CN115252710A - 一种用于治疗便秘的药物的制备方法、所制药物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种制备药物的方法，包括：将天山堇菜、盒果藤、青盐、小茴香、茴芹果、薰鲁香、诃子肉、芦荟和药西瓜混合并进行第一阶段粉碎，然后加入粉碎后的巴旦仁及可选的微晶纤维素进行第二阶段粉碎，之后过筛，收集第一筛下产物；将清泻山扁豆和甘草加水煎煮，过滤并收集滤液，然后将滤液浓缩，干燥，粉碎，之后过筛，收集第二筛下产物；将第一筛下产物、第二筛下产物及可选的第一药用辅料混合。本发明还涉及所制的药物及其应用。本发明方法提高了药材利用率和药物产出率，降低了生产成本，提高了药物中的药效成分含量，降低了药物有效剂量，提高了疗效稳定性和安全性。

Description

一种用于治疗便秘的药物的制备方法、所制药物及其应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种用于治疗便秘的药物的制备方法，还涉及制得的药物及其医药应用。

背景技术

随着饮食结构改变、生活节奏加快及心理压力增大，便秘已成为慢性病之一。便秘的反复发作严重降低了患者的生活质量。西医一般采用通便类药物、促动力药物、促分泌药物临床治疗轻、中度便秘。通便类药物包括乳果糖、聚乙二醇等，其对于用药人群有一定限制，老年人和肾功能减退者慎用；促动力药物和促分泌药物包括鲁比前列酮、利那洛肽等。便秘治疗的最终目的是缓解症状，恢复正常肠道动力和排便生理功能等。

润肠片由清泻山扁豆、甘草、天山堇菜、盒果藤、青盐、小茴香、茴芹果、薰鲁香、巴旦仁、诃子肉、芦荟和药西瓜十二味药材配方组成，该配方收编于《中华人民共和国卫生部药品标准-维吾尔药分册》(1998年版)，属处方药，已列入《新疆医保目录》。目前，该配方仅作为维吾尔医院内部制剂使用，诊疗人群有限，而且，医院作为诊疗机构不具备药品开发和规模化生产能力，一直沿用着原始的制备和质量控制工艺，所制备的药物产出率低，造成原药材的大量浪费，并且，所制备药物的有效成分利用率不高、疗效不稳定、制剂安全性薄弱，不适于规模化量产。

因此，目前亟需一种新的药物制备工艺，以提高药物的产出率，降低成本，同时，提高有效成分提取率以降低药物有效剂量，提高疗效稳定性和制剂安全性，从而实现药物的规模化生产。

发明内容

本发明目的之一是在现有润肠片配方基础上提供一种制备药物的方法，该方法采用特定药材粉碎工艺及特定的煎煮、浓缩工艺，提高了药材利用率和药物产出率，降低了生产成本，提高了药物中药效成分含量，提高药物成分有效利用率，提高了疗效稳定性。本发明又一目的在于提供一种药物制剂，其质量高且稳定、安全性好。

为实现上述目的，本发明第一方面涉及一种制备药物的方法，包括如下步骤：

将天山堇菜、盒果藤、青盐、小茴香、茴芹果、薰鲁香、诃子肉、芦荟和药西瓜混合并进行第一阶段粉碎，然后加入粉碎后的巴旦仁及可选的微晶纤维素进行第二阶段粉碎，之后过筛，收集第一筛下产物；

将清泻山扁豆和甘草加水煎煮，过滤并收集滤液，然后将滤液浓缩，干燥，粉碎，之后过筛，收集第二筛下产物；

将第一筛下产物、第二筛下产物及可选的第一药用辅料混合；

其中，按照重量份计，上述各药材的用量如下：

本发明第一方面的一些实施方式中，制备第一筛下产物的步骤中，第一阶段粉碎和/或第二阶段粉碎采用转速为20000～30000rpm(例如23000rpm、25000rpm、27000rpm)的粉碎机粉碎2～5次(例如3次、4次)，每次粉碎0.5～3分钟(例如1分钟、2分钟)。

本发明第一方面的一些实施方式中，制备第一筛下产物的步骤中，粉碎后的巴旦仁通过如下的步骤制得：

将巴旦仁采用转速为20000～30000rpm(例如23000rpm、25000rpm、27000rpm)的粉碎机粉碎2～5次(例如3次、4次)，每次粉碎2～40s(例如5s、10s、15s、20s、30s)。

本发明第一方面的一些实施方式中，选自第一阶段粉碎、第二阶段粉碎及粉碎巴旦仁的一项或多项操作中，粉碎机的功率为1000～2000W，优选为1400～1600W，例如1500W。

本发明第一方面的一些实施方式中，选自第一阶段粉碎、第二阶段粉碎及粉碎巴旦仁的一项或多项操作中，粉碎机的频率为40～70Hz，例如50Hz。

本发明第一方面的一些实施方式中，制备第二筛下产物的步骤中，加水煎煮一至四次(例如三次)，每次0.5～3小时(例如1小时)。

本发明第一方面的一些实施方式中，制备第二筛下产物的步骤中，每次煎煮之后过滤并收集滤液，合并多次收集的滤液用于浓缩。

本发明第一方面的一些实施方式中，制备第二筛下产物的步骤中，加水煎煮三次，三次加水量分别为清泻山扁豆和甘草总重的11～13倍(例如12倍)、9～11倍(例如10倍)及9～11倍(例如10倍)。

本发明第一方面的一些实施方式中，制备第二筛下产物的步骤中，得到浓缩物的浓度为0.8～1.3g生药/mL，例如1g生药/mL。

本发明第一方面的一些实施方式中，所述方法还包括如下步骤：将获得的混合物制粒，干燥，得到颗粒状药物。

本发明第一方面的一些实施方式中，干燥之后进行整粒。

本发明第一方面的一些实施方式中，所述方法还包括如下步骤：将颗粒状药物与第二药用辅料混合，压片或装载入胶囊壳。

本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二药用辅料选自崩解剂、润滑剂、助流剂和吸收剂。

本发明第一方面的一些实施方式中，所述第二药用辅料选自PVPP、硬脂酸镁和二氧化硅。

本发明第一方面的一些实施方式中，第二药用辅料的添加量采用片剂药物的常规用量。

本发明第一方面的一些实施方式中，所述方法还包括如下步骤：压片之后进行包衣处理。

本发明第一方面的一些实施方式中，采用选自胃溶型的欧巴代85F10919 BLUE薄膜包衣预混剂、胃溶型的欧巴代290w665002BROWN薄膜包衣预混剂以及胃溶型的绿色薄膜包衣预混剂中的至少一种作为包衣材料。

本发明第一方面的一些实施方式中，所述的方法具有如下A至H中的一项或多项技术特征：

A.巴旦仁重量为微晶纤维素重量的2～6倍(例如3、4倍)；

B.制备第一筛下产物的步骤中，过60～120目筛(例如80目)；

C.制备第二筛下产物的步骤中，干燥的温度为50℃～70℃(例如60℃)；优选地，在真空条件下干燥；

D.制备第二筛下产物的步骤中，采用转速为20000～30000rpm(例如23000rpm、25000rpm、27000rpm)的粉碎机粉碎2～5次(例如3次、4次)，每次粉碎0.5～3分钟(例如1分钟、2分钟)；

E.制备第二筛下产物的步骤中，过60～120目筛(例如80目)；

F.第一筛下产物与第二筛下产物的重量比为(7～20):1(例如8:1、10:1、11:1、12:1、13:1、15:1、17:1、18:1)；

G.第一药用辅料选自粘合剂、吸收剂和崩解剂；

优选地，第一药用辅料选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、蔗糖和聚维酮K30；

优选地，第一药用辅料的重量为第一筛下产物与第二筛下产物总重的30％～80％(例如59％)。

本发明第二方面涉及一种药物，其由本发明第一方面所述方法制得。

本发明第二方面的一些实施方式中，所述药物为选自粉剂、颗粒剂、片剂(例如薄膜包衣片剂、糖衣片)和胶囊。

本发明第二方面的一些实施方式中，片剂(例如薄膜包衣片剂)中的大黄酸重量含量不低于15μg/片，例如15.33μg/片。

本发明第二方面的一些实施方式中，片剂中大黄酸重量含量采用液相色谱法测定。

本发明第二方面的一个实施方式中，片剂中大黄酸含量的测定方法包括如下步骤：

Ⅰ.将片剂粉碎，采用甲醇提取粉碎物(优选在超声条件下提取)，过滤，取上清液；

Ⅱ.将上清液采用液相色谱仪检测，得到检测谱图；

Ⅲ.根据检测谱图通过外标法计算出片剂中的大黄酸含量；

优选地，液相色谱的操作条件包括：采用Diamosil-C18色谱柱；采用乙腈(流动相A)-0.1％磷酸(流动相B)梯度洗脱，梯度洗脱程序见实施例3中的表2；流动相的流速为1.0mL·min^-1；检测波长为237nm和254nm；柱温为30℃。

本发明第二方面的一些实施方式中，片剂(例如薄膜包衣片剂)的硬度≥6kg，优选为≥6.5kg，例如6.73kg、7.5kg、12kg、13.88kg、14kg、15kg、16kg。

本发明第二方面的一些实施方式中，片剂(例如薄膜包衣片剂)为椭圆形，其横径方向的硬度≥6kg，优选为≥6.5kg，例如6.73kg、7.5kg。

本发明第二方面的一些实施方式中，片剂(例如薄膜包衣片剂)为椭圆形，其竖径方向的硬度≥10kg，优选为≥11kg，例如12kg、13.88kg、14kg、15kg、16kg。

本发明第二方面的一些实施方式中，片剂(例如薄膜包衣片剂)的脆碎度约为0。

本发明第二方面的一些实施方式中，片剂(例如薄膜包衣片剂)的崩解时间≤45分钟，优选为≤43分钟，例如28分钟、40分钟。

本发明第二方面的一些实施方式中，片剂的硬度、脆碎度和崩解时间按照《中华人民共和国药典(2020年版)》中的相关方法测定。

本发明第二方面的一些实施方式中，横径方向的硬度指椭圆形片剂的长径方向的硬度，竖径方向的硬度指椭圆形片剂的短径方向的硬度。

本发明中所述的第一药用辅料和/或第二药用辅料，包括但不限于：颗粒剂所使用的粘合剂(例如微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、蔗糖、聚维酮K30)、吸收剂(例如微晶纤维素)、崩解剂(例如低取代羟丙纤维素)；片剂所使用的润湿剂(例如乙醇溶液)、粘合剂(例如单糖浆、蔗糖、乳糖、HPC、PVP-K₃₀)、崩解剂(例如PVPP、羧甲淀粉钠)、润滑剂(例如硬脂酸镁、PEG-4000)、助流剂(例如二氧化硅)、吸收剂(例如二氧化硅)、包衣材料(例如薄膜包衣预混剂)等；胶囊剂所使用的崩解剂(例如PVPP)、润滑剂(例如硬脂酸镁)、助流剂(例如二氧化硅)、吸收剂(例如二氧化硅)。

本发明第三方面涉及本发明第二方面所述药物在制备用于治疗或缓解便秘、脾虚或闭经症状或病症的药物中的应用，或者在制备用于恢复或提高肠道动力、恢复或提高肠胃排空能力、恢复肠道健康、调经或润肠的药物中的应用；

本发明第三方面的一些实施方式中，所述便秘选自盐酸洛哌丁胺所致便秘、硫糖铝所致便秘、失水燥结型便秘、脾虚证慢传输型便秘、慢性便秘和异常胆液质所致便秘。

本发明取得的有益效果：

1、本发明制备药物的方法提高了药材利用率和药物产出率，降低了生产成本，提高了药物中药效成分含量，减少了药物服用量，提高了患者的服用依从性，提高了疗效稳定性。

2、本发明药物的质量高且稳定、安全性好。

3、本发明药物可用于治疗或缓解便秘、寒积秘、气滞秘、气虚秘、血虚秘、阴虚秘、阳虚秘或调经闭经症状或润肠病症，或者用于恢复或提高肠道动力、恢复或提高肠胃排空能力及肠道健康。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1颗粒状药物的制备

药材配方：清泻山扁豆160g、甘草40g、天山堇菜96g、盒果藤48g、青盐16g、小茴香12g、茴芹果12g、熏鲁香20g、巴旦仁140g、诃子肉24g、芦荟16g、药西瓜12g。

将配方量的天山堇菜、盒果藤、青盐、小茴香、茴芹果、熏鲁香、诃子肉、芦荟和药西瓜九种药材放入转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次1min，配方量巴旦仁放入转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次5s，然后将破碎后的巴旦仁及微晶纤维素39.6g加入上述九种药材的粉碎物中，采用转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)粉碎3次，每次1min，之后过80目筛，收集细粉备用，过80目筛细粉收率、未过80目筛渣子收率及药材损失率请见表1。

将配方量的清泻山扁豆和甘草加水保持微沸煎煮三次，每次1小时，三次的加水重量分别为清泻山扁豆和甘草总重的12倍、10倍、10倍，过滤，合并三次的滤液，将滤液浓缩至1.0g生药/mL(60℃的相对密度范围为1.08～1.10g/cm³)。将浓缩物在60℃真空干燥，转速25000rpm粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次1min，过80目筛，收集筛下粉料。

将上述细粉360g、由浓缩液获得的筛下粉料34g、微晶纤维素139g、低取代羟丙纤维素35g、蔗糖25g和聚维酮K3017.5g混合均匀，然后加入10％(W/W)聚维酮K30溶液175g继续混匀后制粒，干燥，整粒，得到颗粒状药物。

实施例2不同粉碎方法的影响

(1)按照实施例1配方，将天山堇菜、盒果藤、青盐、小茴香、茴芹果、熏鲁香、诃子肉、芦荟、药西瓜和巴旦仁十种药材放入转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次2min，然后过80目筛，收集细粉，过80目筛细粉收率、未过80目筛渣子收率及药材损失率请见表1。

(2)按照实施例1配方，将天山堇菜、盒果藤、青盐、小茴香、茴芹果、熏鲁香、诃子肉、芦荟和药西瓜九种药材放入转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次1min，将巴旦仁放入转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次1min，然后合并两种粉碎物采用转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)粉碎3次，每次1min，之后过80目筛，收集细粉，过80目筛细粉收率、未过80目筛渣子收率及药材损失率请见表1。

(3)按照实施例1的配方，将天山堇菜、盒果藤、小茴香、茴芹果、诃子肉和药西瓜六种药材放入转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次1min，将青盐、芦荟和熏鲁香三种药材放入转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次1min，将巴旦仁单独放入转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次5s，然后合并三种粉碎物放入转速25000rpm的粉碎机(功率1500W，频率50Hz)中粉碎3次，每次1min，之后过80目筛收集细粉，过80目筛细粉收率、未过80目筛渣子收率及药材损失率请见表1。

其中：

过80目筛细粉收率(％)＝100％×过80目筛的细粉重量/十种药材总重

未过80目筛渣子收率(％)＝100％×未过80目筛的渣子重量/十种药材总重

药材损失率(％)＝100％×(十种药材总重-过80目筛的细粉重量-未过80目筛的渣子重量)/十种药材总重

表1实施例1-2各粉碎方法的过80目筛细粉收率、未过80目筛渣子收率及药材损失率

由表1可知，与实施例2中的粉碎方法(1)-(3)相比，本发明方法的过80目筛细粉收率更高，药材损失率更低，因此，本发明方法显著提高了药物产出率和药材利用率，减少了药材浪费。

实施例3不同煎煮条件的影响

(一)不同加水倍量的影响：

有文献报道，清泻山扁豆中的蒽醌类物质为润肠通便药效成分，清泻山扁豆中大黄酸属蒽醌类物质，属润肠通便的药效成分，通过测定由合并的滤液所配制的供试品溶液中的指标成分大黄酸含量来考察煎煮条件对药效成分的影响。

供试品溶液的配制：取合并的滤液800mL，用去离子水定容至1000mL，然后精密量取25mL于50mL容量瓶中，缓慢滴加甲醇定容，静置，取上清液，0.45μm微孔滤膜过滤，得供试品溶液；

对照溶液的配制：精密称定适量的大黄酸对照品，置于10mL容量瓶中，甲醇超声溶解，定容至刻线，得到含大黄酸44.20μg/mL的对照溶液；

将供试品溶液、对照溶液注入液相色谱仪中检测，根据检测结果计算出供试品溶液中的指标成分含量；其中，采用Diamosil-C18色谱柱(规格：4.6mm×250mm，5μm)，采用乙腈(流动相A)-0.1％磷酸(流动相B)梯度洗脱，梯度洗脱程序见表2，流动相的流速为1.0mL·min^-1，检测波长为237nm和254nm，柱温为30℃；

表2

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0～8	19	81
8～39	19→50	81→50
			39～50	50→95	50→5

实验a：将实施例1中煎煮三次的加水重量分别调整为清泻山扁豆和甘草总重的8倍、6倍、6倍，其余与实施例1相同，测定合并的滤液配制的供试品溶液中指标成分的含量，重复测定三次，取平均值，结果见表3。

实验b：将实施例1中煎煮三次的加水重量分别调整为清泻山扁豆和甘草总重的10倍、8倍、8倍，其余与实施例1相同，测定由合并的滤液配制的供试品溶液中指标成分的含量，重复测定三次，取平均值，结果见表3。

同时，测定实施例1合并的滤液所配制的供试品溶液中的指标成分含量，重复测定三次，取平均值，结果见表3。

表3不同加水倍量的合并滤液配制的供试品溶液中的指标成分含量

由表3可知，与实验a-b的加水倍量相比，本发明方法对大黄酸药效成分提取率更高，提高了大黄酸的有效利用率，从而提高了药物产品的有效成分含量，提高了疗效稳定性。

(二)不同浓缩程度的影响：

除了大黄酸外，甘草中的甘草苷、甘草酸也可作为药效成分，因此，选择大黄酸、甘草苷、甘草酸三种作为指标成分，通过测定由浓缩液所配制的供试品溶液中各指标成分的含量来考察不同浓缩程度对药效成分的影响。

供试品溶液的配制：取浓缩液200mL，用去离子水定容至1000mL，然后精密量取25mL于50mL容量瓶中，缓慢滴加甲醇定容，静置，取上清液，0.45μm微孔滤膜过滤，得供试品溶液；

混合对照溶液的配制：精密称定适量的甘草苷对照品、甘草酸对照品和大黄酸对照品，置于10mL容量瓶中，甲醇超声溶解，定容至刻线，得到含甘草苷128.4μg/mL、甘草酸354.2μg/mL、大黄酸44.20μg/mL的混合对照溶液；

将供试品溶液、混合对照溶液注入液相色谱仪中检测，根据检测结果计算出供试品溶液中各指标成分的含量；检测条件同(一)中所述。

将实施例1中合并的三次滤液分别浓缩至0.5g生药/mL、1.5g生药/mL和2.0g生药/mL，其余与实施例1相同，测定各浓缩液所配制的供试品溶液中的各指标成分含量以及不同浓缩程度的各指标成分转移率，重复测定两次，取平均值，结果见表4。

同时，测定实施例1浓缩液所配制的供试品溶液中的各指标成分含量及各指标成分转移率，重复测定两次，取平均值，结果见表4。

指标成分转移率按照如下公式计算，其中，药材中指标成分含量按照所属领域常规方法测定。

指标成分转移率＝100％×2000×供试品溶液中指标成分含量×浓缩液总量/(配制供试品溶液所取浓缩液量×所用药材总量×药材中指标成分含量)

表4不同浓缩程度浓缩液所配制的供试品溶液中的指标成分含量及指标成分转移率

由表4可知，与采用其它浓缩程度的方法相比，本发明方法对指标成分的转移率更高，浓缩物所配置供试品溶液中的指标成分含量更高，提高了药效成分的利用率，从而降低了有效药物剂量，稳定了药效。

实施例4包衣片剂的制备

将实施例1制得的所有颗粒状药物与PVPP 35g、硬脂酸镁2g、二氧化硅33g混合，压片，得片芯。然后，分别以欧巴代85F10919 BLUE薄膜包衣预混剂(胃溶型)、欧巴代290w665002BROWN薄膜包衣预混剂(胃溶型)以及绿色薄膜包衣预混剂(胃溶型)(290w665002BROWN，购买自上海卡乐康包衣材料有限公司)作为包衣材料对片芯进行包衣，包衣参数为：按片芯增重3％称量包衣材料作为溶质，以全水为溶剂配制固含量18％(W/W)的包衣液，进行第一层包衣；按片芯增重2％称量包衣材料，以50％乙醇为溶剂配制固含量10％(W/W)包衣液，进行第二层包衣，包衣时片床温度控制在35-50℃、转速1-8rpm，包衣至片剂增重2％～5％，得椭圆形的包衣片剂。

按照《中华人民共和国药典(2020年版)》测定所制备的三种包衣片的硬度、脆碎度、崩解时限、掩盖性、增重率，结果见表5。其中，硬度(横径)指椭圆形包衣片剂的长径方向的硬度，硬度(竖径)指椭圆形包衣片剂的短径方向的硬度。

表5三种包衣片剂的性能参数

由表5可知，与采用欧巴代85F10919 BLUE及欧巴代290w665002BROWN相比，本发明采用绿色薄膜包衣预混剂(胃溶型)制备的包衣片剂脆碎度更低，(口感)掩盖性更强，硬度更好，增重率更低，制剂质量更好，因此，绿色薄膜包衣预混剂(胃溶型)更适合作为本发明包衣片剂的包衣材料。

实施例5胶囊剂的制备

按照实施例1制得的所有颗粒状药物与PVPP 15g、硬脂酸镁2g、二氧化硅10g混合后，灌装成胶囊。

测试例1盐酸洛哌丁胺致小鼠便秘模型的通便实验

测试方法：取健康SPF级ICR小鼠60只，体重18-22g，测定前小鼠禁食不禁水16小时，灌胃给予盐酸洛哌丁胺造模(15mg/kg)，造模30min后，获得盐酸洛哌丁胺致小鼠便秘模型。将模型小鼠随机分为六组，每组10只，雌雄各半，包括：四个剂量药物组、阳性对照组、模型对照组。四个剂量药物组的小鼠均灌胃实施例4包衣片剂，剂量分别为0.63g生药/kg、1.25g生药/kg、2.5g生药/kg和3.75g生药/kg；阳性对照组小鼠灌胃枸橼酸莫沙必利分散片，每天给药剂量为0.0039g生药/kg；另以10只未造模健康SPF级ICR小鼠(体重18-22g)作为正常对照组；模型组和正常对照组小鼠均灌胃等体积的纯净水；所有组每天灌胃1次，连续14天。分别于给药第3天、第7天和第14天观测小鼠当天的首粒排黑便时间、5小时内排黑便粒数和重量，结果见表6-8。

表6给药第3天的通便实验结果

注：与正常对照组比较，^##P<0.01，^#P<0.05；与模型对照组比较，^**P<0.01，^*P<0.05。

表7给药第7天的通便实验结果

注：与正常对照组比较，^##P<0.01，^#P<0.05；与模型对照组比较，^**P<0.01，^*P<0.05。

表8给药第14天的通便实验结果

注：与正常对照组比较，^##P<0.01，^#P<0.05；与模型对照组比较，^**P<0.01，^*P<0.05。

由表6-8可知，模型对照组的首粒排黑便时间明显高于正常对照组，模型对照组5小时内排黑便粒数及重量明显低于正常对照组，二者有显著性差异，表明造模成功。给药第7天，药物组在2.50g生药/kg剂量下5小时内排黑便粒数明显高于模型对照组，药物组在0.63g生药/kg剂量下首粒排黑便时间明显低于模型对照组，与模型对照组相比有显著性差异。给药14天，药物组在1.25生药/kg及0.63g生药/kg剂量下首粒排黑便时间明显低于模型对照组、5小时内排黑便粒数明显高于模型对照组，与模型组相比有显著性差异。以上数据说明本发明药物具有显著的通便效果，具有治疗便秘的疗效。

测试例2盐酸洛哌丁胺致小鼠便秘模型的小肠运动实验

测试方法：取健康SPF级ICR小鼠60只，体重18-22g，测定前小鼠禁食不禁水16小时，灌胃给予盐酸洛哌丁胺造模(15mg/kg)，造模30min后，获得盐酸洛哌丁胺致小鼠便秘模型。将模型小鼠随机分为六组，每组10只，雌雄各半，包括：四个剂量药物组、阳性对照组、模型对照组。药物组小鼠灌胃实施例4包衣片剂，给药剂量分别为0.63g生药/kg、1.25g生药/kg、2.5g生药/kg和3.75g生药/kg；阳性对照组小鼠灌胃枸橼酸莫沙必利分散片，每天给药剂量为0.0039g生药/kg；另以10只未造模健康SPF级ICR小鼠(体重18-22g)作为正常对照组；模型组和正常对照组小鼠灌胃等体积的纯净水；所有组每天灌胃1次，连续15天。第15天给药同时对药物组和阳性对照组小鼠灌胃含相应药物的墨汁(含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，正常对照组和模型组灌胃墨汁(含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，25分钟后立即脱颈椎处死动物，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端自幽门、下端至回盲部的肠管，置于托盘上，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度记为“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿为“墨汁推进长度”，按如下公式计算墨汁推进率，结果见表9。

墨汁推进率(％)＝100％×墨汁推进长度/小肠总长度

表9给药第15天的小肠运动实验结果

注：与正常对照组比较，^##P<0.01，^#P<0.05；与模型对照组比较，^**P<0.01，^*P<0.05。

由表9可知，模型对照组的墨汁推进率明显低于正常对照组，与正常对照组相比有显著性差异，表明造模成功。药物组在2.50g生药/kg剂量下的墨汁推进率明显高于模型对照组，与模型对照组相比有显著性差异。以上数据说明本发明药物能明显恢复肠道动力。

测试例3硫糖铝致小鼠便秘模型的通便实验

测试方法：取健康SPF级ICR小鼠60只，体重18-22g，灌胃硫糖铝溶液(浓度4mg/ml,剂量20ml/kg)，获得硫糖铝致小鼠便秘模型。将模型小鼠随机分为六组，每组10只，雌雄各半，包括：三个剂量的药物组、阳性对照1组、阳性对照2组、模型对照组。药物组小鼠灌胃实施例4包衣片剂，三个组给药剂量分别为0.63g生药/kg、1.25g生药/kg、2.5g生药/kg；阳性对照1组小鼠灌胃枸橼酸莫沙必利分散片，每天给药剂量为0.0039g生药/kg；阳性对照2组小鼠灌胃麻仁润肠丸，每天给药剂量为6.24g生药/kg；另以10只未造模健康SPF级ICR小鼠(体重18-22g)作为正常对照组；模型组和正常对照组小鼠均灌胃等体积的纯净水；所有组每天灌胃1次，连续给药7天。观测给药第4天小鼠的首粒排黑便时间、5小时内排黑便粒数；第8天(给药结束的后一天)，用注射器从鼻胃管抽吸胃内容物，测定药物的胃残留量，对各组小鼠用50g/L碳末阿拉伯胶混悬液体以10ml/kg剂量灌胃，25分钟后处死小鼠，取小肠幽门至回盲部，测量碳末推进长度(幽门至碳末前沿距离)及小肠全长，按如下公式计算碳末推进率。

碳末推进率(％)＝100％×碳末推进长度/小肠全长

各项结果见表10。

表10实验结果

注：与正常对照组比较，^##P<0.01，^#P<0.05；与模型对照组比较，^**P<0.01，^*P<0.05。

由表10可知，模型对照组的首粒排黑便时间明显高于正常对照组，模型对照组5小时内排黑便粒数及小肠碳末推进率明显低于正常对照组，与正常组相比有显著性差异，表明造模成功。药物组在2.50g生药/kg、1.25g生药/kg、0.63g生药/kg剂量下的首粒排黑便时间明显短于模型对照组，药物组在2.50g生药/kg、1.25g生药/kg剂量下的5小时内排黑便粒数及碳末推进率明显高于模型对照组，与模型组相比有显著性差异。以上数据说明本发明药物具有显著的通便和治疗便秘疗效，有助于显著恢复肠道动力和排便生理功能。并且，与阳性对照药物1-2相比，本发明药物更易被代谢、胃残留量更少。

测试例4甲状腺素联合禁水致小鼠失水燥结型便秘模型的通便实验

取健康SPF级ICR小鼠60只，体重18～22g，每天灌胃甲状腺素溶液(6mg/kg)，连续7天，然后禁水48h，获得甲状腺素联合禁水致小鼠失水燥结型便秘模型。造模7天后，将模型小鼠按体重随机分为四组，每组10只，雌雄各半，包括：三个剂量药物组、阳性对照1组、阳性对照2组、模型对照组。三个剂量药物组小鼠灌胃实施例4包衣片剂，三个组的药剂量分别为1.25g生药/kg、0.63g生药/kg、0.32g生药/kg；阳性对照1组小鼠灌胃枸橼酸莫沙必利分散片，每天给药剂量为0.0039g生药/kg；阳性对照2组小鼠灌胃麻仁润肠丸，每天给药剂量为6.24g生药/kg；另以10只健康SPF级ICR小鼠(体重18～22g)作为正常对照组；模型组和正常对照组小鼠灌胃等体积的纯净水；所有组每天灌胃1次，连续给药3天。给药结束后禁水48h，然后正常组和模型组小鼠灌胃墨汁溶液(含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，其余各组小鼠灌胃给予含相应药物的墨汁(含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，动物单笼放置，正常饮食，观测小鼠当天的首粒黑便排出时间、5小时内排黑便粒数和重量，结果见表11。通便实验结束后禁食不禁水16h，之后正常组和模型组小鼠灌胃50g/L碳末阿拉伯胶混悬液体(10ml/kg剂量)，其余各组小鼠灌胃给予含相应药物的50g/L碳末阿拉伯胶混悬液体(10ml/kg剂量)，测定各组小鼠肠道的碳末推进率，方法同测试例3。结果见表11。

表11通便实验结果及肠道碳末推进率结果

注：与正常对照组比较，^##P<0.01，^#P<0.05；与模型对照组比较，^**P<0.01，^*P<0.05。

由表11可知，模型对照组的首粒排黑便时间明显高于正常对照组，模型对照组的5小时内排黑便粒数、重量及肠道碳末推进率明显低于正常对照组，与正常对照组相比有显著性差异，表明造模成功。药物组在2.50g生药/kg、1.25g生药/kg和0.63g生药/kg剂量下的首粒排黑便时间明显低于模型对照组，5小时内排黑便粒数、粪便重量及肠道碳末推进率明显高于模型对照组，与模型组相比有显著性差异。药物组在2.50g生药/kg、1.25g生药/kg和0.63g生药/kg剂量下的首粒排黑便时间低于阳性对照1-2组，5小时内粪便重量高于阳性对照1-2组。以上数据说明本发明药物对于失水燥结型便秘具有显著的治疗疗效，有助于显著恢复肠道动力和排便生理功能。

测试例5脾虚证慢传输型便秘小鼠模型的通便实验

取健康SPF级ICR小鼠60只，体重18～22g，每天灌胃番泻叶溶液(20g/kg)，连续7天，第8天起停用番泻叶，隔天喂生大米6g，隔天饮水半小时，获得脾虚证慢传输型便秘小鼠模型。将模型小鼠按体重随机分为六组，每组10只，雌雄各半，包括：三个剂量药物组、阳性对照1组、阳性对照2组、模型对照组。三个剂量药物组小鼠灌胃实施例4包衣片剂，三个药剂量分别为1.25g生药/kg、0.63g生药/kg、0.32g生药/kg；阳性对照1组小鼠灌胃枸橼酸莫沙必利分散片，每天给药剂量为0.0039g生药/kg；阳性对照2组小鼠灌胃麻仁润肠丸，每天给药剂量为6.24g生药/kg；另以10只健康SPF级ICR小鼠(体重18～22g)作为正常对照组；模型组和正常对照组小鼠灌胃等体积的纯净水；所有组每天灌胃1次，连续给药6天。对给药结束后小鼠进行一般行为学特诊观察。给药结束后，正常组和模型组小鼠灌胃墨汁溶液(含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，其余各组小鼠灌胃给予含相应药物的墨汁溶液(含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，动物单笼放置，正常饮食，观察小鼠首粒排黑便时间、6小时内排黑便粒数和重量，结果见表12。通便实验结束后，禁食不禁水16h，然后各组小鼠灌胃给予3％木糖溶液(10ml/kg)，45min后，正常组和模型组小鼠灌胃墨汁溶液(含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，其余各组小鼠灌胃给予含相应药物的墨汁溶液(含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，15min后眼球取血，将全血离心，分离血清，测定血清中D-木糖含量，取血后5min测定墨汁推进率，具体方法同测试例2，结果见表12。上述测试结束后，取小鼠的结肠放入10％甲醛溶液中，送病理组织学检查，结果见表13。

表12通便实验结果、血清中D-木糖含量结果及肠道墨汁推进率结果

注：与正常对照组比较，^##P<0.01，^#P<0.05；与模型对照组比较，^**P<0.01，^*P<0.05。

表13结肠病理变化统计表(n＝10)

注：^*为与模型对照组进行秩和检验的P值。

本领域技术人员通常认为，血清中D-木糖含量是反应消化吸收功能较为敏感和特异的检测指标，也是验证脾虚的经典指标。

一般行为学特征观察发现，模型对照组小鼠精神不振、活动减少。结合表12来看，模型对照组小鼠的首粒排黑便时间明显高于正常对照组，模型对照组小鼠的墨汁推进率和血清D-木糖水平较正常对照组明显降低，与正常对照组相比有显著性差异，表明造模成功。药物组小鼠在1.25g生药/kg、0.63g生药/kg、0.32g生药/kg剂量下的血清中D-木糖含量明显高于模型对照组，与模型组相比有显著性差异。药物组小鼠在1.25g生药/kg、0.63g生药/kg剂量下的墨汁推进率明显高于模型对照组，与模型对照组相比有极显著差异。以上数据说明本发明药物具有显著治疗脾虚证的效果，对于脾虚证慢传输型便秘具有明显治疗效果。

表13表明：正常对照组小鼠结肠黏膜表面光滑，无明显炎症水肿，腺体排列整齐，黏膜下肌层未见有明显病变，结构正常。模型对照组小鼠结肠黏膜表面不完整，黏膜表面渗出粘液较多、节段性红染，黏膜厚薄不均匀，腺体长度不一致，有不同程度的节段性萎缩现象，部分黏膜轻度脱落，黏膜间质有不同程度的水肿，充血瘀血明显，炎症细胞及组织细胞增生，增生的炎症细胞以胞浆红染的嗜酸细胞为主，少量中性粒细胞及其它组织细胞增生，部分小鼠的黏膜下肌层有渗出性的炎症，组织肿胀，大量嗜酸细胞渗出，充血瘀血明显，模型对照组与正常对照组差异显著。药物组三个剂量、阳性对照1组和阳性对照2组送检小鼠的结肠黏膜炎性渗出、水肿、瘀血、黏膜萎缩等病变都有不同程度改善，与模型对照组小鼠相比有显著差异，说明本发明药物有助于恢复肠道健康状态。

测试例6洛哌丁胺致大鼠慢性便秘模型的通便实验

取健康SPF级SD大鼠60只，体重180～200g，每天灌胃盐酸洛哌丁胺(6mg/kg)，连续喂食30天，喂食结束后第16天测定首粒排黑便时间，以确定造模是否成功，造模成功后获得洛哌丁胺所致的大鼠慢性便秘模型。将模型大鼠按首粒排黑便时间随机分为六组，每组10只，雌雄各半，包括：三个剂量药物组、阳性对照1组、阳性对照2组、模型对照组。三个剂量药物组大鼠灌胃实施例4包衣片剂，给药剂量分别为0.22g生药/kg、0.43g生药/kg、0.86g生药/kg；阳性对照1组大鼠灌胃枸橼酸莫沙必利分散片，每天给药剂量为0.0027g生药/kg；阳性对照2组大鼠灌胃麻仁润肠丸，每天给药剂量为2.16g生药/kg；另以10只健康SPF级SD大鼠(体重180～200g)作为正常对照组；模型组和正常对照组大鼠灌胃给予等体积的纯净水；所有组每天灌胃1次，连续13天。给药结束后，正常组和模型组灌胃等体积的墨汁(剂量10mL/kg，含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，其余组分别灌胃给予含相应药物的墨汁(剂量10mL/kg，含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，动物单笼放置，正常饮食。从灌墨汁开始，记录每只动物的首粒排黑便时间，结果见表14。

取健康SPF级SD大鼠60只，体重180～200g，每天灌胃盐酸洛哌丁胺(6mg/kg)，连续喂食30天，喂食结束后第16天测定首粒排黑便时间，以确定造模是否成功，造模成功后获得洛哌丁胺所致的大鼠慢性便秘模型。将模型大鼠按首粒排黑便时间随机分为六组，每组10只，雌雄各半，包括：三个剂量药物组、阳性对照1组、阳性对照2组、模型对照组。三个剂量药物组大鼠灌胃实施例4包衣片剂，给药剂量分别为0.22g生药/kg、0.43g生药/kg、0.86g生药/kg；阳性对照1组大鼠灌胃枸橼酸莫沙必利分散片，每天给药剂量为0.0027g生药/kg；阳性对照2组大鼠灌胃麻仁润肠丸，每天给药剂量为2.16g生药/kg；另以10只健康SPF级SD大鼠(体重180～200g)作为正常对照组；模型组和正常对照组大鼠灌胃给予等体积的纯净水；所有组每天灌胃1次，连续13天。给药结束后，正常组和模型组灌胃等体积的墨汁(剂量10mL/kg，含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，其余组分别灌胃给予含相应药物的墨汁(剂量10mL/kg，含5％活性炭粉、10％阿拉伯树胶)，灌胃30min后，将大鼠麻醉后取血，分离血清，测定血清中胃肠激素含量。灌胃40min后，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端自幽门、下端至回盲部的肠管，置于托盘上，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度为“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿为“墨汁推进长度”，按照测试例2的公式计算墨汁推进率(％)。

测定血清中胃肠激素含量的具体方法：采用ELISA试剂盒，按照试剂盒的说明书测定血清中血管活性肠肽(VIP)、P物质(SP)、胃动素(MTL)、5-羟色胺(5-HT)、降钙素基因相关肽(CGRP)的含量以及结肠组织水通道蛋白(AQP₃)的含量，结果见表14。

上述测试结束后，取大鼠的结肠、直肠、肛肌放入10％甲醛溶液中，送病理组织学检查，结果见表15-17。

表14通便实验、墨汁推进率结果及ELISA试剂盒检测结果

注：与正常对照组比较，^##P<0.01，^#P<0.05；与模型对照组比较，^**P<0.01，^*P<0.05。

由表14可知，模型对照组的首粒黑便排出时间长于正常对照组，碳末推进率低于正常对照组，表示造模成功。药物组在0.86g生药/kg和0.43g生药/kg剂量下的首次黑便排出时间比模型对照组更短，碳末推进率比模型对照组更高，与模型对照组相比有显著性差异。

有文献报道，血清中SP、MOT、5-HT含量降低，血清中VIP、CGRP含量升高及结肠组织AQP3含量升高，均可严重抑制肠胃排空和肠蠕动能力，导致慢性便秘发生。

模型对照组血清中SP、MOT、5-HT含量低于正常对照组，VIP、CGRP含量高于正常对照组，模型对照组结肠组织AQP3含量高于正常对照组，说明造模成功；药物组在0.86g生药/kg剂量下可提高血清中SP、5-HT含量并降低血清中VIP含量，药物组在0.43g生药/kg剂量下可提高血清中MOT含量，药物组在0.86g生药/kg、0.43g生药/kg、0.22g生药/kg剂量下均可明显降低结肠组织AQP3含量，以上的药物组数据均与模型对照组数据有显著性差异。

以上数据说明本发明药物对于慢性便秘有显著的缓解效果。

表15慢传输型便秘大鼠的结肠组织病理统计(n＝10)

注：^*为与模型对照组进行秩和检验的P值。

表16慢传输型便秘大鼠的直肠组织病理统计(n＝10)

注：^*为与模型对照组进行秩和检验的P值。

表17慢传输型便秘大鼠肛肌病理变化统计结果(n＝10)

注：^*为与模型对照组进行秩和检验的P值。

根据表15-17可知，病理组织学检查结果显示，与模型对照组相比，药物组及两阳性对照组阳性大鼠的结肠、直肠、肛肌黏膜间质渗出，水肿，血管内瘀血等病变有不同程度减轻。说明本发明药物对盐酸洛哌丁胺致大鼠慢性便秘具有治疗作用。

测试例7质量评价

对实施例4工艺中同批次包衣片剂进行6个月的加速实验及12个月的长期稳定性实验，加速实验的放置环境为:温度40±2℃、相对湿度75±5％，长期稳定性实验的放置环境为：25±2℃，相对湿度：60±5％。实验的开始、结束及过程中观察制剂性状、测定制剂中大黄酸含量，并针对所含药材进行薄层色谱鉴别或液相色谱鉴别。结果见表19-20。

制剂中大黄酸含量的测定：取本品适量，研细，称取粉末1.0g，加甲醇至150mL，超声提取，过滤，取上清液作为供试品溶液；对照溶液的配制同实施例3；将供试品溶液、对照溶液注入液相色谱仪中检测，根据检测结果计算出供试品溶液中大黄酸含量，进一步计算出包衣片剂中的大黄酸含量，其中，液相色谱仪的检测条件同实施例3。

芦荟的薄层色谱鉴别：取本品适量，研细，称取粉末1.0g，加甲醇20mL，置水浴上加热至沸，振摇数分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。另取芦荟对照药材0.1g，同上法制备芦荟对照药材溶液。照薄层色谱法(2015版《中国药典》第四部通则0502)试验，吸取供试品溶液5μL，芦荟对照药材溶液2μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲醇-水(100：17：13)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％氢氧化钾甲醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的荧光斑点则符合规定。

甘草的薄层色谱鉴别：取本品适量，研细，称取粉末3.0g，加乙醚40mL，超声处理30min，滤过，滤液弃去，滤渣加甲醇50mL，超声处理30min，过滤，滤液蒸干，残渣加水15mL溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取3次，每次15mL，静置，分取正丁醇层，蒸干，以2mL甲醇复溶，作为供试品溶液。另取甘草对照药材1.0g，加乙醚15mL，同上法制备甘草对照药材溶液。取甘草苷对照品，加甲醇制成每1mL含1mg的溶液，即得。照薄层色谱法(2015版《中国药典》第四部通则0502)试验，吸取供试品溶液各4μL，甘草对照药材溶液、甘草苷对照品溶液各2μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水(15：1：1：2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的斑点则符合规定。

巴旦仁的薄层色谱鉴别：取本品适量，研细，称取粉末2.5g，加入40mL乙醚，超声处理30min，滤过，滤液弃去，滤渣加甲醇50mL，超声处理30min，过滤，滤液挥干，以2mL甲醇复溶，得供试品溶液。另称取巴旦仁对照药材1g，加入40mL乙醚，超声处理30min，同法制备巴旦仁对照药材溶液。照薄层色谱法(2015版《中国药典》第四部通则0502)试验，吸取供试品溶液、巴旦仁对照药材溶液5μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸(15：0.5：0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％的香草醛硫酸试液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的斑点则符合规定。

盒果藤的薄层色谱鉴别：取本品适量，研细，称取粉末3.0g，加甲醇50mL溶解，超声处理60min，滤过，滤液蒸干，加甲醇5mL溶解，过中性氧化铝柱(中性氧化铝5g，柱内径1.5cm)，以40％甲醇50mL为淋洗液，收集淋洗液，蒸干，加水15mL溶解，用水饱和正丁醇振摇提取2次，每次15mL，合并正丁醇液，蒸干，以2mL甲醇复溶，作为供试品溶液。另取盒果藤对照药材1.5g，加甲醇25mL溶解，超声处理60min，同上法制备对照药材溶液。照薄层色谱法(2015版《中国药典》第四部通则0502)试验，吸取供试品溶液、盒果藤对照药材溶液5μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(13：6：2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的斑点则符合规定。

薰鲁香的薄层色谱鉴别：取本品适量，研细，称取粉末5.0g，加乙醚20mL，超声处理30min，滤过，滤液挥干，残渣加三氯甲烷3mL使溶解，作为供试品溶液。另取薰鲁香对照药材0.1g，加乙醚20mL，同法制备薰鲁香对照药材溶液。制备照薄层色谱法(2015版《中国药典》第四部通则0502)试验，吸取供试品溶液、薰鲁香对照药材溶液2μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(11：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上显相同颜色的斑点则符合规定。

诃子肉及天山堇菜的液相色谱鉴别：取本品适量，除去薄膜衣研细(过四号筛)，精密称取粉末2g，置于具塞三角瓶中，精密加入甲醇25mL，密塞，称定重量，超声处理60min，放冷，称重，甲醇补足失重，摇匀，过滤，取续滤液，过0.45μm微孔滤膜，即得供试品溶液。取没食子酸对照品适量，加甲醇制成每1mL含量0.1168mg的溶液，即得没食子酸对照品溶液。精密称取诃子肉0.16g，精密加入甲醇25mL，同上法制备诃子肉对照药材溶液。取秦皮乙素对照品适量，加甲醇制成每1ml含50μg的溶液，即得秦皮乙素对照品溶液。精密称取天山堇菜0.16g，精密加入甲醇25mL，同法制备天山堇菜对照药材溶液。将供试品溶液、没食子酸对照品溶液、诃子肉对照药材溶液、秦皮乙素对照品溶液及天山堇菜对照药材溶液分别照高效液相色谱法(2015年版《中国药典》第四部通则0512)测定：Diamosil-C₁₈色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相A为乙腈，B为0.1％磷酸，按表18梯度洗脱；流速为1.0mL·min^-1；检测波长为210、345nm；柱温30℃；进样体积为10μL。

表18梯度洗脱程序

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0～15	5	95
15～20	5→13	95→87
			20～35	13	87
35～40	13→95	87→5
			40～45	95	5

诃子肉对照药材溶液的色谱图包括没食子酸色谱峰，如供试品溶液的色谱图中也包括没食子酸色谱峰，则符合规定。

天山堇菜对照药材溶液的色谱图包括秦皮乙素色谱峰，如供试品溶液的色谱图中也包括秦皮乙素色谱峰，则符合规定。

表19包衣片剂的加速实验结果

表20包衣片剂的长期稳定性实验结果

可见，本发明药物制剂符合质量规定，质量稳定性高，保障了临床应用的制剂安全性。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种制备药物的方法，包括如下步骤：

将天山堇菜、盒果藤、青盐、小茴香、茴芹果、薰鲁香、诃子肉、芦荟和药西瓜混合并进行第一阶段粉碎，然后加入粉碎后的巴旦仁及可选的微晶纤维素进行第二阶段粉碎，之后过筛，收集第一筛下产物；

将清泻山扁豆和甘草加水煎煮，过滤并收集滤液，然后将滤液浓缩，干燥，粉碎，之后过筛，收集第二筛下产物；

将第一筛下产物、第二筛下产物及可选的第一药用辅料混合；

其中，按照重量份计，上述各药材的用量如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其中，制备第一筛下产物的步骤中，第一阶段粉碎和/或第二阶段粉碎采用转速为20000～30000rpm的粉碎机粉碎2～5次，每次粉碎0.5～3分钟。

3.根据权利要求1所述的方法，其中，制备第一筛下产物的步骤中，粉碎后的巴旦仁通过如下的步骤制得：

将巴旦仁采用转速为20000～30000rpm的粉碎机粉碎2～5次，每次粉碎2～40s。

4.根据权利要求1所述的方法，其中，制备第二筛下产物的步骤中，加水煎煮一至四次，每次0.5～3小时；

优选地，每次煎煮之后过滤并收集滤液，合并多次收集的滤液用于浓缩。

优选地，加水煎煮三次，三次加水量分别为清泻山扁豆和甘草总重的11～13倍、9～11倍及9～11倍。

5.根据权利要求1所述的方法，其中，制备第二筛下产物的步骤中，得到浓缩物的浓度为0.8～1.3g生药/mL。

6.根据权利要求1所述的方法，其还包括如下步骤：将获得的混合物制粒，干燥，得到颗粒状药物；

优选地，干燥之后进行整粒。

7.根据权利要求6所述的方法，其还包括如下步骤：将颗粒状药物与第二药用辅料混合，压片或装载入胶囊壳；

优选地，所述第二药用辅料选自崩解剂、润滑剂、助流剂和吸收剂；

更优选地，所述第二药用辅料选自PVPP、硬脂酸镁和二氧化硅；

优选地，所述方法还包括如下步骤：压片之后进行包衣处理；

更优选地，采用选自胃溶型的欧巴代85F10919 BLUE薄膜包衣预混剂、胃溶型的欧巴代290w665002 BROWN薄膜包衣预混剂以及胃溶型的绿色薄膜包衣预混剂中的至少一种作为包衣材料。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于如下的一项或多项：

A.巴旦仁重量为微晶纤维素重量的2～6倍；

B.制备第一筛下产物的步骤中，过60～120目筛；

C.制备第二筛下产物的步骤中，干燥的温度为50℃～70℃；

优选地，在真空条件下干燥；

D.制备第二筛下产物的步骤中，采用转速为20000～30000rpm的粉碎机粉碎2～5次，每次粉碎0.5～3分钟；

E.制备第二筛下产物的步骤中，过60～120目筛；

F.第一筛下产物与第二筛下产物的重量比为(7～20):1；

G.第一药用辅料选自粘合剂、吸收剂和崩解剂；

优选地，第一药用辅料选自微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、蔗糖和聚维酮K30；

优选地，第一药用辅料的重量为第一筛下产物与第二筛下产物总重的30％～80％(例如59％)。

9.一种药物，由权利要求1至8中任一项所述方法制得；

优选地，所述药物为选自粉剂、颗粒剂、片剂(例如薄膜包衣片剂、糖衣片)和胶囊剂；

优选地，片剂中的大黄酸重量含量不低于15μg/片；

优选地，片剂的硬度≥6kg；

优选地，片剂的脆碎度约为0；

优选地，片剂的崩解时间≤35分钟。

10.权利要求9所述的药物在制备用于治疗或缓解便秘、脾虚或闭经症状或病症的药物中的应用，或者在制备用于恢复或提高肠道动力、恢复或提高肠胃排空能力、恢复肠道健康、调经或润肠的药物中的应用；

优选地，所述便秘选自盐酸洛哌丁胺所致便秘、硫糖铝所致便秘、失水燥结型便秘、脾虚证慢传输型便秘、慢性便秘和异常胆液质所致便秘。