CN115243654A - 用于检测对象的医疗状况的装置及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于从经血中检测对象的医疗状况的装置(10)，所述经血从所述对象收集，所述装置(10)包括采样构件(12)，所述采样构件(12)包括一种或多种聚合物材料，当布置成与所述经血接触时，所述采样构件(12)在所述聚合物材料处收集所述经血的组成生物分子；以及定位构件(14)，所述定位构件(14)包括吸收材料，所述定位构件(14)被配置为支撑所述采样构件(12)；其中，所述定位构件(14)可释放地附接到所述对象可穿戴的卫生产品。

Description

用于检测对象的医疗状况的装置及其制造方法

技术领域

本发明涉及一种用于医学检测和诊断领域的装置，具体但不排他地，涉及一种用于收集和/或测试经血的卫生产品的装置。

背景技术

经血对女性疾病的诊断具有重要价值。它包含子宫内膜组织、来自阴道内层粘液的细胞、构成阴道菌群的细菌，以及引起阴道和子宫感染的微生物的生物分子。研究表明，宫颈上皮内瘤变(CIN)或尖锐湿疣(CAC)患者的经血中检测到HPV DNA。来自经血的生物分子具有评估生育能力和检测性传播疾病、感染和癌症的潜在价值。然而，众所周知，经血的收集和经血中生物分子的保存是困难的，阻碍了使用经血用于医学分析。

目前，可以通过使用月经杯来收集经血，该月经杯是可在月经期间插入女性对象的阴道中的杯形装置。将样本血液收集到杯子中后，对象必须将装有收集到的血液的月经杯归还以立即进行测试，从而避免血液的变性或污染。这种收集方法有两个问题。首先，为了立即收集和检测经血，需要对象在诊所或检测实验室。月经期不是严格规律的，因此，对象计划收集样本并不总是很方便。其次，例如由于使用过程中的不适或不便，以及与使用月经杯相关的文化和卫生问题，大多数女性仍然不常用月经杯。

作为替代方案，对象可以将浸有对象经血的用过的卫生巾送到诊所或检测实验室进行检测。然而，可以理解的是，经血在运输和/或其他处理过程中会变干，这将对血液样本中存在的生物分子的稳定性产生不利影响。众所周知，生物分子(例如蛋白质)的脱水会导致重要的、可测量的构象变化，并可能使某些蛋白质和酶(例如磷酸果糖激酶和乳酸脱氢酶)不可逆地灭活。添加某些碳水化合物(例如二糖)可以在冷冻干燥和/或风干过程中通过与蛋白质结合来保持蛋白质活性，因此当蛋白质的水合壳被去除时用作水替代物。当经血通过吸收在卫生巾处收集时，血液会在几个小时内完全变干，并且血液中的大多数生物分子在环境温度下将不再稳定。事实上，潮湿和干燥的生物样本揭示了不同的生物分子光谱。例如，只有湿的阴道样本才能检测到低水平(<100个拷贝)的HPV。干燥的采样限制了可用于诊断生物标志物的生物分子类型，因此限制了可使用经血检测的疾病范围。

此外，当样本到达实验室时，微生物可能已经生成和过度生长，这会影响下游测试的准确性。健康的阴道含有均衡的酵母菌和细菌菌群。在卫生棉条、棉花或海绵收集的经血中可以发现细菌，例如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肠杆菌和乳酸杆菌。酵母，例如白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌通常存在于阴道中，因此预计会存在于经血中。细菌和酵母菌利用蛋白质进行新陈代谢活动，并释放酶进行蛋白水解。经血浸泡过的用过的卫生巾通常会在使用几小时到一天后产生难闻的气味，取决于环境条件。气味意味着细菌和酵母菌的生长以及随后卫生巾中有机物质的降解。经血含有丰富的营养物质和水分，为细菌和酵母菌的生长提供了理想的条件。由于细菌和酵母菌的存在，血液样本中的蛋白质含量可能会在很短的时间内降解或灭活，从而失去作为诊断医学样本的价值。

发明目的

本发明的一个目的是提供一种用于从体液中检测对象的医疗状况的装置，该体液可以包括但不限于从对象收集的经血。

本发明的另一个目的是提供一种新颖的吸收性产品，例如但不限于卫生护垫或卫生巾，用于从吸收性产品收集的体液(例如经血)中检测对象的医疗状况。

本发明的另一个目的是提供用于从对象收集体液的装置，该体液的组成生物分子可以在合适的诊断条件下收集、稳定和/或保存。

本发明的又一目的是在一定程度上减轻或消除与已知的月经管理和/或经血检测技术相关的一个或多个问题，或至少提供有用的替代方案。

上述目的由主权利要求的特征的组合来满足；从属权利要求公开了本发明的其他有利实施例。

本领域技术人员将从以下描述中得出本发明的其他目的。因此，上述目的陈述并非穷尽，而是仅用于说明本发明的许多目的中的一些目的。

发明内容

在第一主要方面，本发明提供了一种用于从体液中检测或诊断对象的医疗状况的装置，所述体液从所述对象收集。所述装置包括采样构件，所述采样构件包括一种或多种聚合材料；当布置成与所述体液接触时，所述采样构件在所述聚合物材料处收集所述体液的组成生物分子；以及定位构件，所述定位构件包括吸收材料，所述定位构件被配置为支撑所述采样构件；其中，所述定位构件可释放地附接到所述对象可穿戴的基底和可从所述对象可穿戴的基底拆卸。

在第二主要方面，本发明提供了一种用于从体液中检测对象的医疗状况的吸收性产品，所述体液从所述对象收集。所述吸收性产品包括吸收层、布置在所述吸收层下方的底层，以及布置在所述吸收层处的根据第一主要方面所述的装置。

在第三主要方面，本发明提供了一种用于从体液中检测对象的医疗状况的卫生产品，所述体液从所述对象收集。所述卫生产品包括采样构件，所述采样构件包括一种或多种聚合物材料；当布置成与所述体液接触时，所述采样构件在所述聚合物材料处收集所述体液的组成生物分子；以及定位构件，所述定位构件包括吸收材料，所述定位构件被配置为支撑所述采样构件；其中，在收集所述组成生物分子之后，所述采样构件从所述定位构件可移除。

在第四主要方面，本发明提供了一种制造根据第一主要方面所述的装置的方法。所述方法包括以下步骤：提供采样构件，所述采样构件包括一种或多种聚合物材料；当布置成与所述体液接触时，所述采样构件在所述聚合物材料处收集所述体液的组成生物分子；提供定位构件，所述定位构件包括吸收材料，所述定位构件被配置为支撑所述采样构件；其中，所述定位构件可释放地附接到所述对象可穿戴的基底和可从所述对象可穿戴的基底拆卸。

在第五主要方面，本发明提供了一种制造吸收性产品的方法。所述方法包括以下步骤：提供吸收层和定位在所述吸收层下方的底层；在所述吸收层处提供根据第一主要方面所述的装置；以及在所述底层处提供附接装置，用于将所述吸收性产品可释放地附接到使用者的衣物上和从使用者的衣物上拆卸。

本发明的概述不一定公开了定义本发明所必需的所有特征；本发明可以存在于所公开的特征的子组合中。

附图说明

本发明的前述和进一步的特征将从以下对优选实施例的描述中变得清晰明了，所述优选实施例仅通过示例的方式结合附图提供，其中：

图1a和1b是分别示出了根据本发明的一个实施例的装置的背面和正面的示意图；

图2a、2b、2c、2d和2e是示出了1a和1b的装置的采样单元的不同实施例的示意图；

图3a和3b示出了根据本发明的一个实施例的卫生产品的俯视图，其中图1a和1b的装置布置在其上；图3c是图3b的卫生产品沿横轴的剖视图；

图4a是图3a的卫生产品的示意图，其中卫生产品的顶层被打开以示出其中的装置；图4b是图4a的卫生产品的示意图，其中所述顶层的开口关闭；

图5a是示出了3a的卫生产品的示意图，其中吸收层被配置有用于将装置从所述吸收层分离的穿孔线；图5b示出了图5a的卫生产品，其中顶层设置在所述吸收层上方；图5c是图5b的卫生产品的剖视图；

图6a示出了本发明的卫生产品的不同实施例，其中顶层和吸收层被配置为限定用于容纳所述装置的口袋；图6b示出了图6a的卫生产品的剖视图；

图7示出了图1a和1b的装置的水凝胶对蛋白质的吸附；

图8示出了水凝胶对蛋白质的吸附随培养时间的增加；

图9a示出了通过改变洗脱缓冲液的pH从水凝胶中选择蛋白质；图9b说明了通过改变洗脱缓冲液的离子强度从水凝胶中选择蛋白质；

图10示出了水凝胶对来自经血样品的细菌生长具有抑制作用；

图11a示出了用抗体缀合的水凝胶表达的靶蛋白捕获癌细胞；图11b说明了用阻断蛋白制备的缀合水凝胶捕获癌细胞；图11c说明了具有较低靶蛋白表达的细胞与具有较高靶蛋白表达的癌细胞的捕获；

图12示出了抗体剂量对靶蛋白表达结合的癌细胞的影响；

图13示出了血液含量对癌细胞与靶蛋白表达结合的影响；

图14a、14b、14c和14d示出了水凝胶和棉花在37℃和24℃的温度下对血红蛋白的吸附和洗脱；和

图15示出了水凝胶颗粒与水和血液的溶胀率和质量的研究。

具体实施方式

以下仅通过示例的方式描述优选实施例，而不限于实施本发明所必需的特征组合。

在本说明书中对“一个实施例”或“一实施例”的引用意为结合实施例描述的特定特征，结构或特性包括在本发明的至少一个实施例中。在说明书中的不同位置出现的短语“在一个实施例中”不一定都指代相同的实施例，也不是与其他实施例相互排斥的单独或替代实例。此外，还描述了各种特征，这些特征可能呈现在部分实施例中而没有呈现在另一部分实施例中。类似地，还描述了各种需求，这些需求可能对于部分实施例是必需的而对于另一部分则非必需。

本发明涉及一种用于基于从所述对象收集的体液检测或诊断对象的医疗状况的装置。具体地，本发明涉及一种装置，所述装置可以设置于吸收性产品或与吸收性产品一起提供，例如但不限于个人卫生产品，例如卫生护垫或卫生巾，并且在使用后可从吸收性产品上可释放地移除或拆卸，例如，在收集足量的经血作为检测健康状况或诊断疾病的样本后。

在本发明的上下文中，术语“体液”通常可以涉及由对象产生或分泌或排出的任何流体。体液可以包括但不限于尿液、包括经血在内的血液、阴道分泌物或分泌液、手术后的液体、产后的液体、汗液、唾液、羊水、腹水和精液等。本发明在此提及的术语“吸收性产品”通常可以涉及能够吸收流体的任何结构。吸收性产品的示例可包括但不限于卫生护垫、卫生巾、卫生棉条、卫生裤、内裤衬里、尿布如婴儿尿布、成人尿布、产后尿布、手术后尿布、失禁垫和任何用于吸收液体的一般卫生或个人卫生产品，无论是一次性的还是可重复使用的。对象可以是人或动物。术语“医疗状况”通常可以涵盖任何生理和/或生物学状况、健康状况、疾病和病或之类。

参考图1，示出了根据本发明的装置10的一实施例。装置10可包括采样构件12，所述采样构件12包括一种或多种聚合材料，所述聚合物材料可以是合成或天然聚合物材料。聚合物材料可包括但不限于交联聚合物材料。优选地，聚合物材料包括一种或多种水凝胶材料。

在一个实施例中，水凝胶材料可包括合成材料，例如但不限于聚丙烯酸、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、2-甲基丙烯酸羟乙酯、聚缩水甘油、多糖、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚酯、聚乙烯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酰胺/丙烯酸共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、交联聚环氧乙烷、聚丙烯酸钠、微孔纤维素、碳水化合物丙烯酸共聚物，和淀粉接枝共聚物中的一种或多种。

水凝胶材料可由任何已知的聚合技术合成，例如但不限于反相悬浮聚合、自由基聚合和/或可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合中的一种或多种。在一个具体实施例中，将分子量为约45kDa至约100kDa的交联聚丙烯酸(PAA)聚合物制备成球形。例如，交联的PAA聚合物可以通过自由基聚合合成如下：

丙烯酸单体用氢氧化钠溶液中和。过硫酸钾是引发剂，而聚乙二醇二甲基丙烯酸酯是交联剂。乙基纤维素是表面活性剂，环己烷用作非水相的溶剂。将引发剂和交联剂加入到含有丙烯酸钠的水相中。然后将氮气吹入水相和非水相中以除去氧气。然后将含有单体、引发剂和交联剂的水相以逐滴方式转移到非水相中。将在预定时间内进行聚合，聚合完成后，通过减压蒸馏除去环己烷。然后通过在高温下干燥，收集合成的水凝胶珠或颗粒。

合成聚合物的分子量和浓度会影响形成的交联水凝胶的孔尺寸和水凝胶产品的压缩力。

在一个实施例中，水凝胶材料可包括天然材料，例如但不限于胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸、基质胶、壳聚糖、棉花、纤维素、藻酸盐和丝纤维中的一种或多种。

在一个实施例中，形成采样构件12的水凝胶材料可包括由单个聚合物链的化学或物理交联形成的三维(3D)网络，所述聚合物链物理地捕获和接合生物分子并保持它们的结构。在一个实施例中，水凝胶材料可以通过扩散、疏水相互作用和/或静电吸引来接合或结合生物分子。水凝胶的高含水量通过防止生物分子脱水进一步稳定了生物分子。水凝胶材料可以带负电荷、带正电荷或不带净电荷，并且优选地带负电荷。水凝胶材料也可以是亲水的或疏水的，并且优选地本质上是亲水的。例如，水凝胶材料的负电荷和/或亲水性阻止了带负电荷的亲水性微生物的结合，而存在于经血中的大多数微生物带负电荷并且本质上是亲水的。

优选地，水凝胶材料以颗粒的形式设置。在一个实施例中，水凝胶颗粒以颗粒尺寸，即直径范围为约0.5mm至约5mm设置，更优选地约1mm至约3mm。优选地，水凝胶可以是多孔的，孔尺寸范围从纳米到微米，更优选地，约1μm至约20μm。发现小孔尺寸限制了微生物生长和繁殖的可用空间，因此抑制了微生物的生长和繁殖。

在对象使用装置之前，优选将采样构件12处的水凝胶材料保持在干燥状态。当水凝胶采样构件12布置成与体液(例如对象的经血)接触时，水凝胶采样构件12将吸收血液并体积膨胀。膨胀的水凝胶收集并保存经血的组成生物分子。在本发明的上下文中，术语“组成生物分子”一般涉及形成体液的组成部分的生物分子，其可以包括但不限于细胞(例如血细胞)、核酸(例如RNA、DNA、miRNA)、蛋白质、抗原、抗体、酶等。在不受任何具体实施例限制的情况下，本领域技术人员将理解本说明书中提及的生物分子可以包括存在于体液中的任何分析物。

装置10还可包括定位构件14，所述定位构件14构造成支撑基于水凝胶的采样构件12。优选地，定位构件14包括吸收材料，例如棉、人造丝、聚酯、无纺纱布、丝绸和/或具有与棉相当的吸收率的任何其他材料。在一个实施例中，定位构件14被配置为可释放地附接到对象可穿戴的基底，并且可从对象可穿戴的基底上拆卸。在本说明书的上下文中，术语“基底”可以指吸收性产品，例如但不限于个人卫生产品或医疗产品，例如卫生护垫或卫生巾、卫生裤和/或任何适于支撑或承载装置10的吸收材料以用于收集体液，例如经血。在一具体实施例中，定位构件14优选为长方形，例如尺寸为约4cm×约5cm(长×宽)，更优选地为不小于约2cm×约1cm(长×宽)，具有优选厚度为约2mm至约6mm。在不受任何示例限制的情况下，本领域技术人员将理解，采样构件12和/或定位构件14的尺寸将根据诸如承载装置10的卫生护垫的支撑基底的尺寸而变化。

在一个实施例中，定位构件14可包括至少两个吸收层，例如上层14A和底层14B，采样构件12设置在它们之间。优选地，定位构件14的双层结构可以配置为口袋的形式，具有至少一个开口15用于接收和移除基于水凝胶的采样构件12。定位构件14的袋状构造允许采样构件12通过例如两个吸收层14A、14B之间的摩擦定位和保持在适当位置。

图2进一步说明了水凝胶采样构件12在定位构件14处或定位构件14内的布置。如图所示，采样构件12包括例如一个或多个水凝胶采样单元12A、12B、12C，平面布置(即没有重叠)在定位构件14的至少两层之间。采样单元中的至少一个可以布置成沿着装置10的纵轴L-L对齐(例如参见图2a、2b、2c和2d)，或者可以随机但平面地布置在定位构件14的口袋内(参见图2e)。采样构件12不限于包括任何数量的采样单元，取决于装置10的具体要求和应用，其变化可以从一个到多达数十或数百个非常小的采样单元。采样单元12A、12B、12C可以配置为任何二维形状，其可以包括正方形、长方形、三角形、圆形、带状、多边形和不规则形状等中的一种或多种形状；或任何三维形状，其可以包括长方体、球体、棱锥体、棱柱体、圆柱体、多面体等中的一种或多种。在一个具体实施例中，正方形的采样单元在其血液中的最大膨胀状态下，其尺寸可优选地为约0.5cm×约0.5cm×约1cm(长×宽×厚)的尺寸(参见图2a)。如果采样单元是长方形(参见图2c)，在其血液中的最大膨胀状态下，其尺寸可优选地为约0.5cm×约2cm×约1cm(长×宽×厚)。如果采样单元是圆形(参见图2d和2e)，在其血液中其最大膨胀状态下，其直径可优选地为约1cm，具有厚度为约1cm。如果采样单元是三角形，在其血液中其最大膨胀状态下，其底长和高度可优选地为约1cm×约1cm，具有厚度为约1cm。采样单元还可以是多孔的或可以包括微通道以增加水凝胶采样单元的表面积与体积比，从而更有效地捕获生物分子。

优选地，装置10还可以包括拆卸装置16，用于将装置从对象可穿戴的基底拆卸。拆卸装置16可以以标签、撕条或细绳的形式设置，它们通常采用或包括从定位构件14向外延伸的细长结构的形式，当希望将装置10从诸如卫生护垫的基底移除或拆卸时，允许使用者容易抓握和拉动。在一个实施例中，拆卸装置16通过例如热封、压缩密封、胶合或粘合剂或缝合的方式附接到定位构件14的底层14B。撕条16优选地由不溶解且在潮湿条件下不易变形的材料形成，并且更优选地，制备成与吸收性产品形成对比的颜色，从而允许使用者容易地识别撕条16。优选地，撕条16的尺寸为约2cm×约1.5cm(长×宽)，更优选地，约1cm×约0.5cm(长×宽)，厚度小于约0.5mm。撕条16优选地定位在远离装置10的前端(F)的后端(R)处。

图3a和3b进一步示出了装置10在诸如卫生护垫20的吸收性产品处的布置。典型的卫生巾20通常可包括至少一个用于吸收经血的吸收层21，以及位于吸收层21下方的底部防水层22(如图3c所示)。顶层23可以可选地设置在吸收层21的上方，顶层23是在使用中最接近使用者皮肤的层，例如参见图4a、4b、5b、5c、6a和6b。通常包括顶层23以改善使用者的皮肤感觉。如图所示，装置10可以布置在吸收层21上或吸收层21处。在一实施例中，装置10可通过黏合剂(诸如胶合)或包括热封或压封的密封等附接到吸收层21的上表面。可替代地，装置10也可以通过吸收层21处的缝合与吸收层21连接，或者将定位件构14一体成型为吸收层21的部分。在一个优选实施例中，对于具有顶层23的卫生护垫20，顶层23和吸收层21可以被配置为限定用于接收装置10的空腔24。优选地，顶层24可以包括用于将装置10接收到空腔24中的开口25(参见图4a、5b、6a和6b)。可以通过将顶层23的一个或多个部分与吸收层21压封或热密封来形成空腔24(参见图5b和5c)，或者可以在顶层和吸收层23、21之间以口袋的形式设置空腔24(参见图6a和6b)。例如，当卫生护垫已经穿戴了规定的时间，例如不少于3小时，使用者可从位于护垫20后端处的开口25打开顶层23，握住撕条16的延伸端，然后通过开口25将装置从空腔24中拉出，从而将装置10从卫生护垫20移除。在又一个实施例中，吸收层21的至少一部分是穿孔27以促使装置10容易地从吸收层21拆卸。

优选地，装置10定位在吸收层21处，使得装置10的纵轴L-L与吸收性产品20的纵轴L'-L'对齐，参见图3a和3b。装置10定位成装置10的前端(F)面向吸收性产品20的前端，即，装置10的后端(R)面向吸收性产品20的后端。更具体地，优选装置10的横轴A-A，其与纵轴L-L垂直并且限定从装置10的前端开始的纵向长度的三分之一(d)，与吸收性产品的中心横轴B-B重叠，吸收性产品20的中心横轴B-B垂直于吸收性产品20的纵轴L'-L'，并且限定了吸收性产品20的纵向长度的一半，参见图3a和3b。

还可以在底层22处(诸如在下表面处)设置诸如粘合剂的附接装置(未示出)，用于将卫生护垫20附接至衣物的表面诸如对象的内裤。

被动收集经血

图7的左栏示出了在卫生护垫已使用3小时后的已拆卸装置10。将水凝胶采样构件12从定位构件14上移除以用于蛋白质洗脱。图7的右栏进一步示出了十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS PAGE)的结果，示出了从水凝胶采样构件收集的经血样本中洗脱的蛋白质的分布。通过测试原始经血(Whole M Blood)和在相同条件下将原始经血浸泡在水凝胶(于护垫之外)中进行的对照实验示出了相似的分布。结果表明，本发明的装置能够收集经血中的大部分蛋白质。图8进一步示出了由水凝胶采样构件收集的蛋白质量随着承载卫生护垫的使用时间而增加。发现收集的蛋白质量在15分钟、1小时后增加，并趋于平稳，即在使用3小时后达到最大吸收，使用8小时后收集的蛋白质量没有显着变化。

保水性以保持收集的生物分子的稳定性

如前所述，诸如蛋白质的生物分子脱水可能导致显着的构象变化，并可能使血液样本中的某些蛋白质和酶完全且不可逆地灭活。当卫生护垫收集经血时，血液会在几个小时内完全变干，并且血液样本中存在的大多数生物分子在环境条件下都不稳定。本发明有利于通过使用水凝胶作为采样材料来稳定经血中收集的生物分子。水凝胶是一种亲水性聚合物，它吸收并保留水分以防止生物分子因失水而脱水。因此，它在卫生护垫的使用过程中和/或在将装置或采样构件运送到测试实验室以进行后续诊断的过程中稳定了生物分子。即使在收集经血样本后48小时后，水凝胶的高含水量也能维持生物分子的结构，这使得能够进行准确和高灵敏度的检测分析。

选择用于诊断的特定蛋白质

发现水凝胶材料对pH、电场和温度敏感。通过在特定条件下，诸如在预定的pH、电荷、离子强度和/或温度下，从水凝胶中洗脱生物分子，特定的生物分子，诸如蛋白质或细胞，可以被选择性地从采样构件中洗脱和提取。例如，聚丙烯酸水凝胶的pKa为4.5，在中性pH值为7时带负电。pH、盐浓度和温度条件的变化影响生物分子在水凝胶上的结合强度。例如，通过改变洗脱缓冲液的pH值和盐浓度，可以从水凝胶聚合物中洗脱和提取不同的蛋白质。

图9a和9b示出了将经血收集后使用过的装置中的水凝胶材料分别在不同pH值和盐浓度的缓冲液中培养时，蛋白质的不同洗脱分布。发现温度也可能影响生物分子和水凝胶材料之间的结合强度和相互作用。温度的变化允许控制从水凝胶中洗脱的蛋白质的量或类型，因为蛋白质在不同温度下对水凝胶具有不同的结合强度，例如，在较低温度下观察到较弱的结合。结果表明，基于不同的洗脱策略，可以选择不同的特定生物分子从所用的水凝胶材料中洗脱，以避免或最小化任何非靶向生物分子的洗脱，从而有助于在随后的诊断过程中进行更特异性的测定。

对生物传感器的改良及耦联

可以对水凝胶进行化学改良以与不同的生物受体结合，从而检测各种生物分子，包括但不限于蛋白质、DNA、RNA和细胞。在一个实施例中，本发明装置的水凝胶材料可以与一种或多种对靶向生物分子特异的生物传感分子偶联、附接或缀合。生物传感分子可以是一种或多种，例如，诸如任何形式的DNA和/或RNA的核酸、蛋白质、抗原或抗体、酶、细胞、细胞结构、仿生材料、功能性颗粒、金属和小分子。抗体可以识别抗原、病毒和细菌。酶允许量化催化反应。诸如寡核苷酸或肽分子的适体允许捕获核酸。细胞或细胞结构是化学特异性生物传感器的例子，它们允许在收集的样本中进行化学传感。仿生受体是生物受体的人工模拟物。除了缀合之外，还应用了制造图案化技术，包括微成型、微光刻，例如光掩膜、离子束、光掩膜等，湿法刻蚀、微接触印刷和蒸发诱导自组装等方法也可应用于本发明水凝胶材料的改良与偶联。

水凝胶材料的抗菌作用

微生物如细菌、真菌和/或病毒的生长将使收集的生物分子降解、变性或灭活。为了从收集的经血中保存蛋白质和/或其他生物分子，使其适合医学诊断，发现本发明装置的水凝胶材料示出了抑制细菌、真菌和病毒生长的抑制作用。水凝胶材料具有抗菌作用的原因可能包括(i)水凝胶保留大量水份，导致细菌膜破裂，(ii)水凝胶不含支持细菌生长和维持其存活的有机物质，(iii)水凝胶含有抑制细菌生长的净电荷，和/或(iv)水凝胶材料的小孔尺寸防止微生物进入。进一步发现，由于水凝胶材料的亲水性和静电力，本发明的水凝胶材料阻止了微生物细胞粘附形成生物膜，而交联结构的小孔尺寸进一步限制了微生物的后续生长。进一步的研究表明，水凝胶材料的带负电荷、亲水性在抑制经血中微生物的生长方面非常有效。

图10示出了本发明的水凝胶材料的细菌抑制效果。在该实验中，将100μl的经血分别添加到0.5cm×0.5cm的卫生护垫和本发明的采样构件的水凝胶材料中。培养24小时后，向样本中加入1000μl的缓冲溶液。取出每个样本的5μl，于TSA琼脂板上展开。发现由水凝胶材料收集的经血中的细菌生长远低于经血在棉垫中培养的样本。

捕获表达靶蛋白的癌细胞

结合能力和特异性

研究了抗体缀合的聚丙烯酸(PAA)水凝胶颗粒捕获具有表达靶蛋白的癌细胞的能力。癌细胞的存在是疾病的指标。与针对靶蛋白的抗体生物传感器缀合的PAA水凝胶颗粒能够捕获表达靶蛋白的癌细胞，表明培养基中存在癌细胞。靶蛋白的表达将癌细胞与正常细胞区分开来。鉴定了表达大量靶蛋白的癌细胞系。然后将表达靶蛋白的癌细胞与相应抗体的缀合的聚丙烯酸(PAA)水凝胶颗粒一起培养。分别制备了没有缀合的PAA水凝胶颗粒的对照实验。结果如图11所示。具体来说，图像中的虚线勾勒出水凝胶样本的边界，水凝胶颗粒的存在用“B”表示。边界的另一侧不包含任何水凝胶颗粒。白点代表癌细胞。结果表明，发现具有抗体缀合的PAA水凝胶颗粒比没有缀合的那些捕获的具有表达靶蛋白的癌细胞多100倍(参见图11a)。

另一个缀合的PAA水凝胶颗粒样本进一步用特异性阻断肽制备，该阻断肽阻断具有表达靶蛋白的癌细胞与针对靶蛋白的抗体之间的相互作用。发现癌细胞与表达到这些颗粒的靶蛋白的结合被大大抑制(参见图11b)。结果表明细胞和缀合颗粒之间的结合是特异性的。此外，使用表达很少靶蛋白的不同细胞系来确认结合特异性。与阻断肽结果一致，与具有高表达靶蛋白的癌细胞相比，具有较低靶蛋白表达的细胞与具有缀合抗体的颗粒的结合要低得多(参见图11c)。

抗体剂量对癌细胞与靶蛋白结合的影响

在验证了聚丙烯酸(PAA)水凝胶颗粒对特异性表达靶蛋白的癌细胞的捕获能力后，研究了偶联抗体用量对捕获效率的影响。将缀合不同量抗体(即0μg、0.2μg、1μg和5μg)的聚丙烯酸(PAA)水凝胶颗粒与表达靶蛋白的癌细胞一起培养。细胞捕获能力和用于偶联的抗体量呈正相关(参见图12)。

先前在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中进行和研究的PAA水凝胶颗粒对结合效率的影响已在血液培养基中进一步研究。

实验中使用了100倍稀释的血液。发现血液含量不影响缀合颗粒与表达靶蛋白的癌细胞之间的结合效率(参见图13)。

血红蛋白吸收

血红蛋白导致包括经血样本在内的血液呈红色。然而，经血与外周血液有很大不同，因为外周血液中的红细胞是完整的，因此可以通过离心等常用技术轻松分离和移除，因此剩余的液体(称为血清或血浆)的颜色是偏黄的。在经血中，红细胞破裂，将血红蛋白释放到溶液中。因此，经血中血红蛋白的强烈红色不能通过离心或其他简单方法移除，而只能通过昂贵的抗体处理来移除。血红蛋白的强烈红色会掩盖下游的比色测量，并限制使用经血进行现场进一步分析。

由于血红蛋白带正电荷，因此重要的是要知道带负电荷的水凝胶是否可以紧紧地保持血红蛋白并且在洗脱过程中不会释放血红蛋白。使用OD414nm的吸光度研究了相同重量的棉花和水凝胶吸收的血红蛋白的相对量。在37℃时，水凝胶比棉花吸收更多的血红蛋白(图14a和14b)，而在24℃时，棉花和水凝胶的吸收相似。然后将洗脱缓冲液添加到已经吸收血红蛋白的水凝胶和棉花中。从棉花中洗脱出来的血红蛋白量是从水凝胶中洗脱出来的大约3倍(图14c和14d)。结果表明，水凝胶是比棉花更好的血液吸收材料，这可以使用比色法进行下游检测。

溶胀比

进一步研究了聚丙烯酸(PAA)水凝胶颗粒数据的溶胀比，参见图15。结果表明，颗粒吸收的血液量在小于5％的变化范围内，这意味着每个颗粒收集的样本量是相似的。从制造的角度来看，溶胀比的低变化是有利的，因为制造的水凝胶采样构件的批次之间的变化将是低的。

在本发明的另一个方面，它涉及一种卫生产品，例如但不限于卫生护垫或卫生巾，用于从体液中检测对象的医疗状况，所述体液从所述对象收集或排出。所述卫生产品包括具有一种或多种聚合物材料的采样构件，例如但不限于如前述实施例中所述的水凝胶材料。当采样构件在布置成与体液接触时，收集、捕获、稳定和/或保存聚合物材料处的体液的组成生物分子。所述卫生产品还包括定位构件，例如上述实施例的定位构件。优选地，定位构件包括吸收材料，所述定位构件用于支撑采样构件。在收集组成生物分子用于医学诊断之后，采样构件可从定位构件上拆卸或移除。

在本发明的另一方面，它涉及一种制造如上所述的用于检测对象的医疗状况的装置的方法。所述方法包括提供具有一种或多种聚合物材料的采样构件的步骤，所述聚合物材料例如但不限于如上所述的水凝胶材料。当采样构件在布置成与体液接触时，收集、捕获、稳定和/或保存聚合物材料处的体液的组成生物分子。所述方法还包括提供如前所述的包括吸收材料的定位构件，所述定位构件被配置为支撑采样构件。优选地，定位构件可释放地附接到基底并且从基底可拆卸，基底例如但不限于对象可穿戴的卫生护垫或卫生巾。

在本发明的又一方面，它涉及一种制造吸收性产品的方法，所述吸收性产品例如但不限于卫生护垫或卫生巾。所述方法包括步骤：提供吸收层和位于吸收层下方的底层；在吸收层处提供根据任何一个或多个所述实施例的装置；以及在底层提供连接装置，用于将吸收性产品可释放地连接到使用者的衣物上和从使用者的衣物上拆卸下来。

本发明的优点在于它提供了一种相对简单的装置，所述装置可以容易地结合和/或附接到卫生产品，用于收集和测试经血以用于医学诊断。所述装置包括采样构件，优选地包括一种或多种水凝胶材料，所述水凝胶材料被支撑和定位在吸收定位构件处或吸收定位构件内。定位构件优选地配置为包括两个吸收层，其吸收或渗透率类似于棉材料的吸收或渗透率，以有效吸收经血。所述装置可以附接或插入卫生护垫的中心部分，并且优选地，横轴限定从装置前端开始的纵向长度的三分之一，与限定卫生护垫纵向长度的一半的中心横轴重叠。所述装置相对于卫生护垫的这种定位允许所述装置最有效率和最有效地收集经血。基于水凝胶的采样构件吸收经血，特别是当血液被卫生护垫吸收时，收集、捕获、稳定和/或保存经血的组成生物分子。在卫生护垫使用后和丢弃之前，可以将装置从护垫中移除，然后将基于水凝胶的采样构件拆卸、收集，然后在环境条件下运送到实验室或进行现场检测。这项新颖的发明允许使用卫生护垫被动收集经血作为用于医学检测的样本，卫生护垫是女性最常用于月经管理的女性卫生产品，尽管其他类型的卫生产品，如卫生棉条或手术后卫生巾也应该包括在本发明中。此外，本发明不再需要对象亲自到诊所或测试实验室，因为现在可以将经血保存并稳定在水凝胶采样构件中超过一天，以方便随后的运输和处理过程。发现本发明的这种灵活且有效的血液样本收集显着拓宽了经血用于疾病诊断和/或用于一般健康检查的用途。此外，本发明通过防止生物分子脱水以及抑制细菌、病毒和/或真菌生长来允许、保存和稳定组成生物分子，否则对生物分子的性质和构型产生不利影响，从而影响后续测定的准确性。本发明进一步允许基于不同洗脱条件，如离子强度、pH和温度和/或通过在水凝胶上偶联或缀合生物传感分子的基于生物分子的策略性提取来选择特定生物分子，以进一步提高检测分析的准确性、灵敏度和选择性。最重要的是，对装置的额外修改允许其他应用，包括检测化学变化或细胞反应。本发明可以进一步修改以将基于水凝胶的采样构件转换为用于现场诊断的生物传感平台。采用本发明，可以被动地、方便地收集和检测经血。

本说明书阐述了本发明的原理。因此应当理解的是，本领域技术人员将能够设计各种虽然并未在此明确描述或说明但着实体现了本发明之原理且包括在其精神和范围之内的结构布置。

此外，本文中所记载的本发明的原理、方面、实施例，以及其特定示例的所有陈述，均旨在包括其结构和功能等效项。另外，这样的等效项旨在包括全部目前已知等效项以及未来将开发出的等效项，即，开发出的执行相同功能的任意元件，而无论其结构如何。

尽管在附图和上述说明中已经对本发明进行了详细地阐述和说明，但这些阐述和说明在特征上应当视为示例性的而非限制性的，应当理解的是，所示出和描述的实施例仅是作为示例，而并不以任何方式限制本发明之范围。可以理解的是，在此所描述的任何特征均可与任意实施例一起使用。所阐述的实施例并非彼此排斥，也不排斥未在此述及的其他实施例。相应地，本发明还提供包括上述实施例中的一个或多个组合的实施例。在不脱离本发明之精神和范围的条件下，还可以对本文所阐述的发明进行修改和变化。因此，应当仅根据所附权利要求所指示的那样对本发明施行限制。

在其权利要求中，表示为用于执行指定功能的手段的任何元素旨在涵盖执行该功能的任何方式。由这些权利要求定义的本发明在于以下事实：由各种所述装置提供的功能以权利要求所要求的方式组合和组合在一起。因此认为可以提供这些功能的任何装置都等同于这里所示的那些。

除非在上下文中处于语言表达或必要含义而另有要求，否则在本发明说明书之后的权利要求中，词语“包括”或者其变型“包含”或“含有”等均为包容性词义，即意在具体说明所述特征的存在，但不排除本发明的各种实施例中其他特征的存在或增添。

应当理解的是，如果本文中引用了任何现有技术的公开文档，这样的引用并非就此认为这些公开文档即为本领域中的公知常识。

Claims (43)

1.一种用于从体液中检测对象的医疗状况的装置，所述体液从所述对象收集，所述装置包括：

采样构件，所述采样构件包括一种或多种聚合物材料，当布置成与所述体液接触时，所述采样构件在所述聚合物材料处收集所述体液的组成生物分子；以及

定位构件，所述定位构件包括吸收材料，所述定位构件被配置为支撑所述采样构件；

其中，所述定位构件可释放地可附接到所述对象可穿戴的基底。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料包括交联聚合物材料。

3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述交联聚合物材料包括水凝胶材料。

4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料选自由聚丙烯酸、聚(环氧乙烷)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、2-甲基丙烯酸羟乙酯、聚缩水甘油、多糖、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚丙烯酸酯、聚丙烯、聚酯、聚乙烯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酰胺/丙烯酸共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、交联羧甲基纤维素、聚乙烯醇共聚物、交联聚环氧乙烷、聚丙烯酸钠、碳水化合物丙烯酸共聚物，和淀粉接枝共聚物组成的组。

5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料包括选自胶原蛋白、纤维蛋白、透明质酸、基质胶、壳聚糖、棉花、纤维素、藻酸盐和丝纤维组成的组的天然材料。

6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料在被所述对象使用前处于干燥状态。

7.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料是多孔的。

8.根据权利要求7所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料的孔尺寸范围为约1μm至约20μm。

9.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料以颗粒的形式设置。

10.根据权利要求9所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料的颗粒尺寸范围为约1mm到约3mm。

11.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料具有净负电荷、净正电荷或不具有净电荷。

12.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料是亲水的或疏水的。

13.根据权利要求1所述的装置，其中，所述生物分子通过所述一种或多种聚合物材料的交联结构收集。

14.根据权利要求1所述的装置，其中，所述生物分子通过扩散、疏水相互作用、静电吸引于所述一种或多种聚合物材料处接合。

15.根据权利要求1所述的装置，其中，所述定位构件包括至少两层吸收材料，所述采样构件布置在所述至少两层吸收材料之间。

16.根据权利要求15所述的装置，其中，所述定位构件被配置为口袋形式并具有至少一个用于接收所述采样构件的开口。

17.根据权利要求1所述的装置，其中，所述定位构件包括一种或多种选自由棉、人造丝、聚酯、无纺纱布和/或丝绸组成的组的材料。

18.根据权利要求15所述的装置，其中，所述采样构件包括平面布置在所述定位构件的所述至少两层之间的一个或多个采样单元。

19.根据权利要求18所述的装置，其中，所述一个或多个采样单元配置为包括正方形、长方形、三角形、圆形、带形、多边形和不规则形状中的一种或多种的二维形状。

20.根据权利要求18所述的装置，其中，所述一个或多个采样单元被配置为包括长方体、球体、棱锥体、棱柱体、圆柱体和多面体中的一种或多种的三维形状。

21.根据权利要求1所述的装置，还包括拆卸装置，所述拆卸装置用于将所述装置从所述对象可穿戴的所述基底拆卸。

22.根据权利要求21所述的装置，其中，所述拆卸装置包括远离所述定位构件延伸的细长结构。

23.根据权利要求21所述的装置，其中，所述拆卸装置定位于所述装置的后端。

24.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一种或多种聚合物材料与一种或多种生物传感分子偶联、附接或缀合以靶向所述生物分子。

25.根据权利要求24所述的装置，其中，所述一种或多种生物传感分子选自由核酸、蛋白质、抗原、抗体、酶、细胞、细胞结构、仿生材料、功能颗粒、金属和小分子组成的组。

26.根据权利要求1所述的装置，其中，所述生物分子选自由细胞、核酸、蛋白质、抗原、抗体、酶组成的组。

27.根据权利要求1所述的装置，其中，所述体液包括尿液、血液、阴道分泌物、分泌物、手术后液体、产后液体、汗液、唾液、羊水、腹水和精液中的一种或多种。

28.根据权利要求1所述的装置，其中，所述体液包括经血。

29.根据权利要求1所述的装置，其中，所述对象可穿戴的所述基底包括吸收性产品。

30.根据权利要求29所述的装置，其中，所述吸收性产品包括卫生护垫或卫生巾。

31.一种用于从体液中检测对象的医疗状况的吸收性产品，所述体液从所述对象收集，所述吸收性产品包括：

吸收层、布置在所述吸收层下方的底层，以及布置在所述吸收层处的根据权利要求1所述的装置。

32.根据权利要求31所述的吸收性产品，其中，所述装置布置在所述吸收层的表面上。

33.根据权利要求31所述的吸收性产品，还包括在所述吸收层上方的顶层，与其所述吸收层限定用于接收所述装置的空腔。

34.根据权利要求33所述的吸收性产品，其中，所述顶层配置有用于将所述装置接收到所述空腔中的开口。

35.根据权利要求31所述的吸收性产品，其中，其中所述吸收层的至少一部分是穿孔的，用于将所述装置从所述吸收层拆卸。

36.根据权利要求31所述的吸收性产品，其中，所述装置定位成使得所述装置的纵轴与所述吸收性产品的纵轴对齐。

37.根据权利要求36所述的吸收性产品，其中，所述装置定位成所述装置的前端面向所述吸收性产品的前端。

38.根据权利要求37所述的吸收性产品，其中，所述装置包括横轴，所述横轴垂直于所述纵轴并且限定了从所述装置由所述前端开始的纵向长度的三分之一，所述装置定位成使所述横轴与所述吸收性产品的中心横轴重叠，所述吸收性产品的所述中心横轴垂直于所述吸收性产品的纵轴，并且限定了所述吸收性产品的纵向长度的一半。

39.根据权利要求31所述的吸收性产品，其中，所述装置通过缝合和/或通过粘合布置在所述吸收层处。

40.根据权利要求31所述的吸收性产品，还包括附接装置，用于将所述吸收性产品附接到所述对象的衣物上。

41.一种用于从体液中检测对象的医疗状况的卫生产品，所述体液从所述对象收集，所述卫生产品包括：

采样构件，所述采样构件包括一种或多种聚合物材料，当布置成与所述体液接触时，所述采样构件在所述聚合物材料处收集所述体液的组成生物分子；以及

定位构件，所述定位构件包括吸收材料，所述定位构件被配置为支撑所述采样构件；

其中，在收集所述组成生物分子之后，所述采样构件从所述定位构件可移除。

42.一种制造根据权利要求1所述的装置的方法，包括以下步骤：

提供采样构件，所述采样构件包括一种或多种聚合物材料，当布置成与对象的体液接触时，所述采样构件在所述聚合物材料处收集所述体液的组成生物分子；

提供定位构件，所述定位构件包括吸收材料，所述定位构件被配置为支撑所述采样构件；

其中，所述定位构件可释放地附接到所述对象可穿戴的基底。

43.一种制造吸收性产品的方法，包括以下步骤：

提供吸收层和定位在所述吸收层下方的底层，

在所述吸收层处提供根据权利要求1所述的装置；以及

在所述底层处提供附接装置，用于将所述吸收性产品可释放地附接到使用者的衣物上。

Images