化合物选自间甲酚、3-乙基苯酚、3-丙基苯酚、3-丁基苯酚、 3-十五烷基苯酚中的一种；
所述苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO之间的摩尔比为1: (3.0～4.5):(1.80～2.30):(3.0～4.0)；
优选的，所述苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO之间的摩尔比为1:(3.8～4.4):(2.0～2.1):(4.0～4.2)；
更优选的，所述苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO之间的摩尔比为1:4:2:4；
所述溶剂为1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷中的一种；
所述反应的温度为70-90℃；
优选的，所述反应的温度为70℃；
所述反应的时间为8-24h；
优选的，所述反应的时间为8h；
所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合；
(2)取苯并噁唑类化合物2、KMnO4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾。反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得药物Tafamidis I；反应式如下：
Figure BDA0003662249030000031
其中，所述苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为1:(4～6)；
所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；
所述反应的温度为90～100℃；
所述反应的时间为5～6h。
根据实验研究，本发明提供了一种以简单易得的苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺为原料氧化合成Tafamidis的有效方法。这一方法通过苯酚类化合物与 3,5-二氯苄胺的直接氧化环化和进一步简单氧化实现，药物Tafamidis的综合产率是传统合成方法综合产率的数倍(实施例为文献综合收率的9倍以上)。这一新方法避免了前体化合物的多步合成、选择性差、操作繁琐等问题，具有优异的步骤经济性和实用性。
【附图说明】
图1为合成例制备药物Tafamidis的反应式。
图2为合成例制备6-乙基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的1H NMR图。
图3为合成例制备6-乙基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑的13C NMR图。
图4为合成例制备药物Tafamidis的1H NMR图。
图5为合成例制备药物Tafamidis的13C NMR图。
【具体实施方式】
下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。
一种药物Tafamidis的合成方法，所述一种药物Tafamidis的合成方法，所述药物Tafamidis的制备原料包括：苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、过硫酸钾(K2S2O8)、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)、高锰酸钾；包含以下步骤：
(1)取苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO和溶剂置于反应容器中，混合；在惰性气体氛围下，加热持续搅拌反应一段时间后，视反应情况再加入一定量的氧化剂和胺直到所有酚原料消耗结束；反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；反应式如下：
Figure BDA0003662249030000041
所述反应式中，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、十五烷基中的一种；
在一种实施方式中，所述苯酚类化合物选自间甲酚、3-乙基苯酚、3-丙基苯酚、3-丁基苯酚、3-十五烷基苯酚中的一种；
在一种实施方式中，所述苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO 之间的摩尔比为1:(3.0～4.5):(1.80～2.30):(3.0～4.0)；
在一种实施方式中，所述苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO 之间的摩尔比为1:(3.8～4.4):(2.0～2.1):(4.0～4.2)；
在一种实施方式中，所述苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO 之间的摩尔比为1:4:2:4；
在一种实施方式中，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷中的一种；
在一种实施方式中，所述反应的温度为70-90℃；
在一种实施方式中，所述反应的温度为70℃；
在一种实施方式中，所述反应的时间为8-24h；
在一种实施方式中，所述反应的时间为8h；
在一种实施方式中，所述惰性气体为氮气、氩气与氦气中的任意一种或多种的组合；
(2)取苯并噁唑类化合物2、KMnO4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾。反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得药物Tafamidis I；反应式如下：
Figure BDA0003662249030000051
在一种实施方式中，所述苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为 1:(4～6)；
在一种实施方式中，所述溶剂为吡啶和水的混合溶剂；
在一种实施方式中，所述反应的温度为90-100℃；
在一种实施方式中，所述反应的时间为5-6h。
根据实验研究，本发明提供了一种以简单易得的苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺为原料氧化合成Tafamidis的有效方法。这一方法通过苯酚类化合物与 3,5-二氯苄胺的直接氧化环化和进一步简单氧化实现，药物Tafamidis的综合产率是传统合成方法综合产率的数倍(实施例为文献综合收率的9倍以上)。这一新方法避免了前体化合物的多步合成、选择性差、操作繁琐等问题，具有优异的步骤经济性和实用性。
下面是具体的合成例。
合成例
如图1所示，
药物Tafamidis的合成
(1)制备6-乙基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑：取3-乙基苯酚、两个当量的3,5-二氯苄胺、两个当量的K2S2O8、两个当量的TEMPO和1mL二氯乙烷置于反应容器中，混合；在氮气氛围下，加热搅拌反应4h后，再加入两当量的K2S2O8和两当量的3,5-二氯苄胺继续反应4h。加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08–8.07(m,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝1.9Hz,1H), 7.38(s,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz, 3H)；13C{1H}NMR(101MHz,CDCl3):δ159.9,151.1,143.1,139.7,135.7,130.9, 130.0,125.6,125.2,119.8,109.6,29.2,15.9.HRMS(EI)m/z:[M]+calcd.for C15H11Cl2NO:291.0218；found:291.0219.
(2)合成药物Tafamidis：将0.4mmol 6-乙基-2-(3,5-二氯苯基)苯并噁唑和6eqKMnO4添加到吡啶(0.9mL)和水(0.6mL)中的混合溶液中。在室温下将所得溶液搅拌30分钟并加热至沸腾(约100℃)。反应完成后，使用1M HCl溶液将pH调节至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯和水萃取产物两次。用1M HCl 溶液洗涤有机层，去除多余的吡啶。然后用无水硫酸镁(MgSO4)干燥有机层并在减压蒸去溶剂。用石油醚/乙酸乙酯在硅胶上柱层析法对粗产物进行纯化，得到相应的5-叔丁基-2-(3,5-二氯苯基)苯并[d]噁唑-6-羧酸。
两步综合收率为18.3％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO):δ13.17(s,1H), 8.14(d,J＝1.1Hz,1H),7.98–7.92(m,3H),7.81–7.75(m,2H)；13C{1H}NMR (101MHz,d6-DMSO):δ167.0,162.2,150.3,145.0,135.5,132.0,129.4,129.2, 126.8,126.1,120.3,112.5.。

Claims (4)

1.一种药物Tafamidis的合成方法，其特征在于，所述药物Tafamidis的制备原料包括：苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、过硫酸钾(K2S2O8)、2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)、高锰酸钾；包含以下步骤：
(1)取苯酚类化合物1、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO和溶剂置于反应容器中，混合；在惰性气体氛围下，加热持续搅拌反应一段时间后，视反应情况再加入一定量的氧化剂和3,5-二氯苄胺直到所有酚原料消耗结束；反应结束后冷却至室温，用饱和Na2CO3洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物2；反应式如下：
Figure FDA0003662249020000011
(2)取苯并噁唑类化合物2、KMnO4和溶剂置于反应容器中，搅拌，然后加热至沸腾，反应完成后，酸化，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得药物Tafamidis I；反应式如下：
Figure FDA0003662249020000012
所述反应式中，R选自甲基、乙基、丙基、丁基、十五烷基中的一种；
所述步骤(1)中溶剂选自1,2-二氯乙烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷中的一种；反应的温度为70-90℃；所述反应的时间为8-12h；
所述步骤(2)中溶剂为吡啶和水的混合溶剂；所述反应的温度为90-100℃；所述反应的时间为5-6h。
2.如权利要求1所述的药物Tafamidis的合成方法，其特征在于，步骤(1)中苯酚类化合物选自间甲酚、3-乙基苯酚、3-丙基苯酚、3-丁基苯酚、3-十五烷基苯酚中的一种。
3.如权利要求1所述的药物Tafamidis的合成方法，其特征在于，步骤(1)中苯酚类化合物、3,5-二氯苄胺、K2S2O8、TEMPO之间的摩尔比为1:(3.8～4.4):(2.0～2.1):(4.0～4.2)。
4.如权利要求1所述的药物Tafamidis的合成方法，其特征在于，步骤(2)中苯并噁唑类化合物2和KMnO4之间的摩尔比为1:(4～6)。
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