CN115253835A - 一种微流控混合装置及其一步式制备靶向脂质体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种微流控混合装置及其一步式制备靶向脂质体的方法。微流控混合装置包括微流控芯片、密封软膜、夹持固定组件。微流控芯片设有缓冲液入口，脂质有机溶液入口，流体聚焦混合单元，蛇形/人字形混合单元，靶向配体溶液入口，特斯拉混合单元和出口。溶液混合单元设置在微流控芯片的一侧且通过密封软膜进行密封，并通过夹持固定组件夹紧。夹持固定组件由螺栓螺母，开孔薄板，配合薄板组成。本发明的微流控混合装置能够在同一个装置内实现靶向脂质体的一步式合成，极大地缩短了工艺时间和减少了操作步骤。另外，该微流控混合装置具有可拆卸的优点，移除密封软膜后，能够方便地对溶液混合单元进行清洁和疏通，具有优异的可重复使用性。
Description
技术领域
本发明属于微流控及脂质体制备技术领域，具体涉及一种微流控混合装置及其一步式制备靶向脂质体的方法。
背景技术
脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层结构组成的封闭泡囊体。脂质体能够提高封装药物的溶解度，防止药物发生化学和生物降解，减少药物的毒副作用，增强药物的穿透性等。因其具有良好的生物兼容性和低的免疫原性，脂质体被公认为是小分子抗肿瘤药物和基因药物的理想载体。近年来，脂质体已经在肿瘤免疫疗法、光动力疗法、光热疗法、基因疗法、多模态分子影像等研究领域开展了广泛的应用，这足以说明脂质体在未来医药领域的重大潜力。
但是，常规的脂质体只能采用被动靶向方式(EPR效应)进行药物递送，很难在目标部位实现有效的富集。靶向脂质体是一种在脂质体表面修饰靶向配体(抗体、多肽、叶酸、适配体等)的功能型脂质体，能够极大地提高脂质体的靶向性。目前，常见的制备靶向脂质体的流程是：首先，通过薄膜水化法、逆向蒸发法等方法制备出脂质体；然后，将脂质体与靶向基团进行混合孵育。这些常规方法不仅制备步骤繁琐，且产生的靶向脂质体存在粒径分布广、重复性差等缺点，从而限制了靶向脂质体在生物医学领域的深入应用。
微流控(Microfluidic)法是一种基于微流体混合技术制备脂质体的新方法。相比于常规制备方法，微流控法合成的脂质体，具有粒径小、分布均一、制备简单等诸多优势。微流控混合技术的发展为制备性能优异的脂质体提供了有效的契机。通过对微流控装置的结构进行设计，能够利用相同的微流控器件制备出粒径、药物包封率以及其他参数上差异性小的脂质体。微流控法虽然为制备脂质体提供了新的方案，但是目前大多微流控芯片仅用于合成常规脂质体，不具备合成靶向脂质体的功能。2013年，Hood等人在脂质体组分中添加了一种叶酸修饰的辅料(DSPE-PEG2000-folate)，在微流控芯片内合成了靶向叶酸受体的脂质体(DOI10.1007/s11095-013-0998-3)。但是，这种方法存在一定的局限性，难以合成靶向不同靶点的脂质体。因此，开发出能够一步式制备靶向脂质体的微流控装置及方法在促进靶向脂质体的发展方面具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种微流控混合装置及其一步式制备靶向脂质体的方法。一方面，该微流控混合装置能够在同一块芯片内实现靶向脂质体的一步式合成，极大地缩短了工艺时间和减少了操作步骤。另一方面，本发明的微流控混合装置具有可拆卸的优点，便于微通道的清洁和疏通，具有优异的可重复使用性。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种微流控混合装置，所述微流控装置包括微流控芯片、密封软膜、夹持固定组件；所述微流控芯片和所述密封软膜被所述夹持固定组件夹紧，所述微流控芯片包括入口、溶液混合单元和出口；所述入口包括缓冲液入口、脂质有机溶液入口以及靶向配体溶液入口；所述入口通过导管与外部微量注射泵装置连接；所述溶液混合单元包括流体聚焦混合单元、蛇形/人字形混合单元以及特斯拉混合单元；所述溶液混合单元设置在所述微流控芯片的一侧且通过所述密封软膜进行密封；所述密封软膜为高透明的聚合物软膜；所述出口通过导管与产物收集装置连接；所述夹持固定组件包括开孔薄板、配合薄板、螺栓、螺母。
优选的，所述微流控芯片的微通道制作在芯片的一侧且通过密封软膜进行密封。
优选的，所述微流控芯片的制作材料为光固化树脂或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚二甲基硅氧烷(PDMS)。
优选的，所述入口和出口的内径范围为400～3000μm，深度范围为0.5～5mm。
优选的，所述溶液混合单元的微通道宽度范围为50～1000μm，深度范围为50～1000μm。
优选的，所述连接入口和出口的导管材料为聚四氟乙烯或硅胶，内径范围为200～1600μm，外径范围为400～2000μm。
优选的，所述密封软膜材料为聚二甲基硅氧烷(PDMS)或聚氨酯(PU)或硅胶。
优选的，所述开孔薄板和配合薄板的厚度为3～8mm，制作材料为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚碳酸酯(PC)。
本发明的另一方面在于保护上文所述装置的使用方法，其包括以下步骤：
(1)将缓冲液入口、脂质有机溶液入口和靶向配体溶液入口通过导管分别与相对应的注射器相连，出口通过导管与产物收集装置连接。
(2)配制相对应的缓冲液、脂质有机溶液和靶向配体溶液，根据包封药物的溶解性，将水溶性药物溶解在缓冲液中或者将脂溶性药物溶解在脂质有机溶液中。
(3)按照特定的流率，使用多通道微量注射泵分别向缓冲液入口、脂质有机溶液入口以及靶向配体溶液入口注入缓冲液、脂质有机溶液以及靶向配体溶液。
(4)随着脂质有机溶液与缓冲液在流体聚焦混合单元中发生混合，有机溶剂迅速溶解在水相中，使得有机溶剂的浓度急剧减小，使得脂质分子在水溶液中快速形成脂质体；然后，脂质体在蛇形/人字形混合单元进一步混合，使脂质体的粒径分布更加均一；最后，脂质体和靶向配体在特斯拉混合单元中进行充分混合，从而在脂质体表面修饰上特定靶向功能的配体。
优选的，在步骤(2)中，所述缓冲液为PBS缓冲液(0.01mol/L,pH为7.4)或醋酸盐缓冲液(0.025mol/L,pH为4.0)，所述脂质有机溶液的溶剂为乙醇或异丙醇。
优选的，在步骤(3)中，所述流率通过所述多通道微量注射泵来控制。
优选的，在步骤(3)和(4)中，所述脂质体的粒径分布可通过改变缓冲液与脂质有机溶液的流率比、微流控芯片的通道尺寸以及总流率来调整。
优选的，在步骤(3)和(4)中，所述靶向配体溶液中的靶向配体为抗体或多肽或叶酸或适配体。
本发明提供的一种微流控混合装置及其一步式制备靶向脂质体的方法的有益效果如下：
(1)与其他用于合成脂质体的微流控芯片相比，本发明的微流控混合装置具备对脂质体的靶向配体修饰功能，能够在同一个装置内实现靶向脂质体的一步式合成，极大地缩短了工艺时间和减少了操作步骤。
(2)微流控芯片上的溶液混合单元设置在一侧，并通过密封软膜进行密封，再通过夹持固定组件进行夹紧，这样该微流控混合装置具有可拆卸的优点，移除密封软膜后，能够方便地对溶液混合单元进行清洁和疏通，具有优异的可重复使用性。
(3)通过导入不同的靶向配体溶液，可以在脂质体表面修饰不同的靶向配体，具有极高的通用性和可扩展性。
附图说明
图1是本发明实施例的微流控混合装置整体结构示意图；
图2是本发明实施例的微流控芯片的结构示意图；
图3是本发明实施例的流体聚焦混合单元的结构示意图；
图4是本发明实施例的蛇形/人字形混合单元的结构示意图
图5是本发明实施例的特斯拉混合单元的结构示意图；
图6是本发明实施例的夹持固定组件的结构示意图
图7是本发明实施例的使用微流控混合装置制备脂质体的系统示意图；
图8是本发明实施例的合成靶向脂质体的透射电子显微镜图；其中：1微流控芯片，2密封软膜，3夹持固定组件，4微量注射泵，5注射器，6导管，101缓冲液入口，102脂质有机溶液入口，103流体聚焦混合单元，104蛇形/人字形混合单元，105靶向配体溶液入口，106特斯拉混合单元，107出口，301螺栓螺母，302开孔薄板，303配合薄板，10301脂质有机溶液通道，10302缓冲液通道，10303流体聚焦区域，10304流体混合通道，10401半圆柱形混合结构，10402人字形混合结构，10601靶向配体溶液通道，10602脂质体溶液通道，10603特斯拉混合结构。
具体实施方式
为了让本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的区间。
该实施例提供的一种微流控混合装置及其一步式制备靶向脂质体的方法如下：
一种微流控混合装置，
如图1所示，所述的微流控混合装置是由微流控芯片1，密封软膜2，夹持固定组件3装配而成。其中，微流控芯片1通过密封软膜2进行密封，微流控芯片1和密封软膜2被夹持固定组件3夹持，保证液体在微流控芯片中不发生泄漏。
如图2所示，所述的微流控芯片1上设有缓冲液入口101，脂质有机溶液入口102，流体聚焦混合单元103，蛇形/人字形混合单元104，靶向配体溶液入口105，特斯拉混合单元106和出口107。其中，缓冲液入口101用于通入缓冲液，脂质有机溶液入口102用于通入脂质有机溶液，靶向配体溶液入口105用于通入靶向配体溶液。
如图2和图3所示，所述的流体聚焦混合单元103由脂质有机溶液通道10301，缓冲液通道10302，流体聚焦区域10303，流体混合通道10304组成。其中，两条缓冲液通道10302的形状为环形，脂质有机溶液通道10301与缓冲液通道10302在流体聚焦区域10303发生汇聚，并进一步在流体混合通道10304进行混合。
如图2和图4所示，所述的蛇形/人字形混合单元104形状为蛇形分布的微通道，微通道上设有多个阵列分布的半圆柱形混合结构10401和人字形混合结构10402。蛇形的微通道在增加了液体混合时间的同时，其上分布的半圆柱形混合结构10401和人字形混合结构10402能进一步提升液体混合的效果。
如图2和图5所示，所述的特斯拉混合单元106由靶向配体溶液通道10601，脂质体溶液通道10602，特斯拉混合结构10603组成。其中，特斯拉混合单元106和蛇形/人字形混合单元104之间的微通道为Y字型通道，Y字型通道的两条支流分别为靶向配体溶液通道10601和脂质体溶液通道10602，靶向配体溶液通道10601与靶向配体溶液入口105连通，脂质体溶液通道10602与蛇形/人字形混合单元104连通，多个串联的特斯拉混合结构10603能有效提升混合效果，最后一个特斯拉混合结构10603与出口107连通。
如图1和图6所示，所述的夹持固定组件3包括螺栓螺母301、开孔薄板302、配合薄板303，开孔薄板302上设有与入口和出口对应的开孔，螺栓301用于调节开孔薄板302和配合薄板303之间的间距以将微流控芯片1及密封软膜2夹紧；夹持固定组件3的目的是保证密封软膜2贴合在微流控芯片1上的紧密性，从而保证密封软膜2对溶液混合单元的密封性；同时也方便后续撕除密封软膜2对溶液混合单元进行清洁。
优选的，所述微流控芯片1的制作材料为光固化树脂或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚二甲基硅氧烷(PDMS)。微流控芯片1上的各通道的宽度为50～1000μm，深度为50～1000μm，入口和出口的内径为400～3000μm，深度为0.5～5mm。
优选的，所述连接入口和出口的导管材料为聚四氟乙烯或硅胶，内径范围为200～1600μm，外径范围为400～2000μm。
优选的，所述密封软膜2的制作材料为聚二甲基硅氧烷(PDMS)或聚氨酯(PU)或硅胶，厚度为0.5～1.5mm。
优选的，所述开孔薄板302和配合薄板303的制作材料为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚碳酸酯(PC)，厚度为3～8mm。
一种一步式制备靶向脂质体的方法，
如图1、图2和图7所示，所述的一步式制备靶向脂质体的方法包括以下步骤：
(1)将缓冲液入口101、脂质有机溶液入口102和靶向配体溶液入口105通过导管6分别与相对应的注射器5相连，出口107通过导管6与产物收集装置连接。
(2)配制相对应的缓冲液、脂质有机溶液和靶向配体溶液，根据包封药物的溶解性，将水溶性药物溶解在缓冲液中或者将脂溶性药物溶解在脂质有机溶液中。
(3)按照特定的流率，使用多通道微量注射泵4分别向缓冲液入口101、脂质有机溶液入口102以及靶向配体溶液入口105注入缓冲液、脂质有机溶液以及靶向配体溶液。
(4)随着脂质有机溶液与缓冲液在流体聚焦混合单元103中发生混合，有机溶剂迅速溶解在水相中，使得有机溶剂的浓度急剧减小，使得脂质分子在水溶液中快速形成脂质体；然后，脂质体在蛇形/人字形混合单元104进一步混合，使脂质体的粒径分布更加均一；最后，脂质体和靶向配体在特斯拉混合单元106中进行充分混合，从而在脂质体表面修饰上特定靶向功能的配体。
优选的，在步骤(2)中，所述缓冲液为PBS缓冲液(0.01mol/L,pH为7.4)或醋酸盐缓冲液(0.025mol/L,pH为4.0)，所述脂质有机溶液的溶剂为乙醇或异丙醇。
优选的，在步骤(3)中，所述流率通过所述多通道微量注射泵来控制。
优选的，在步骤(3)和(4)中，所述脂质体的粒径分布可通过改变缓冲液与脂质有机溶液的流率比、微流控芯片的通道尺寸以及总流率来调整。
优选的，在步骤(3)和(4)中，所述靶向配体溶液中的靶向配体为抗体或多肽或叶酸或适配体。
该实施例的具体操作过程如下：使用重庆摩方精密科技有限公司生产的microArchTMS140 3D打印机制作微流控芯片1，打印所使用的树脂是重庆摩方精密科技有限公司生产的GR型号光固化树脂。装配好的微流控混合装置的整体结构示意图如图1所示，微流控芯片1一侧的微通道通过密封软膜2密封，再通过夹持固定组件3进行夹紧以保证微通道中的液体不发生泄漏。微流控芯片1如图2所示，微流控芯片主体1的长×宽×高为38×20×3mm，微流控芯片主体1表面集成了缓冲液入口101，脂质有机溶液入口102，流体聚焦混合单元103，蛇形/人字形混合单元104，靶向配体溶液入口105，特斯拉混合单元106，出口107。流体聚焦混合单元103的示意图如图3所示，包含一条脂质有机溶液通道10301，两条缓冲液通道10302，一个流体聚焦区域10303和一条流体混合通道10304。蛇形/人字形混合单元104的示意图如图4所示，微通道的形状为蛇形，微通道中设置有多个阵列分布的半圆柱形混合结构10401和人字形混合结构10402。特斯拉混合单元106的示意图如图5所示，由靶向配体溶液通道10601，脂质体溶液通道10602，特斯拉混合结构10603组成。入口101，102，105和出口107的内径为1.8mm，深度为1.5mm，溶液混合单元的通道宽度为200μm，深度为150μm。密封软膜2的材质为硅橡胶，长×宽×高为38×20×0.8mm，厚度为0.8mm。夹持固定单元3的示意图如图6所示，开孔薄板302和配合薄板303的材质为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，长×宽×高为68×50×5mm。使用微流控混合装置进行一步式制备靶向脂质体的系统示意图如图7所示，缓冲液、脂质有机溶液和靶向配体溶液分别使用微量注射泵4和注射器5按照特定的流率注入到不同的入口中。缓冲液入口101、脂质有机溶液入口102、靶向配体溶液入口105和出口107通过AB胶和导管6连接，导管6采用内径为1.2mm、外径为1.6mm的聚四氟乙烯毛细管。其中，缓冲液入口注入的是浓度为0.01mol/L、pH为7.4的PBS缓冲液；脂质有机溶液入口注入的是二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-马来酰亚胺(DSPE-PEG2000-Maleimide)、胆固醇的摩尔比为70：2.5：2.5：25的乙醇溶液，DPPC在乙醇中的浓度为5mmol/L，乙醇溶液中溶解有吲哚菁绿(ICG)，浓度为1mg/mL；靶向配体溶液入口注入的是靶向程序性死亡配体1(PD-L1)的适配体溶液，浓度为100μmol/L。缓冲液与脂质有机溶液的流率比为6，总流率为60mL/h,脂质体溶液(缓冲液与脂质有机溶液混合物)与靶向配体溶液的流率比为6，总流率为70mL/h。使用透射电子显微镜(TEM)观察靶向脂质体的形貌，得到的脂质体的TEM照片如图8所示，可以观察到，使用该微流控混合装置一步式制备的靶向脂质体粒径分布在100-200nm，大小均一，使得脂质体能够具有更好的渗透性和包封率。
以上所述实施例仅表达本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种微流控混合装置，其特征在于，所述微流控装置包括微流控芯片、密封软膜、夹持固定组件；所述微流控芯片包括入口、出口、溶液混合单元；所述入口包括缓冲液入口、脂质有机溶液入口以及靶向配体溶液入口；所述入口通过导管与外部微量注射泵装置连接；所述出口通过导管与外部产物收集装置连接；所述溶液混合单元设置在微流控芯片的一侧且通过密封软膜进行密封，并通过夹持固定组件夹紧。所述溶液混合单元包括流体聚焦混合单元、蛇形/人字形混合单元以及特斯拉混合单元；所述夹持固定组件包括开孔薄板、配合薄板、螺栓螺母。
2.如权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于，所述微流控芯片的制作材料为光固化树脂或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚二甲基硅氧烷(PDMS)；所述入口、出口、溶液混合单元制作在微流控芯片的一侧；所述入口和出口的内径范围为400～3000μm，深度范围为0.5～5mm；所述的溶液混合单元的通道宽度范围为50～1000μm，通道深度范围为50～1000μm；。
3.如权利要求1所述的密封软膜，其特征在于，所述密封软膜为高透明的聚合物软膜，制作材料为PDMS或聚氨酯(PU)或硅胶，厚度范围为0.5～1.5mm。
4.如权利要求1所述的夹持固定单元，其特征在于，所述的开孔薄板和配合薄板的制作材料为PMMA或聚碳酸酯(PC)，厚度范围为3～8mm。
5.如权利要求1所述的导管，其特征在于，其制作材料为聚四氟乙烯或硅胶，内径范围为200～1600μm，外径范围为400～2000μm。
6.一种一步式制备靶向脂质体的方法，利用如权利要求1-5任一项所述微流控混合装置，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将缓冲液入口、脂质有机溶液入口和靶向配体溶液入口通过导管分别与相对应的注射器相连，出口通过导管与产物收集装置连接。
(2)配制相对应的缓冲液、脂质有机溶液和靶向配体溶液，根据包封药物的溶解性，将水溶性药物溶解在缓冲液中或者将脂溶性药物溶解在脂质有机溶液中。
(3)按照特定的流率，使用多通道微量注射泵分别向缓冲液入口、脂质有机溶液入口以及靶向配体溶液入口中注入缓冲液、脂质有机溶液以及靶向配体溶液。
(4)随着脂质有机溶液与缓冲液在流体聚焦混合单元中发生混合，有机溶剂迅速溶解在水相中，使得有机溶剂的浓度急剧减小，使得脂质分子在水溶液中快速形成脂质体；然后，脂质体在蛇形/人字形混合单元进一步混合，使脂质体的粒径分布更加均一；最后，脂质体和靶向配体在特斯拉混合单元中进行充分混合，从而在脂质体表面修饰上特定靶向功能的配体。
7.如权利要求6所述的一步式制备靶向脂质体的方法，其特征在于，所述缓冲液为PBS缓冲液(0.01mol/L,pH为7.4)或醋酸盐缓冲液(0.025mol/L,pH为4.0)，所述脂质有机溶液的溶剂为乙醇或异丙醇。
8.如权利要求6所述的一步式制备靶向脂质体的方法，其特征在于，所述流率通过所述多通道微量注射泵来控制，所述脂质体的粒径分布可通过改变缓冲液与脂质有机溶液的流率比、微流控芯片的通道尺寸以及总流率来调整。
9.如权利要求6所述的一步式制备靶向脂质体的方法，其特征在于，所述靶向配体溶液中的靶向配体为抗体或多肽或叶酸或适配体。
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| HOOD, RR等: "Microfluidic Synthesis of PEG- and Folate-Conjugated Liposomes for One-Step Formation of Targeted Stealth Nanocarriers", 《PHARMACEUTICAL RESEARCH》, vol. 30, no. 6, pages 1597 - 1607, XP055588625, DOI: 10.1007/s11095-013-0998-3 * |
| LV, SW: "One-Step Microfluidic Fabrication of Multi-Responsive Liposomes for Targeted Delivery of Doxorubicin Synergism with Photothermal Effect", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF NANOMEDICINE》, vol. 16, pages 7759 - 7772 * |
| 何天稀;梁琼麟;王九;罗国安;: "脂质体类药物载体的微流控制备", 化学进展, no. 11 * |
| 李承红;王洪;王寿鑫;崔建国;: "基于PMMA材料的键合封装技术研究", 塑料工业, no. 02 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117070361A (zh) * | 2023-10-12 | 2023-11-17 | 之江实验室 | 基于聚氨酯基底的多参量仿生模体及气-液双循环装置 |
| CN117070361B (zh) * | 2023-10-12 | 2024-02-23 | 之江实验室 | 基于聚氨酯基底的多参量仿生模体及气-液双循环装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115253835B (zh) | 2024-03-05 |
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