CN115243722A - 通过直接注射靶细胞群进行治疗的系统和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
提供了用于将治疗处理递送至受试者的靶细胞群(包括但不限于肿瘤、眼球、胰腺组织、肝组织和肺组织)的系统和方法。该系统包括在用隔膜封闭的小瓶中的可注射水性溶液。该溶液包含含有治疗剂并且具有包围该治疗剂的包衣的颗粒，该包衣包含壳聚糖以便提供该药剂从这些颗粒的可控释放。该溶液还包含呈聚合物凝胶基质形式的壳聚糖聚合物，进一步提供这些颗粒从该水性凝胶环境的可控释放。还提供了制造被置于含有壳聚糖聚合物和经壳聚糖包被的颗粒的小瓶内的冻干粉末的方法，该粉末在与水混合时形成上述具有颗粒和壳聚糖凝胶的可注射水性溶液。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年1月3日提交的美国临时申请第62/956,795号的权益，其公开内容以引用方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及用于注射到靶细胞群中以治疗疾病和肿瘤的治疗组合物，并且更具体地涉及壳聚糖凝胶和含有治疗剂的壳聚糖颗粒的可注射水性溶液，以及制备和使用此类组合物的方法。
背景技术
人体的肿瘤通常通过手术切除来治疗。肿瘤治疗通常是紧迫的事情，尤其是实体恶性肿瘤的治疗。这些肿瘤包括髓系肉瘤、圆细胞肉瘤、黑色素肉瘤、梭形细胞肉瘤和乳头状瘤。其他类型的实体瘤是医学领域技术人员所熟知的。
通常，肿瘤不能完全切除，并且这些实体瘤被认为是不能手术的。不能手术的实体瘤可根据其位置或其尺寸进行分类。化学治疗通常用于治疗实体瘤以缩小其尺寸，从而使其能够接受手术。
化学治疗可通过三种不同的途径施用：(1)全身静脉内(IV)、(2)动脉内和(3)肿瘤内。研究已发现，全身术前静脉内治疗在减少或缩小实体瘤中是有效的。Ferriere,J.P.等人(1998年)，“乳腺癌的初次化疗：肿瘤反应与患者预后的相关性(Primary chemotherapyin breast cancer:correlation between tumor response and patient outcome)”，American Journal of Clinical Oncology，第21卷第2期，第117-120页。此外，静脉内途径向整个生物体提供同时治疗，使得在整个身体中治疗转移性细胞(或微转移)。然而，主要问题之一是将足够的抗肿瘤剂递送至靶位置。全身化学治疗可能导致严重的副作用，这些副作用可能是剂量限制性的和患者不耐受的。这些副作用减少了特别强力且有效的药物的使用。根据文献，大多数药物在可耐受副作用的限度(MTD—最大耐受剂量)下以不能提供最佳功效的剂量进行全身性施用。
对MTD的这种限制不仅影响治疗的成功，而且可能具有适得其反的结果，形成更耐药的肿瘤。假定特定实体瘤内存在几个具有相同类型肿瘤细胞的群体，这些群体耐受特定剂量水平的化学治疗剂的能力彼此不同。Kinsella,A.R.、Smith,D.和Pickard,M.(1997年)，“对化疗抗代谢物的耐药性：补救途径参与和细胞对DNA损伤的反应的功能(Resistance to chemotherapeutic antimetabolites:a function of salvage pathwayinvolvement and cellular response to DNA damage)”，British journal of cancer，第75卷第7期，第935页。MTD可以是能够杀死特定肿瘤中大多数细胞但并非全部细胞的剂量水平。因此，不仅残留量的更耐药的癌细胞仍然存在，而且由于广泛的增殖，使得那些更耐药的细胞将在该肿瘤的大部分中占主导地位，并且为将来化学治疗该肿瘤提供更困难的挑战。另一个障碍是许多抗肿瘤药物可能是时期敏感的。即，这些抗肿瘤药物仅在细胞处于细胞周期的特定阶段时与细胞相互作用。在给药时未处于敏感阶段的其他细胞被保留。持续时间相对较短的静脉内给药，即使在高剂量强度下也可能错过肿瘤细胞的敏感期。许多肿瘤的治疗可受益于较低剂量、较高频率或连续给药方案，无论是在功效方面还是在降低不良事件强度方面。
肿瘤内注射是有前景的化学治疗替代技术，并且至少在概念上应该是最成功的方法。在该方法中，抗肿瘤药物直接施用于肿瘤，从而实现高局部浓度并且避免全身副作用。该方法还提供了几乎无限的剂量灵活性。
尽管具有这些优点，但肿瘤内化学治疗并不是特别有效。有人提出，这种功效的缺乏反映了以下因素中的一者或多者：
肿瘤中的肿瘤细胞密度非常高，因此当药物不通过血管时，这将阻止药物渗透穿过细胞。
间质液压力高，阻止药物迁移到间质液中。
高密度的细胞和血管导致血管自身收缩。参见Jain，R.K.(1999年)，“实体瘤中分子、粒子和细胞的运输(Transport of molecules,particles,and cells in solidtumors)”，Annual review of biomedical engineering，第1卷第1期，第241-263页。
有人提出了用于通过在肿瘤中诱导细胞凋亡来缓解这些问题的给药方案。参见例如M.Flashner-Barak，美国专利申请序列号2002/0041888A1、序列号09/829,621。
肿瘤内给药失败的其他可能原因包括：药物在整个肿瘤中的不均匀扩散；以及当细胞进入其在周期中的敏感期时，在足够长时间内缺乏用于治疗细胞的有效剂量。肿瘤内化学治疗中的问题然后归结为在足够长的时间段内保持足够高浓度的化学治疗剂，使其扩散到整个肿瘤，以便实现这些目标。已使用凝胶、糊剂和微粒进行肿瘤内注射。
壳聚糖是无毒的(LD50＞16g/kg)、可生物降解的、源自甲壳类动物外骨骼的天然多糖。壳聚糖的来源是甲壳素，一种在甲壳类动物的外骨骼和昆虫表皮、真菌的细胞壁、软体动物的壳体等中最丰富的天然生物聚合物。甲壳素由通过β(1→4)键连接的2-乙酰氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖单体(N-乙酰氨基葡萄糖单元)组成，并且壳聚糖是脱乙酰基α-(1,4)氨基葡萄糖单元的聚合物，通常可通过对甲壳类动物壳体或外骨骼进行脱矿质和脱蛋白后用NaOH将甲壳素脱乙酰化来获得。壳聚糖是生物相容性好、无免疫原性、无皮肤刺激性的多功能材料。2001年，壳聚糖被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为GRAS(公认安全)物质。壳聚糖是广泛使用的生物材料，在人体中具有确定的安全性。它用作药物赋形剂、减肥补充剂和实验性粘膜佐剂，并且用于FDA批准的止血敷料中。高分子量壳聚糖(＞100kDa)凭借其长聚合物链，在温和的水性溶剂中形成高度粘稠的溶液。粘稠溶液已广泛用于控制药物和大分子在体内的释放，因为这些粘稠溶液阻碍这些分子在注射后的扩散和散布。Baldrick,P.(2010年)，“壳聚糖作为药物赋形剂的安全性(The safety of chitosan asapharmaceutical excipient)”，Regulatory toxicology and pharmacology，第56卷第3期，第290-299页。
铂类药物(诸如顺铂(顺-二胺二氯铂-II))是最广泛使用的化学治疗剂之一，并且已显示出针对中枢神经系统之外的各种实体肿瘤的功效，包括睾丸、卵巢、乳腺、结肠直肠、肺、头颈部肿瘤。由于血脑屏障(BBB)，全身性递送的顺铂难以渗透进入正常脑组织，因此静脉内递送后在脑内检测到的血浆浓度低于5％。然而，肿瘤中的新血管系统比完整的BBB更容易渗透，并且在全身性递送后，已在原发性和继发性脑肿瘤中检测到治疗顺铂水平，且在与肿瘤相邻的脑水肿中检测到程度较低的顺铂水平。Pérez,J.等人(2019年)，“局部递送的顺铂的效果取决于实验性胶质瘤模型中完整的免疫功能(The effect of locallydelivered cisplatin is dependent on an intact immune function in anexperimental glioma model)”，Scientific reports，第9卷第1期，第5632页。
细胞因子是由免疫细胞释放的小蛋白质，允许免疫细胞相互交流。细胞因子作为潜在的癌症治疗方法已被研究了一段时间。然而，尽管细胞因子具有已知的效力和与其他免疫治疗一起使用的潜力，但它们尚未成功开发成有效的癌症治疗。这种失败可能反映了细胞因子对健康组织和肿瘤两者均具有高毒性，使得它们不适合用于全身给药的治疗。
将细胞因子直接注射到肿瘤中可提供一种将其毒性作用限制在肿瘤中而不伤害健康组织的方法，但先前这样做的尝试导致蛋白质在数分钟内从癌性组织中渗出并进入身体循环中。
细胞因子是一类广泛且松散的小蛋白(约5kDa至20kDa)，在细胞信号传导中很重要。细胞因子是肽，并且不能穿过细胞的脂双层进入细胞质。细胞因子作为免疫调节剂参与自分泌信号传导、旁分泌信号传导和内分泌信号传导。它们与激素的明确区别仍然是正在进行的研究的一部分。
细胞因子包括趋化因子、干扰素、白介素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。细胞因子由范围广泛的细胞产生，包括免疫细胞如巨噬细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和肥大细胞，以及内皮细胞、成纤维细胞和各种基质细胞；给定的细胞因子可由多于一种类型的细胞产生。Aznar,M.A.等人(2017年)，“免疫治疗的肿瘤内给药—局部行动，放眼全球(Intratumoraldelivery of immunotherapy—act locally,think globally)”，The Journal ofImmunology，第198卷第1期，第31-39页。
细胞因子通过受体起作用，并且在免疫系统中尤其重要，其中它们调节体液免疫反应和基于细胞的免疫反应之间的平衡，并且它们调节特定细胞群体的成熟、生长和反应性。一些细胞因子以复杂的方式增强或抑制其他细胞因子的作用。
细胞因子包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、干扰素、白介素(包括IL-2、IL-7、IL-12)和各种趋化因子。
其他免疫调节剂也正被研究，包括咪喹莫特、来自用于患者和其他人的细菌的细胞膜部分、合成的胞嘧啶磷酸-鸟苷(CpG)、寡脱氧核苷酸和葡聚糖。
眼部血管疾病是全世界视力损伤和失明的主要原因之一。玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(抗VEGF)剂已彻底改变了对常见视网膜疾病(包括新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉阻塞(RVO))的治疗。此外，报道了用玻璃体内注射抗VEGF剂治疗其他眼部疾病(诸如新生血管性青光眼、早产儿视网膜病变(ROP)和眼内肿瘤)，取得了令人鼓舞的结果。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是特征明确且广泛研究的疾病。目前认为它是60岁以上的患者视觉障碍的主要原因。早期AMD的标志是玻璃疣的形成、黄斑处的色素变化以及轻度至中度视力丧失。AMD存在两种形式：“干性”形式和“湿性”形式，“湿性”形式发生频率较低，但占AMD所致急性失明的90％。风险因素与AMD进展有关，并且这些风险因素与理解AMD如何发展有关：(1)高龄和暴露于环境因素会诱导高水平的氧化应激而损伤黄斑，并且(2)这种损伤会导致炎症，从而诱导恶性循环，最终导致中枢视力丧失。
既没有治愈方法也没有治疗方法来预防AMD。然而，存在一些可用于AMD的湿性形式的治疗。由于抗血管生成药物的引入，因此湿性形式的治疗取得了重大突破；经过两年的治疗，功能性预后从几乎确定的失明变为超过90％的三线视力改善机会。然而，即使在取得这种进展之后，治疗也远非完美，并且仍然存在很大的改进空间。Hernández-Zimbrón,L.F.等人(2018年)，“年龄相关性黄斑变性：AMD治疗和管理的新范例(Age-Related MacularDegeneration:New Paradigms for Treatment and Management of AMD)”，Oxidativemedicine and cellular longevity，2018年，8374647。
减少与常规抗VEGF玻璃体内注射相关的治疗负担是当务之急。新生血管性AMD和糖尿病性视网膜病变是慢性复发性疾病。患者可能需要在多年的治疗期间进行数十次注射。遵循如此要求苛刻的方案是具有挑战性的。目前有前景的方法包括：(a)用于递送抗VEGF药物的新硬件，(b)具有更长生物效应耐久性的新药物，(c)用于缓释的抗VEGF剂的新制剂和(d)基因治疗。Puliafito,C.A.等人(2019年)，“视网膜疾病管理展望：2019年血管生成、渗出和变性研讨会亮点(Looking ahead in retinal disease management:highlights of the2019angiogenesis,exudation and degeneration symposium)”，International journal of retina and vitreous，第5卷第1期，第22页。
目前，几种抗VEGF药物是可用的，包括哌加他尼(pegaptanib)、兰尼单抗(ranibizumab)、贝伐单抗(bevacizumab)和阿柏西普(aflibercept)。尽管精心设计的随机临床试验已表明这些药剂在各种视网膜疾病的视力改善中的功效，但每次玻璃体内注射都存在注射后以及药物类别相关不良事件的风险。通常需要的重复和长期注射可能增加眼部和全身并发症的几率。Falavarjani,K.G.等人(2013年)，“与玻璃体内注射抗VEGF剂相关的不良事件和并发症：文献综述(Adverse events and complications associated withintravitreal injection of anti-VEGF agents:a review of literature)”，Eye，第27卷第7期，第787页。
具体地讲，AMD的最常见治疗是玻璃体内贝伐单抗注射。注射每三到四周施用一次，并且可能是给患者带来手术风险和不便的来源。
将药物靶向递送至其他组织，包括但不限于胰腺组织、肺组织和肝组织，对这些组织进行局部治疗，并且对治疗这些组织特有的疾病(包括胰腺炎、糖尿病、脑癌、肺癌和肝炎)具有潜在益处。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，提供了被配制用于通过注射递送至受试者的靶细胞群中的组合物。在该实施方案中，该组合物包含水性溶液，该水性溶液包含壳聚糖凝胶和多个颗粒，这些颗粒含有治疗剂并且具有包围该治疗剂的包衣，该包衣包含壳聚糖以便提供该药剂从这些颗粒的可控释放。
本发明的一个实施方案提供了用于将治疗处理递送至受试者的靶细胞群的系统。在该实施方案中，该系统包括用隔膜封闭的小瓶，该隔膜能够被用于施用治疗处理的注射器的针头穿透。在该实施方案中，治疗组合物被置于小瓶中，该治疗组合物被提供用于施用治疗处理并且包含水性溶液，该水性溶液包含壳聚糖凝胶和嵌入该凝胶中的多个颗粒，该凝胶具有使其适用于通过注射施用的粘度。该实施方案中的颗粒含有治疗剂并且具有包围该治疗剂的包衣，该包衣包含壳聚糖以便提供该药剂从这些颗粒的可控释放。
在进一步相关的实施方案中，水性溶液还包含选自水合促进剂、颗粒粘附抑制剂、颗粒聚集抑制剂以及它们的组合的化合物。
该水合促进剂选自乙二醇、丙二醇、β-丙二醇、甘油以及它们的组合。
该颗粒粘附抑制剂选自HPMC、泊洛沙姆(poloxamer)以及它们的组合。
该颗粒聚集抑制剂选自单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖以及它们的组合。
另选地或除此之外，该组合物还包含三聚磷酸钠。
在一些实施方案中，这些颗粒是具有200nm至2000nm的平均直径的微粒。作为进一步的选择，这些微粒具有500nm至2000nm的平均直径。
任选地，水性溶液还包含未用壳聚糖包被的游离量的治疗剂，该游离量的治疗剂占水性溶液中治疗剂总量的约20重量％至约80重量％。
还任选地，颗粒中的治疗剂是免疫治疗剂。作为进一步的选择，治疗剂选自抗体、细胞因子、小分子免疫治疗剂以及它们的组合。
在进一步相关实施方案中，治疗剂是化学治疗剂。
任选地，颗粒与壳聚糖凝胶直接物理接触。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者的靶细胞群的方法。该方法包括获得如本节开头所述的系统，将水性溶液装入注射器，以及使用注射器将水性溶液注射到靶细胞群中。
在该方法的相关实施方案中，靶细胞群包括肿瘤。在另一个相关实施方案中，靶细胞群是器官中的组织。任选地，该器官选自眼、肺、胰腺、肝、肾、脑、心脏、甲状腺和垂体。
在另一个实施方案中，提供了用于将治疗处理递送至受试者的靶细胞群的系统，该系统包括用隔膜封闭的小瓶，该隔膜能够被用于施用治疗处理的注射器的针头穿透。在该实施方案中，治疗组合物被置于小瓶中，该治疗组合物被提供用于施用治疗处理并且包含经配制的冻干前体，使得该冻干前体在与水混合时，该冻干前体溶解以提供水性溶液，该水性溶液包含壳聚糖凝胶和嵌入该凝胶中的多个颗粒，该凝胶具有使其适用于通过注射施用的粘度。该实施方案中的颗粒含有治疗剂并且具有包围该治疗剂的包衣，该包衣包含壳聚糖以便提供该治疗剂从这些颗粒的可控释放。
另一个实施方案提供了一种冻干方法，该冻干方法用于提供将治疗处理递送至靶细胞群的系统。该方法包括：(1)形成包含壳聚糖凝胶和多个颗粒的水性溶液，这些颗粒含有治疗剂并且具有包围该治疗剂的包衣，该包衣包含壳聚糖以便提供该药剂从这些颗粒的可控释放；(2)在高于水性醇溶液的冻结温度并且至高-80℃的温度下，在含有该水性醇溶液的浴槽中冷冻该水性溶液，以形成冷冻层前体；(3)干燥该冷冻层前体，以形成嵌入有颗粒的无水粉末；(4)将该无水粉末包含在用隔膜封闭的小瓶中，该隔膜能够被用于施用治疗处理的注射器的针头穿透；以及(5)将水加入该小瓶中以溶解该无水粉末。
任选地，该冻干方法中的水性溶液还包含水合促进剂、颗粒粘附抑制剂和颗粒聚集抑制剂。
在该冻干方法的进一步相关实施方案中，该水合促进剂选自乙二醇、丙二醇、β-丙二醇、甘油以及它们的组合。还任选地，该颗粒粘附抑制剂包括HPMC、泊洛沙姆以及它们的组合。在相关实施方案中，该颗粒聚集抑制剂选自单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖以及它们的组合。任选地，该组合物还包含三聚磷酸钠。还任选地，这些颗粒是具有200nm至2000nm的平均直径的微粒。作为进一步的选择，这些颗粒是具有500nm至2000nm的平均直径的微粒。
在本发明的一些实施方案中，基于颗粒的组合物被配制用于通过玻璃体内注射递送以治疗眼部病症。
任选地，该眼部疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)。
根据一些实施方案，用于玻璃体内注射的治疗剂选自抗体、细胞因子、小分子免疫治疗剂、化学治疗剂、适体以及它们的组合。在一些实施方案中，用于玻璃体内注射的治疗剂是贝伐单抗(bevacizumab)。
附图说明
通过参考以下详细描述并参考附图，将更容易理解实施方案的前述特征，其中：
图1A提供了根据本发明的可注射壳聚糖制剂(PRV311)，在-80℃冷冻并适当储存。需注意，该制剂提供了澄清水性溶液。(左)与在室温下的PRV311(中)和PRV111(右)。PRV111是与PRV311相似的产品，但它在制造时在液氮(-196℃)中的冷冻速度比在-80℃的冰箱中的冷冻速度更快。
图1B示出了用于比较的根据本发明的可注射壳聚糖制剂(PRV311)，在-80℃冷冻并在室温下储存五天。
图1C示出了用于比较的根据本发明的可注射壳聚糖制剂(PRV311)，在-196℃液氮中冷冻并在室温下储存五天。
图2是包含顺铂内标的可注射壳聚糖粉末的傅里叶变换红外(FTIR)光谱，在1400cm-1和1560cm-1处具有峰。
图3是在液氮(-196℃)中冷冻并随后冻干时基质的照片(2倍放大)。注意多层、致密、织物状的结构。
图4是在-80℃柜式冰箱中冷冻并随后冻干时基质的照片(2倍放大)。注意更加多孔、均匀的单层聚合物纤维。
图5是药物在不同pH水平的介质中从微粒释放的释放曲线。将粉末在它们相应的介质中重构，并置于透析袋内在搅拌下持续72小时。取出样品并示出释放百分比，其中当微粒处于pH 6(圆圈)时，药物由于更快的降解而释放较快，而当微粒处于pH 3(三角形)时，药物由于更高的颗粒稳定性而以较慢的速率释放。将游离顺铂溶液(正方形)用作对照。
图6提供了涉及不同处理的小鼠肿瘤体积随时间变化的图。黑色曲线对应于未处理的对照肿瘤，灰色曲线对应于用不含药物的安慰剂颗粒肿瘤内注射，绿色曲线对应于用药物静脉内注射，红色曲线对应于用游离药物肿瘤内注射，并且蓝色曲线对应于用药物包封的水凝胶PRV311注射。
图7是用PRV311(根据本发明实施方案的壳聚糖制剂)注射后，用荧光显微镜观察到的羔羊组织的横截面。此处，药物用异硫氰酸荧光素(FITC)标记，在显微镜下呈绿色。
图8是显示猪舌组织内FITC标记的药物浓度随组织深度变化的图。
图9是显示使用本发明实施方案的肿瘤内注射和用FITC标记的药物的局部分布的照片。
图10是显示根据本发明实施方案的注射剂渗透到牛脑中的照片。
图11是示出被构成用于注射的本发明实施方案的显著放大的图。
图12是示出根据本发明实施方案的可注射溶液PRV311如何在肿瘤内和肿瘤周围构建聚合物网的显著放大的图。
图13A和图13B是示出根据本发明实施方案的PRV311的显微照片。
图14是示出根据本发明实施方案在开发适于在几秒钟内重构以供临床使用的制剂的过程中，由发明人评估的超过80种制剂中的一些制剂的照片。需注意，溶液是澄清的。
图15A、图15B和图15C显示将带有荧光标记药物的PRV311制剂注射到绵羊的眼中，证明了完全的角膜覆盖和渗透。
图16示出了聚合物(红色)和药物(绿色)的单独荧光标记的注射，说明了推注和可控递送两者是如何实现的。
图17显示将荧光标记的PRV311注射到肺组织中，显示药物的高局部浓度在注射后持续24小时以上。
图18显示将PRV311注射到绵羊的肝中，再次显示药物的高局部浓度。
图19显示将PRV311注射到绵羊的肝中的侧视图，显示组织类型影响药物分布模式。
图20显示将PRV311局部注射到绵羊的胰腺中，显示药物的高局部浓度，并且组织类型影响局部药物分布模式。
具体实施方式
定义。如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有要求，否则以下术语应具有所指明的含义：
“受试者”包括脊椎动物，诸如哺乳动物，并且进一步地，诸如人类。
“聚合物”是具有至少100个单体单元的分子。
聚合物“基质”是聚合物分子的三维网，该网选自非共价缠结、离子交联、共价交联以及它们的组合。
“凝胶”是聚合物基质的溶液相，其在溶剂中溶胀同时保持缠结和交联。
“微粒”是具有约200nm至约2000nm的平均直径的颗粒组。“纳米颗粒”是具有至少1nm至约200nm的平均直径的颗粒组。
“粒径”或“粒度”是颗粒表面上两个点之间最长的直轴长度。
“纯的壳聚糖”是指非壳聚糖盐的壳聚糖。
“未修饰的壳聚糖”是指没有通过添加官能团或通过与载体连接而进行化学修饰的壳聚糖。
“未修饰的治疗剂”是指没有通过添加官能团或通过与载体连接而进行化学修饰的治疗剂。
“免疫治疗剂”是调节免疫反应的治疗剂。免疫治疗剂可以是生物药物或小分子药物。
“化学治疗剂”是指为小分子药物的治疗剂。
“适体”是已通过体外选择方法选择的用于与生物靶标结合的核酸或经修饰的核酸。“适体”的值得注意的示例是药物哌加他尼(商品名为
)，该药物结合VEGF并且用于治疗湿性黄斑变性。
“微粒粘附抑制剂”是降低聚合物基质与嵌入其中的颗粒之间的吸引力的添加剂。因此，与不存在粘附抑制剂的情况相比，颗粒可以更快的速率移动通过基质。
“微粒聚集抑制剂”是当基质经受冷冻时降低嵌入该基质中的颗粒的聚集趋势的添加剂。因此，当冷冻发生时，这些颗粒不太可能遭受损坏或破坏。
“粘膜粘附”材料的特征在于具有粘附到人体粘膜上的能力。
当聚合物基质的一部分体积是空隙空间时，该聚合物基质是“多孔的”。在一些情况下，能够从基质的外表面进入空隙空间，使得存在于空隙空间中的物质诸如微粒可往返于外表面迁移。
聚合物基质中的“空隙”空间是未被聚合物占据的空间，并且允许微粒和小分子移动通过该空间。
“粘膜组织”是具有相关粘膜的组织。具体地讲，粘膜组织包括粘膜以及粘膜下面的组织。
例如，存在癌性肿瘤的“粘膜组织中的部位”可能不仅涉及粘膜，而且还涉及粘膜下面的组织。
“多分散指数”(PDI)或简称“分散性”是一组颗粒(例如混合物中的微粒)的尺寸不均匀性的量度。
“Zeta电位”(ZP)是颗粒在特定介质中获得的总电荷的量度。ZP可在ZetasizerNano仪器上测量。
“渗透”是穿过或穿透粘膜、其下层组织或两者的能力。“生物相容性”是指生物材料在医学治疗方面发挥其所需功能，而不会在该治疗的接受者或受益者中引起任何显著的不期望的局部或全身效应，但在该特定情况下产生最合适的有益细胞或组织反应，以及优化该治疗的临床相关性能的能力。
“HPMC”是指羟丙基甲基纤维素，也称为羟丙甲纤维素。
“可生物降解的”是指材料能够通过生物的作用进行分解尤其是分解成无害产物的特性。
“每秒千次计数”(Kcps)意指计数率(以每秒千次计数(Kcps)计)。例如，可设置阈值，使得当样品的计数率低于100时，应当中止测量，这意味着用于测量的样品浓度太低。具有合适的Kcps的样品可被认为是具有理想测量浓度的稳定样品。
“网状物”是指粘附到处理区域的聚合物基质，该聚合物基质包含结合在其中的元件，当将该网状物施加到处理区域时，这些元件便从网状物中释放出来。
“基于聚合物基质和微粒的治疗剂递送系统”也可称为“药剂递送装置”或“递送贴剂”。
除非另有说明，否则术语“重量％”是指用于递送治疗剂的系统的组分的量，以重量百分比表示。
除非另有说明，否则聚合物的“摩尔质量”旨在表示该聚合物分子的数均摩尔质量。
癌症可在处于任何年龄的任何器官的任何组织中发展。一旦明确诊断出癌症，治疗决策就变得极为重要。尽管没有单一治疗方法适用于所有癌症，但成功的治疗必须集中于原发性肿瘤及其转移灶两者。从历史上看，局部和区域治疗(诸如手术或放射)已与全身治疗(例如化学治疗药物)一起用于癌症治疗。尽管取得了一些成功，但常规治疗并没有达到预期的治疗效果，人们一直在寻找更有效的治疗方法。显然，人们对于更有效的癌症疗法存在着巨大的尚未满足的需求。
本发明实施方案的主要用途之一是用于化学治疗和免疫治疗的肿瘤内注射，其数据证明了这是保持肿瘤中药物的高浓度以及将一些药物引流至淋巴结的最佳方式，从而确保以局部和区域方式最有效地治疗肿瘤。
对于可经由直接注射经皮进入或经由特定程序(诸如结肠镜检查、膀胱镜检查、支气管镜检查、胸腔镜检查、体腔镜检查，甚至手术)进入的原发性病灶或其转移灶的任何肿瘤，可以考虑进行肿瘤内注射。
目前有大量药剂，它们在肿瘤内治疗中的作用正在被研究，这些药剂包括免疫受体激动剂(诸如Tol l样受体(TLR)激动剂和干扰素基因刺激因子(STING)激动剂、ICT mAb、野生型和基因修饰的溶瘤剂(诸如病毒和肽)、细胞因子和针对各种潜在靶点的免疫细胞)。因此，为了支持人体肿瘤内策略的临床开发，本发明人开发了用于局部递送和保留这些药剂的可注射系统。
此外，直接注射到肿瘤中降低了全身暴露、脱靶毒性和所使用的药物量，同时在所注射的肿瘤病灶和远处非注射的肿瘤病灶中诱导更强的抗肿瘤活性。
通常使用全身免疫治疗和全身化学治疗，但这两种治疗使患者的整个身体暴露于药物的毒副作用。由于暴露在血流和其他器官内，因此全身施用是剂量限制的，因为考虑到这种全身暴露的安全性，所以必须采取预防措施。全身递送通常导致毒性药物与身体发生反应而产生的有害副作用。这些副作用包括神经毒性、肾毒性、肾衰竭、脱发、恶心和粘膜炎。作为手术的替代方法，除放射治疗之外，化学治疗也用作治疗肛门肿瘤的方法。目前的护理标准对患有肛管鳞状细胞癌的患者，甚至是患有小的局部肿瘤的患者，使用化学治疗和放射治疗的初始同时组合。当使用化学治疗时，可以对个体使用临时中心静脉导管或外周置入中心静脉导管。治疗的副作用包括全身化学治疗的那些典型副作用。这些副作用包括恶心、脱发、肾损伤、低血细胞计数、口腔溃疡和免疫系统受损。由于化学治疗目前全身性递送至整个身体，因此存在剂量限制因素。
药物的治疗优势可通过尽量提升其功效和/或降低其副作用而得到增加。开发区域癌症药物治疗的基础是实现有效的靶组织浓度，同时使全身分布尽量降低，并且因此使毒性尽量降低。现有的、临床使用的区域化学治疗的示例包括肝和肾肿瘤的动脉内输注、黑色素瘤和肉瘤的肢体灌注、CNS肿瘤的鞘内施用和腹内肿瘤的腹膜内施用。最近，已开发了用于原发性肝癌的直接肿瘤内注射纯乙醇。与大多数细胞毒性化学治疗剂相关的一个主要缺点是这些化学治疗剂是强发疱剂，并且因此不是用于肿瘤内施用的理想候选物，除非递送技术能够将药物保持在肿瘤局部并且不允许渗漏到健康组织中。本发明的实施方案使用负载聚合物药物的壳聚糖颗粒的组合和聚合物的组合以确保药物保留在肿瘤中并减少副作用。
肿瘤内免疫治疗是一种治疗策略，其目的在于使用肿瘤作为其自身的疫苗。直接注射到肿瘤中后，可在原位获得高浓度的免疫刺激产物，同时使用少量药物。免疫治疗的局部递送允许多种组合治疗，同时防止显著的全身暴露和脱靶毒性。尽管不确定给定癌症的优势表位，但人们可因此触发针对相关新抗原或肿瘤相关抗原的免疫反应，而不需要对这些抗原进行表征。由于适当激活的抗肿瘤免疫细胞的循环，因此这种免疫刺激能够局部地诱导强烈的癌症免疫启动，同时产生全身(异位)肿瘤反应。在解决了癌症免疫治疗开发的许多当前限制的同时，肿瘤内免疫治疗还提供了一个独特的机会，即通过允许在每次肿瘤注射时进行连续和多病灶活检，更好地了解癌症免疫的动态。Marabelle,A.等人(2018年)，“开始在肿瘤中的战斗：关于人类肿瘤内免疫治疗(HIT-IT)发展的专家建议(Starting thefight in the tumor:expert recommendations for the development of humanintratumoral immunotherapy(HIT-IT))”，Annals of oncology:official journal ofthe European Society for Medical Oncology，第29卷第11期，第2163-2174页。
所有五类免疫治疗都面临着递送挑战。检查点抑制剂、细胞因子和激动性抗体具有类似的递送挑战。这些治疗的成功依赖于它们与靶蛋白的相互作用。这些治疗的使用的主要限制是它们产生大量的自身免疫，导致限制容许施用剂量的副作用。出于该原因，开发这些治疗的递送技术的中心目标是实现靶向和可控释放，使得这些治疗主要在所需的细胞类型中起作用，从而尽量降低脱靶效应。
许多实体瘤中的微环境对此处讨论的所有免疫治疗类别的广泛实现来说是个挑战。例如，实体瘤的微环境可分为免疫学上的“热”(高免疫原性)或“冷”(低免疫原性)，其分别在肿瘤空间中具有高水平或低水平的细胞毒性淋巴细胞浸润。微环境组成的这种关键差异表明，具有高免疫原性的肿瘤比具有低免疫原性的肿瘤对检查点抑制剂表现出更强的反应。
递送技术可用于调节冷肿瘤的免疫原性。此外，因为递送平台还可通过限制药物暴露于特定组织来降低免疫治疗的全身毒性，所以这些递送平台可用于递送原本由于毒性太大而无法施用于患者的治疗剂的组合。
使用本发明实施方案的免疫治疗的局部递送允许多种组合治疗，同时防止显著的全身暴露和脱靶毒性。尽管不确定给定癌症的优势表位，但人们可触发针对相关新抗原或肿瘤相关抗原的免疫反应，而不需要对这些抗原进行表征。由于适当激活的抗肿瘤免疫细胞的循环，因此这种免疫刺激能够局部地诱导强烈的癌症免疫启动，同时产生全身(异位)肿瘤反应。
根据本发明的实施方案，可用包含免疫治疗剂颗粒和化学治疗剂颗粒中的一者或多者的组合的组合物来注射肿瘤。化学治疗剂颗粒可含有化学治疗剂，包括但不限于顺铂和奥沙利铂，这两者除导致肿瘤细胞中的DNA损伤作用之外，还已显示出激活树突状细胞以及诱导肿瘤中的免疫活性。
当递送化学治疗时，本发明的实施方案可导致免疫学上冷的肿瘤变热，并且因此使它们对免疫治疗敏感。肿瘤靶向免疫治疗颗粒和化学治疗协同作用以抑制肿瘤生长，并且与单独的免疫治疗和化学治疗相比(即，不使用本发明的实施方案)，表现出降低的毒性。
我们发现微粒能够实现组合治疗策略，以使具有低免疫原性的肿瘤对免疫治疗敏感。除能够实现组合治疗策略之外，本发明的实施方案可被设计成响应于肿瘤微环境并且增加在那些部位的渗透。
根据David Zaharoff等人的实验，壳聚糖与细胞因子IL-12的混合物在他们的小鼠实验中对肿瘤消退是有效的(Zaharoff,D.A.等人(2010年)，“用壳聚糖/IL-12对已建立的实体瘤的肿瘤内免疫治疗(Intratumoralimmunotherapy of established solidtumors with chitosan/IL-12)”，J.Immunother.，第33卷，第697页)。然而，本发明人的数据显示，根据本发明的实施方案，负载有IL-12颗粒的壳聚糖基质壳聚糖的组合具有非常高的保留时间(＞10天)，同时在肿瘤中以高浓度控制释放。在各种实施方案中，可注射细胞因子可在临床使用时在床边混合数秒以用于转化应用，这与Zharoff工作中所做的实验室实验不同。
IL-12是有效的抗肿瘤细胞因子，在全身施用后表现出显著的临床毒性。Zharoff推测与可生物降解的多糖壳聚糖共配制的IL-12的肿瘤内(i.t.)施用可增强IL-12的抗肿瘤活性，同时限制IL-12的全身毒性。非侵入性成像研究监测了在i.t.注射后在有和没有与壳聚糖共配制的情况下IL-12的局部保留。在携带已建立的结肠直肠(MC32a)肿瘤和胰腺(Panc02)肿瘤的小鼠中，评估单独的IL-12的抗肿瘤功效和与壳聚糖共配制的IL-12(壳聚糖/IL-12)的抗肿瘤功效。其他涉及免疫细胞亚群的耗竭、肿瘤再激发和CTL活性的研究被设计成阐明消退和肿瘤特异性免疫的机制。与壳聚糖的共配制将局部的IL-12保留从1至2天增加至5至6天。每周i.t.注射单独的IL-12根除≤10％的已建立的MC32a肿瘤和Panc02肿瘤，而i.t.壳聚糖/IL-12免疫治疗在80％至100％的小鼠中导致完全的肿瘤消退。CD4+细胞或Gr-1+细胞的耗竭对壳聚糖/IL-12介导的肿瘤消退没有影响。然而，CD8+细胞或NK细胞耗竭完全消除了抗肿瘤活性。i.t.壳聚糖/IL-12免疫治疗产生全身肿瘤特异性免疫，因为用i.t.壳聚糖/IL-12免疫治疗治愈的＞80％的小鼠至少部分地被保护免于肿瘤再激发。此外，来自治愈小鼠脾脏的CTL裂解了负载MC32a和gp70肽的靶标。壳聚糖/IL-12免疫治疗增加了IL-12在肿瘤微环境中的局部保留，根除了已建立的侵袭性小鼠肿瘤，并且产生全身肿瘤特异性保护性免疫。壳聚糖/IL-12是一种耐受良好的有效免疫治疗，其具有相当大的临床转化潜力。
在一些实施方案中，提供了基于颗粒的制剂，用于通过玻璃体内注射到眼睛中来控制药物的递送，以治疗眼部病症，特别是年龄相关性黄斑变性。在此类实施方案中，生物相容性聚合物形成水凝胶基质，该水凝胶基质形成粘附到眼睛上皮的聚合物网状物，在那里它将药物颗粒植入该组织中。这些颗粒可在延长的时间段(例如四个月)内降解，以提供药物的缓释。
根据本发明的一个实施方案，本发明人已开发了用于口服和可注射递送水溶性差的药剂和聚合物的制剂。该制剂能够将液体纳米晶体分散体转化为固体剂型。该固体剂型包括纳米晶体，这些纳米晶体在水中溶解后可容易地重构成它们的原始尺寸。需要仔细配制以优化冷冻速率，从而减少颗粒-颗粒聚集。已确定了用于干燥纳米晶体的临界冷冻速率。在接近该临界值的冷冻速率下进行冷冻干燥，在再分散后产生双峰粒度分布的干燥粉末。此外，发现药物纳米晶体浓度显著影响临界冷冻速率，从而影响干燥粉末的再分散性。临界冷冻速率的概念对于开发液体纳米晶体分散体的固体剂型来说是重要的。
本发明的实施方案提供了一种制剂，其可以粉末形式运输，并且可快速、均匀且一致地溶解在无菌水中，以用于在患者的床边进行肿瘤内注射。
本发明的实施方案提供了用于将治疗剂递送至各种组织特别是癌性肿瘤的系统。各种实施方案包括壳聚糖和嵌入基质内的多个颗粒。
一旦开发出本发明实施方案的工作制剂，就可使用三聚磷酸钠作为交联剂的离子凝胶化在室温下合成壳聚糖微粒。将含有颗粒粘附抑制剂、颗粒聚集抑制剂和水合促进剂的聚合物基质的单独制剂加入到该微粒溶液中。将微粒和基质溶液分配到小瓶中，转移到-80℃冰箱，并使其冷冻过夜。然后，将小瓶冻干72小时。
本发明的用于生产包含顺铂的可注射壳聚糖粉末的一些实施方案基于以下方案：
1.将壳聚糖粉末加入到乙酸溶液(0.186w/w％)中，搅拌至溶解。
2.在单独的容器中，将顺铂(0.15w/w％)加入到三聚磷酸钠和盐溶液中。通过将溶液加热至约40℃并进行搅拌以溶解顺铂。
a.所有装有顺铂的容器均被遮蔽以避免曝光。
3.并且将顺铂-三聚磷酸钠溶液的内容物转移到壳聚糖溶液中。
a.在整个该步骤中轻轻搅拌两种溶液。
b.在此，该步骤产生微粒。一旦达到稳态，就采集粒度/电荷。
4.制备三氯蔗糖水溶液(25w/w％)并放置在一边备用。
5.在单独的螺旋盖瓶中，将壳聚糖粉末加入到稀乙酸溶液(1.0w/w％)中。然后，将羟丙基甲基纤维素(0.1w/w％)加入到壳聚糖-乙酸溶液中。搅拌30分钟。
6.将三氯蔗糖溶液转移到壳聚糖-顺铂微粒溶液中。然后，转移贴剂基质溶液。
7.将最终溶液搅拌5分钟，然后分配成5mL的溶液。将小瓶在-80℃冰箱中冷冻约2小时。
8.将小瓶置于冻干机中6天。
包含顺铂的可注射壳聚糖粉末的样品分析证明书示于表1中。该样品的FTIR表征示于图2中，其中可看到1400+30cm-1和1560+30cm-1处的特征性顺铂峰。
表1：包含顺铂的可注射壳聚糖粉末的样品分析证明书：
如表2中所总结的，为了表征相对于pH的溶解度，在不同pH的介质内重构包含顺铂的可注射壳聚糖粉末，并在紫外-可见光谱仪中于355nm处监测顺铂的释放。
表2：包含顺铂的可注射壳聚糖粉末在不同pH的介质中的相对溶解度。
| 介质的pH | ％透射光，λ＝355nm |
| 5.5(纯净水，对照) | 100 |
| 2.00 | 89.5 |
| 2.93 | 89.8 |
| 4.05 | 89.7 |
| 5.06 | 90.2 |
| 5.90 | 89.2 |
| 7.08 | 90.5 |
| 7.92 | 91.0 |
根据本发明的第一组代表性实施方案，提供了将治疗剂可注射地局部递送至组织中的部位的系统。该系统包括能够在溶剂中形成凝胶的聚合物基质，即聚合物网状结构，该溶剂有助于将嵌入的颗粒保持在组织内局部化。该凝胶基质由包含壳聚糖、水合促进剂、微粒粘附抑制剂和微粒聚集抑制剂的组合物形成。多个微粒被嵌入该凝胶基质中。该凝胶基质被构造成打开以允许负载药物的颗粒在组织中具有有限的运动范围。这些微粒含有治疗剂并且具有包围该治疗剂的包衣。这些微粒的包衣包含壳聚糖，以便提供药剂从微粒的可控释放。任选地，水合促进剂选自乙二醇、丙二醇、β-丙二醇、甘油以及它们的组合。还任选地，微粒粘附抑制剂为非离子聚合物，并且作为进一步的选择，该非离子聚合物为HPMC或泊洛沙姆。另选地，作为选择，微粒聚集抑制剂选自单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖以及它们的组合。还任选地，这些微粒还包含三聚磷酸钠。任选地，在该系统中，存在直接嵌入基质中并且不以其他方式用壳聚糖包被的游离量的治疗剂，其中该游离量的治疗剂构成该系统中治疗剂总量的20％至80％。任选地，基质中的壳聚糖和微粒中的壳聚糖是纯壳聚糖。作为进一步的选择，微粒的平均直径为约500nm至约2000nm。
基质被构造成提供微粒通过组织的可控释放。该系统可用于以局部方式将具有显著全身毒副作用的有效药物注射到受损组织，诸如癌性肿瘤。用于产生本发明的方法还包括在-80℃下冷冻混合物，以形成冷冻层前体。最后，用于产生本发明的方法包括干燥该冷冻层前体以形成粉末，该粉末在水合时形成凝胶基质，其中微粒被嵌入该基质内。在本发明的一些实施方案中，只有当最终产品与干燥剂一起储存、热封在防水聚酯薄膜箔袋中并储存在2℃至8℃冰箱中时，该最终产品(用于重构的粉末)才会稳定达6个月。如果满足这些条件，则该系统(样品PRV311，其包含网状物内的壳聚糖纳米颗粒)可被重构为澄清溶液或不均匀微粒悬浮液。PRV311的溶解度进一步增加，这是由于当冷冻时在网状物中以及当PRV311被γ射线照射以用于患者时在壳聚糖中发生链断裂水解(例如，冻融水解)。适当储存的PRV311示于图1A中，其为澄清溶液/微粒悬浮液。
如图1B所示，如果PRV311在重构之前于室温下储存数天，则其无法得到充分重构。图1B中的小瓶在重构之前于室温下储存五天，并且它形成了不适合用于注射的不均匀粗粒悬浮液。图1C中的小瓶示出了另一种制剂PRV111，其使用液氮比PRV311更快地冷冻，并且还在室温下储存了五天。因此，经处理的PRV111制剂也形成了不适合用于注射的不均匀粗粒悬浮液。
不受理论的束缚，据推测：
a)即使加入了聚集抑制剂，冻干后的粉末制剂中的颗粒-颗粒构象聚集也会缓慢发生(由范德华力驱动)，但是当粉末制剂储存在2℃至8℃条件下时，低温会使系统具有更高的动力学稳定性；
b)一些温度相关因素导致网状物的一部分变得不溶解。
通过将液体形式的产品分配到小瓶中并使该小瓶在-80℃周围环境中冷冻至少8小时来制备PRV311。在至少1mL的介质中重构后，用Luer Lock注射器抽出适当体积的PRV311。使用18号至30号的针头将PRV311直接注射到肿瘤中。每瓶PRV311可容纳0.1mg至100mg的药物。剂量的限制取决于经包封的免疫治疗剂或小分子在水中的溶解度。施用频率取决于治疗部位、适应症和施用者的判断力。
在本发明的一些实施方案中，存在由包含壳聚糖、水合促进剂、微粒粘附抑制剂和微粒聚集抑制剂的组合物形成的水溶性聚合物基质。根据本发明的又一组代表性实施方案，提供了用于制造治疗剂递送系统的方法。该方法包括形成具有多个微粒的第一混合物。这些微粒含有治疗剂并且具有包围该治疗剂的包衣，该包衣包含壳聚糖。该方法还包括由包含第一混合物、壳聚糖、水合促进剂、微粒粘附抑制剂和微粒聚集抑制剂的成分形成第二混合物。该方法还包括在高于水性醇溶液的冷冻温度并且至多-80℃的温度下，在含有该水性醇溶液的浴槽中冷冻该第二混合物，以形成冷冻层前体。最后，该方法包括干燥该冷冻层前体，以形成具有嵌入基质内的微粒的多孔聚合物基质。任选地，浴槽还含有干冰。此外，任选地，水性醇溶液的醇为乙醇。作为进一步的选择，水性醇溶液为约90重量％乙醇至约99重量％乙醇。任选地，该方法还包括将第二层前体施加至冷冻层前体，以形成包含第一层和第二层的固体。任选地，该第二层包含治疗剂。此外，任选地，干燥在真空下进行。
在本发明的一些实施方案中，使用-80℃超低温冰箱冷冻水性溶液。在其他实施方案中，使用液氮冷冻溶液。将使用-80℃超低温冰箱的冷冻方法与液氮冷冻方法进行比较，结果令人惊讶。如图3所示，当在液氮(-196℃)中冷冻并冻干时，获得多层、致密、织物状的结构。相比之下，如图4所示，当在-80℃冷冻时，获得更加多孔、均匀的单层聚合物纤维。由两种方法产生的溶液之间的结构差异对控制和定时经包封的治疗剂的释放具有重大影响。在包含顺铂的某些实施方案中，本发明人通过产品开发过程发现，需要聚合物和赋形剂的特定组合，以便使顺铂网状物适当地发挥功能。在开发过程中，由于纳米颗粒在网状物内的团聚和聚集，因此阻碍了含顺铂的纳米颗粒从网状物向组织中的渗透。研究发现，加入赋形剂和聚合物的组合会导致纳米颗粒从网状物的完全释放。目前尚不清楚为什么包含该组合会导致理想的释放和渗透；然而，通过显微分析，很明显该组合的包含与纳米颗粒和网状物结构以如下方式发生反应，即在该网状物结构的孔隙内形成微粒“集落”。(参见图3)。与通常为一个大块且不均匀的聚集或团聚不同，这些“集落”在尺寸上接近均匀，并且保持足够小以从网状物释放并且渗透到组织中。当包含聚合物赋形剂组合时，网状物的结构也发生改变。这种包含产生了具有孔隙的结晶度更高的结构，这些孔隙既能够容纳微粒，又能够更容易地释放微粒。据报道，归因于聚合物赋形剂组合的上述功能是聚合物打开组织内细胞连接的能力的结果；在出于此目的的测试过程中，聚合物赋形剂组合最初被包含在网状物的组成中。然而，之前没有报道或观察到该聚合物赋形剂组合除了改变细胞之外的作用，包括它对网状物结构的作用以及它对“集落”和防止微粒聚集的作用。组合使用的聚合物和赋形剂的作用是协同的，因为它们对释放和渗透的组合影响远大于它们各自作用的总和。
颗粒在不同pH下的释放曲线示于图5中。将粉末在它们相应的介质中重构，并置于透析袋内在搅拌下持续72小时。取出样品并示出释放百分比，其中当微粒处于pH 6(圆圈)时，药物由于更快的降解而释放较快，而当微粒处于pH 3(三角形)时，药物由于更高的颗粒稳定性而以较慢的速率释放。将游离顺铂溶液(正方形)用作对照。在该图中，很明显较低的pH减慢了药物从微粒中的释放。
根据本发明的一些实施方案，聚合物赋形剂组合包含壳聚糖、羟丙甲纤维素和丙二醇。
在本发明的一些实施方案中，水合促进剂选自乙二醇、丙二醇、β-丙二醇、甘油以及它们的组合。
在本发明的一些实施方案中，微粒粘附抑制剂为非离子聚合物。
在本发明的一些实施方案中，该非离子聚合物为HPMC或泊洛沙姆。
在本发明的一些实施方案中，微粒聚集抑制剂选自单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖以及它们的组合。
在本发明的一些实施方案中，微粒还包含三聚磷酸钠。
在本发明的一些实施方案中，系统还包含直接嵌入基质中并且不以其他方式用壳聚糖包被的游离量的治疗剂，其中该游离量的治疗剂构成该系统中治疗剂总量的20重量％至80重量％。
在本发明的一些实施方案中，基质中的壳聚糖和微粒中的壳聚糖是未修饰的壳聚糖。
在本发明的一些实施方案中，微粒的平均直径为约0.5μm至约2μm。
在本发明的一些实施方案中，治疗剂为抗体诸如免疫治疗剂，或者为小分子诸如化学治疗剂。
在本发明的一些实施方案中，本发明包括用于靶向递送治疗剂的微粒，该微粒含有未修饰的治疗剂和未修饰的壳聚糖。
在本发明的一些实施方案中，微粒被嵌入基质中，以便直接被基质包围并且与基质接触。
在本发明的一些实施方案中，提供了基于聚合物基质和微粒的用于递送治疗剂的系统，这些系统通过向基质中添加水合促进剂而得到改进。示例性水合促进剂包括吸湿性化合物，诸如二醇类，例如乙二醇、丙二醇、β-丙二醇和甘油。水合促进剂的量的示例性浓度范围包括约0.001重量％至约10重量％、约0.01重量％至约5重量％，以及约0.1重量％至约1重量％。
不希望受任何特定理论的束缚，据信，该水合促进剂增加了递送系统的水分吸收。这种水合作用的增加使得微粒能够从基质中快速释放和渗透。还据信，水合促进剂通过在递送系统的制造过程中充当冷冻保护剂而改善均匀性和耐久性。同样，不受任何特定理论的束缚，据信，水合促进剂充当冰晶和基质聚合物分子之间的“间隔物”，以确保均匀的冷冻模式。与不存在水合促进剂的情况相比，所得结构更柔韧、均匀和耐用。
在另一组代表性实施方案中，提供了通过添加粘附抑制剂而得到改进的递送装置。不希望受任何特定理论的束缚，据信，当基质和颗粒由带有极性或带离子电荷部分的材料诸如壳聚糖制成时，颗粒的移动性受到影响。以壳聚糖为例，据信，聚合物的乙酰基部分和胺部分之间的相互作用导致颗粒粘附到基质并且抑制这些颗粒的释放。
研究已发现，包含粘附抑制剂可减轻基质与颗粒的粘附。不受任何特定理论的束缚，据信，粘附抑制剂充当颗粒的壳聚糖和基质主体中的壳聚糖之间的“间隔物”，释放颗粒并且允许改善的药物释放曲线。代表性的示例性粘附抑制剂包括非离子聚合物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。取决于应用，非离子聚合物的摩尔质量可为约1kDa至约200,000kDa，同时其粘度可在约10cps至100,000cps之间变化。在代表性实施方案中，非离子聚合物的摩尔质量为约10kDa至30kDa，并且其粘度为约10cps至约100cps。取决于应用，粘附抑制剂的量可为约0.1重量％至约99重量％。在一些实施方案中，粘附抑制剂的量为约0.1重量％至约25重量％。
在另一组代表性实施方案中，公开了通过添加聚集抑制剂而得到改进的递送装置。制造这些递送装置的方法包括冷冻步骤，在此过程中，冰晶可在基质内形成。此类晶体可迫使微粒靠近彼此，产生颗粒聚集体，其中颗粒被损坏或破坏。同样不希望受任何特定理论的束缚，据信，聚集抑制剂通过形成防止颗粒聚集的晶体微结构而发挥冷冻保护剂作用。碳水化合物和碳水化合物衍生物提供了示例性类型的聚集抑制剂，包括单糖、二糖、糖醇、氯化单糖和氯化二糖诸如三氯蔗糖。取决于应用，贴剂中聚集抑制剂的量可在约0.1重量％至约50重量％范围内。在一些实施方案中，聚集抑制剂的量为约1重量％至约10重量％。
在另一组代表性实施方案中，提供了改进的纯壳聚糖微粒。传统的壳聚糖颗粒是用壳聚糖盐(例如壳聚糖氯化物和壳聚糖谷氨酸盐)制造的，这些壳聚糖盐的特征在于高度脱乙酰化并且带有带电荷部分。已发现，如果颗粒由纯壳聚糖制成，则提供更好的结果，该材料的特征在于它不是盐，即该材料的胺基未质子化，并且具有至少70％的脱乙酰化程度。具体地讲，这些颗粒的特征在于比传统颗粒更大的直径。在一些实施方案中，纯壳聚糖颗粒的平均直径可在约200纳米至约2000纳米范围内。在其他实施方案中，平均直径在约500纳米至约2000纳米范围内，并且在另外的实施方案中在500nm至1000nm范围内。
在进一步的改进中，提供了通过添加三聚磷酸钠(STPP)而得到改进的壳聚糖微粒。不希望受任何特定理论的束缚，据信，STPP作为交联剂起作用，通过充当壳聚糖上带正电荷的胺基的负抗衡离子来形成颗粒。这种静电相互作用形成支持颗粒结构的离子键。同样不希望受任何特定理论的束缚，据信钠作为正抗衡离子的存在使STPP成为比其他TPP盐更有效的交联剂。
还发现，当凝胶基质包含直接嵌入该基质中并且不以其他方式在颗粒中用壳聚糖包被的游离量的治疗剂时，该装置在治疗上比仅包含游离量的治疗剂或仅包含用壳聚糖包被的治疗剂的比较基质更有效。在代表性实施方案中，游离量的治疗剂构成递送系统中治疗剂总量的20％至80％。
实施例：
可用普通介质(诸如注射用水USP、0.12％盐水USP和0.9％盐水USP)重构的注射剂在以下实施例中进行测试：
实施例1：小鼠体内研究
如图6所示，用PRV311对移植有癌细胞的小鼠进行肿瘤内注射消除了大量的肿瘤生长(蓝色曲线)。此处，PRV311组合物包含负载有抗肿瘤细胞因子IL-12的微粒。在比较实验中，将对照盐水溶液(黑色曲线)、安慰剂颗粒(灰色曲线)注射到肿瘤中，显示对肿瘤生长的影响很小。类似地，静脉内单独注射IL-12(绿色曲线)，与对照相比，未显示肿瘤生长速率的显著变化。需注意，与用负载IL-12的PRV311(蓝色曲线)几乎消除肿瘤生长相反，单独用IL-12进行肿瘤内注射(红色曲线)仅延迟了肿瘤生长。据推测，所注射的PRV311的聚合物网状物导致含有PRV311的微粒被局部保留，从而提高功效。
实施例2：离体舌研究
使用23G皮下注射型luer-lock针头给猪舌注射500μL的PRV311。药物由于聚合物网状物而保持在局部。如图8所示，药物浓度在每个组织横截面上保持大致均匀，并且形成钟形曲线状(类似于注射球体)。
实施例3：牛脑
用26号针头将PRV311(200μL)注射到牛脑中。如图10所示，对组织进行切片以经由显微镜成像。
对于所注射的体积，扩散的大致尺寸为9mm高×5mm长。图10中看到的红色是附着到壳聚糖聚合物上的Cy5荧光团染料，该荧光团染料示出了微粒和网状物的移动。绿色是经包封的荧光团，其模拟经包封的药物的扩散。可注射剂中的网状物使荧光团保持在局部和集中。
实施例4：将药物递送至绵羊角膜中
在绵羊中进行的研究已表明，PRV311可通过角膜将药物递送至玻璃体内液中(图15A、图15B和图15C)。将PRV311注射到虹膜下方约5mm处的眼睛玻璃体中。图16右上方中的红色图像示出了Cy5标记的壳聚糖如何完全渗透视网膜、脉络膜和巩膜。图16右下方中的绿色图像示出了在相同注射过程中，FITC标记的游离药物的类似分布。
这支持PRV311为AMD提供现有治疗的替代形式。到目前为止采集的数据显示：
·将标记的颗粒递送至角膜和玻璃体内液中
·贝伐单抗缓释达4个月
·包封增强了贝伐单抗的稳定性和吸收
实施例5：将药物递送至绵羊肺中
在绵羊中进行的研究已表明，PRV311能够将药物递送至肺组织中，在那里它保持局部化(图17)。在注射后将药物以高浓度保持24小时，然后冷冻以准备切片。
实施例6：将药物递送至绵羊肝中
如图17和图18所示，PRV311能够将药物递送至肝组织中，在那里它保持局部化。在注射后将药物以高浓度保持24小时，然后冷冻以准备切片。如图19中的侧视图所示，组织类型影响药物分布模式。
实施例7：将药物递送至绵羊胰腺中
如图20所示，PRV311能够将药物递送至胰腺组织中，在那里它保持局部化。在注射后将药物以高浓度保持24小时，然后冷冻以准备切片。
上述本发明的实施方案旨在仅为示例性的；对于本领域技术人员而言，许多变型和修改将是显而易见的。所有这些变型和修改都旨在落入如任何所附权利要求所限定的本发明的范围内。
Claims (24)
1.一种用于将治疗处理递送至受试者的靶细胞群的系统，所述系统包括：
小瓶，所述小瓶用隔膜封闭，所述隔膜能够被用于施用所述治疗处理的注射器的针头穿透；
治疗组合物，所述治疗组合物被置于所述小瓶中，所述治疗组合物被提供用于施用所述治疗处理并且包含水性溶液，所述水性溶液包含壳聚糖凝胶和嵌入所述凝胶中的多个颗粒，所述凝胶具有使其适用于通过注射施用的粘度；
所述颗粒含有治疗剂并且具有包围所述治疗剂的包衣；并且
所述包衣包含壳聚糖以便提供所述药剂从所述颗粒的可控释放。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述水性溶液还包含选自下组的化合物：水合促进剂、颗粒粘附抑制剂、颗粒聚集抑制剂或其组合，其中：
(a)所述水合促进剂选自下组：乙二醇、丙二醇、β-丙二醇、甘油或其组合，
(b)所述颗粒粘附抑制剂选自下组：HPMC、泊洛沙姆或其组合，并且
(c)所述颗粒聚集抑制剂选自下组：单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖或其组合。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的系统，其中所述水性溶液还包含三聚磷酸钠。
4.根据权利要求1和2中任一项所述的系统，其中所述颗粒是具有200nm至2000nm的平均直径的微粒。
5.根据权利要求1和2中任一项所述的系统，其中所述颗粒是具有500nm至2000nm的平均直径的微粒。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，所述水性溶液还包含未用壳聚糖包被的游离量的所述治疗剂，其中所述游离量的所述治疗剂占所述水性溶液中所述治疗剂总量的约20重量％至约80重量％。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中所述治疗剂是免疫治疗剂。
8.根据权利要求7所述的系统，其中所述免疫治疗剂选自下组：抗体、细胞因子、小分子免疫治疗剂或其组合。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中所述治疗剂是化学治疗剂。
10.根据权利要求1所述的系统，其中所述颗粒与所述壳聚糖凝胶直接物理接触。
11.一种用于治疗受试者的靶细胞群的方法，所述方法包括：
获得根据权利要求1所述的系统；
将所述水性溶液装入所述注射器中；
使用所述注射器将所述水性溶液注射到所述靶细胞群中。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述靶细胞群包括肿瘤。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述靶细胞群是器官中的组织。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述器官选自眼、肺、胰腺、肝、肾、脑、心脏、甲状腺和垂体。
15.一种用于将治疗处理递送至受试者的靶细胞群的系统，所述系统包括：
小瓶，所述小瓶用隔膜封闭，所述隔膜能够被用于施用所述治疗处理的注射器的针头穿透；
治疗组合物，所述治疗组合物被置于所述小瓶中，所述治疗组合物被提供用于施用所述治疗处理并且包含经配制的冻干前体，使得所述冻干前体在与水混合时，所述冻干前体溶解以提供水性溶液，所述水性溶液包含壳聚糖凝胶和嵌入所述凝胶中的多个颗粒，所述凝胶具有使其适用于通过注射施用的粘度；
所述颗粒含有治疗剂并且具有包围所述治疗剂的包衣；并且
所述包衣包含壳聚糖以便提供所述药剂从所述颗粒的可控释放。
16.一种冻干方法，所述冻干方法用于提供将治疗处理递送至受试者的靶细胞群的系统，所述方法包括：
形成水性溶液，所述水性溶液包含壳聚糖凝胶和多个颗粒，所述颗粒含有治疗剂并且具有包围所述治疗剂的包衣，所述包衣包含壳聚糖以便提供所述药剂从所述颗粒的可控释放；
在高于水性醇溶液的冻结温度并且至高-80℃的温度下，在含有所述水性醇溶液的浴槽中冷冻所述第一水性溶液，以形成冷冻层前体；
干燥所述冷冻层前体，以形成嵌入有颗粒的无水粉末；
将所述无水粉末包含在用隔膜封闭的小瓶中，所述隔膜能够被用于施用所述治疗处理的注射器的针头穿透；以及
向所述容器中加入水以溶解所述无水粉末。
17.根据权利要求16所述的冻干方法，其中所述无水粉末还包含选自下组的化合物：水合促进剂、颗粒粘附抑制剂和颗粒聚集抑制剂或其组合，
其中所述水合促进剂选自下组：乙二醇、丙二醇、β-丙二醇、甘油或其组合，
其中所述颗粒粘附抑制剂选自下组：羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆或其组合，并且
其中所述颗粒聚集抑制剂选自下组：单糖、二糖、糖醇、氯化单糖、氯化二糖或其组合。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述无水粉末还包含三聚磷酸钠。
19.根据权利要求16所述的方法，其中所述颗粒是具有200nm至2000nm的平均直径的微粒。
20.根据权利要求16所述的方法，其中所述颗粒是具有500nm至2000nm的平均直径的微粒。
21.根据权利要求1所述的系统，所述系统被构造成用于递送通过玻璃体内注射用于眼部病症的治疗处理。
22.根据权利要求21所述的系统，其中所述治疗剂选自下组：抗体、细胞因子、小分子免疫治疗剂、化学治疗剂、适体或其组合。
23.根据权利要求21所述的系统，其中所述眼部病症是年龄相关性黄斑变性。
24.根据权利要求23所述的系统，其中所述治疗剂是贝伐单抗。
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