CN115232115A - 一种二氯喹啉-噁唑啉类手性配体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种二氯喹啉‑噁唑啉类手性配体及其制备方法和应用，属于有机合成技术领域。本发明提供的二氯喹啉‑噁唑啉类手性配体以噁唑啉为骨架结构，是一种兼具化学催化活性和生物药理活性的“多功能”配体分子，不仅可以用于催化不对称Hayashi‑Miyaura反应，而且配体分子对多种农业病原菌表现出较好的抑菌活性。实施例结果表明，本发明提供的二氯喹啉‑噁唑啉类手性配体在催化苯硼酸对肉桂腈的不对称加成反应时，加成产物对映体过量值(ee值)为83～91％；对农业病原菌的抑菌测试结果显示，本发明提供的二氯喹啉‑噁唑啉类手性配体对于水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌和小麦赤霉病菌均具有良好的抑菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种二氯喹啉-噁唑啉类手性配体及其制备方法和应用。
背景技术
“配体”(Ligand)在生物学和化学研究领域中都占有重要的地位：(1)在生物学中，配体可以与蛋白等生物分子相互作用，进而引起特定的生物效应(如疾病治疗或者靶标研究等)；(2)在化学中，特别是金属有机化学中，配体可以与特定的金属络合形成一定的复合物，进而改变金属本身的空间效应和电子效应，实现功能分子的制备，特别是用于多种多样的有机合成转化。
含有噁唑啉的杂环类化合物广泛分布于活性天然产物和药物分子中，作为“配体”在药物分子设计及化合物发掘中占有重要地位(J.Agric.Food Chem.2016,64,8927-8934；J.Agric.Food Chem.2018,66,8957-8965.)。8-喹啉-噁唑啉配体能够与金属钯螯合成六元环，从而对反应具有优良的催化活性(Chem.Soc.Rev.,2018,47(5),1783-1810)，证实了此类配体在有机合成中的应用潜力。
因此，基于噁唑啉这一骨架结构，开发出具有化学催化活性和生物药理活性的“多功能”配体分子，对于生物学和化学研究领域有着重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种二氯喹啉-噁唑啉类手性配体及其制备方法和应用，本发明提供的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体同时具有良好的不对称Hayashi-Miyaura反应催化活性以及农业病原菌的抗菌活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，具有式I所示结构：
式I中，R1为C1～C8的脂肪烃基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、羟亚甲基、羧基、羧酸烃基酯、C1～C6烃基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基、取代的羟甲基；
R2为氢、甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、羟亚甲基、羧酸烃基酯、芳香基和芳香基亚甲基；
或者，R1+R2为
优选的，所述取代的苯基中，取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基；所述取代基的数量为1～5；
所述取代的苄基中，取代基位于苯环，所述取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基；所述取代基的数量为1～5；
所述取代的苯基羰基中，取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量为1～5；
所述取代的羟甲基中，取代基为C1～C6的烃基、苯基或取代的苯基。
优选的，与取代基R1或R2相连的碳原子的立体构型为R或者S。
优选的，具有式I-1～I-10任意一项所示结构：
本发明提供了上述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体的制备方法，包括以下步骤：
在缩合剂的作用下，二氯喹啉酸与具有式a所示结构的氨基醇类化合物进行缩合反应，得到具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇；
在二乙氨基三氟化硫作用下，具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇进行DAST环化反应，得到具有式I所示结构的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体。
优选的，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1。
优选的，所述具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇与二乙氨基三氟化硫的摩尔比为1:3。
优选的，所述DAST环化反应的温度为-80～-70℃，时间为4～6h。
本发明提供了上述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体在催化不对称Hayashi-Miyaura反应中的应用。
本发明提供了上述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体作为农业病原菌抑菌剂的应用。
本发明提供了一种二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，具有式I所示结构。本发明提供的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体以噁唑啉为骨架结构，是一种兼具化学催化活性和生物药理活性的“多功能”配体分子，不仅可以用于催化不对称Hayashi-Miyaura反应，而且配体分子对多种农业病原菌表现出较好的抑菌活性。实施例结果表明，本发明提供的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体在催化苯硼酸对肉桂腈的不对称加成反应时，加成产物对映体过量值(ee值)为83～91％；对农业病原菌的抑菌测试结果显示，本发明提供的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体对于水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌和小麦赤霉病菌均具有良好的抑菌活性。
本发明提供了上述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体的制备方法，本发明提供的制备方法具有原料廉价易得、合成步骤少及易于操作的特点，易于实现工业化批量生产。
附图说明
图1为二氯喹啉-噁唑啉类手性配体的合成路线。
具体实施方式
本发明提供了一种二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，具有式I所示结构：
式I中，R1为C1～C8的脂肪烃基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、羟亚甲基、羧基、羧酸烃基酯、C1～C6烃基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基、取代的羟甲基。在本发明中，所述C1～C8的脂肪烃基优选为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、戊基、己基、庚基或辛基。
在本发明中，所述取代的苯基中，取代基位于苯环，所述取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基；所述取代基的数量优选为1～5，更优选为2～4。在本发明中，所述C1～C6的烃基优选为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、戊基或己基。在本发明中，苯环的取代基团具体优选为对甲氧基、对甲基、对三氟甲基、对氟或邻氯。
在本发明中，所述取代的苄基中，取代基位于苯环，所述取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基；所述取代基的数量优选为1～5，更优选为2～4。在本发明中，所述C1～C6的烃基优选为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、戊基或己基。
在本发明中，所述羧酸烃基酯优选为羧酸甲酯；所述C1～C6烃基羰基优选为乙酰基。
在本发明中，所述取代的苯基羰基中，取代基位于苯环，所述取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量优选为1～5，更优选为2～4。在本发明中，所述C1～C6的烃基优选为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、戊基或己基。
在本发明中，所述取代的羟甲基中，取代基位于羟基邻位的碳原子上，所述取代基为C1～C6的烃基、苯基或取代的苯基。在本发明中，所述C1～C6的烃基为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、戊基或己基。在本发明中，所述取代的苯基中，取代基位于苯环，所述取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基；所述取代基的数量优选为1～5，更优选为2～4。在本发明中，所述C1～C6的烃基优选为甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、戊基或己基。
在本发明中，R2为氢、甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、羟亚甲基、羧酸烃基酯、芳香基和芳香基亚甲基；在本发明中，所述羧酸烃基酯优选为羧酸甲酯；所述芳香基优选为苯基；所述芳香基亚甲基优选为苄基。
或者，R1+R2为
在本发明中，
表示连接位点。
在本发明中，与取代基R1或R2相连的碳原子的立体构型为R或者S。
在本发明中，所述R1或R2的可选取代基优选如表1所示。
表1 R1或R2的优选取代基
在本发明中，所述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体具有式I-1～I-10任意一项所示结构：
本发明提供了上述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体的制备方法，包括以下步骤：
在缩合剂的作用下，二氯喹啉酸与具有式a所示结构的氨基醇类化合物进行缩合反应，得到具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇；
在二乙氨基三氟化硫作用下，具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇进行DAST环化反应，得到具有式I所示结构的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体。
本发明在缩合剂的作用下，二氯喹啉酸与具有式a所示结构的氨基醇类化合物进行缩合反应，得到具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇。在本发明中，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCi)和1-羟基苯并三唑(HOBt)，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比优选为1:1。
在本发明中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与二氯喹啉酸的摩尔比优选为1.3:1。
在本发明中，所述二氯喹啉酸与具有式a所示结构的氨基醇类化合物的摩尔比优选为1:1。本发明对所述二氯喹啉酸的来源没有特殊的要求，采用本领域市售的二氯喹啉酸即可。本发明对所述具有式a所示结构的氨基醇类化合物的来源没有特殊的要求，采用本领域市售的氨基醇类化合物、通过药物中间体公司制备或氨基酸或氨基酸甲酯作为原料自行制备均可。
在本发明中，所述缩合反应使用的有机溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
在本发明中，所述缩合反应的温度优选为室温，时间优选为8～24h。本发明优选使用TLC跟踪监测缩合反应的进行。
所述缩合反应后，本发明优选对所得缩合反应液进行后处理，在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述缩合反应液依次进行洗涤、干燥、去除有机溶剂、柱层析分离，得到具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇纯品。
在本发明中，所述洗涤用洗涤优选为饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液。在本发明中，所述干燥优选为干燥剂干燥，所述干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述去除有机溶剂的方式优选为减压蒸馏。
在本发明中，所述柱层析分离的固定相优选为硅胶，流动相优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为3:1。
本发明在二乙氨基三氟化硫作用下，具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇进行DAST环化反应，得到具有式I所示结构的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体。在本发明中，所述具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇与二乙氨基三氟化硫的摩尔比优选为1:3。
在本发明中，所述DAST环化反应的有机溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃和二氯乙烷中的一种或几种。
在本发明中，所述DAST环化反应的温度优选为-80～-70℃，更优选为-75℃；时间优选为4～6h，更优选为5h。
所述DAST环化反应后，本发明优选对所得DAST环化反应液进行后处理，所述后处理优选包括以下步骤：
对所述DAST环化反应洗涤、干燥、去除有机溶剂、柱层析分离，得到二氯喹啉-噁唑啉类手性配体纯品。在本发明中，所述洗涤用洗涤优选依次为水和饱和碳酸氢钠溶液。在本发明中，所述干燥优选为干燥剂干燥，所述干燥剂优选为无水硫酸钠。在本发明中，所述去除有机溶剂的方式优选为减压蒸馏。
在本发明中，所述柱层析分离的固定相优选为硅胶，流动相优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2:1。
在本发明中，所述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体的合成路线如图1所示。
本发明提供了上述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体在催化不对称Hayashi-Miyaura反应中的应用。在本发明中，所述不对称Hayashi-Miyaura反应优选为芳基硼酸与肉桂腈的不对称加成反应。
在本发明中，所述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体用作芳基硼酸与肉桂腈的不对称加成反应催化剂时，所述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体与芳基硼酸的摩尔比优选为0.03～0.1:1，更优选为0.05～0.08:1。
本发明提供了上述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体作为农业病原菌抑菌剂的应用。在本发明中，所述农业病原菌优选包括水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)、油菜菌核病菌(Sclerotinia scleotiorum)、小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)、小麦全蚀病菌(Gaeumanomyce graminis)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)、马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)、番茄早疫病菌(Alternaria solani)、水稻恶苗病菌(Fusariumfujikuroi)，马铃薯干腐病菌(Fusarium sulphureum)、黄瓜炭疽病菌(Colletotrichumlagenarium)和水稻稻瘟病菌(Phyricularia cerealis)中的一种或几种。
下面结合实施例对本发明提供的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和S-2-氨基丙醇(75mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率40％。
称取中间体酰胺醇(150mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体，即二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，记为YC-L1，收率64％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(dd,J＝9.3,7.9Hz,1H),4.63–4.56(m,1H),4.15(dd,J＝8.0,7.4Hz,1H),1.48(d,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ160.2,151.4,145.2,135.5,134.0,129.5,129.4,129.2,128.5,126.8,74.8,62.9,21.6.
实施例2
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和S-2-氨基丁醇(89mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率46％。
称取中间体酰胺醇(157mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体，即二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，记为YC-L2，收率66％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.66(dd,J＝9.6,8.2Hz,1H),4.50–4.44(m,1H),4.23(t,J＝8.0Hz,1H),1.93–1.84(m,1H),1.82–1.73(m,1H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ160.2,151.3,145.3,135.5,134.0,129.5,129.4,129.2,128.6,126.8,72.9,68.8,28.7,10.3.
实施例3
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和S-缬氨醇(103mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率64％。
称取中间体酰胺醇(164mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体，即二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，记为YC-L3，收率94％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.86(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.67–4.56(m,1H),4.39–4.27(m,2H),2.10–1.91(m,1H),1.10(dd,J＝16.7,6.8Hz,6H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.2,151.3,145.4,135.5,133.9,129.5,129.4,129.2,128.8,126.9,73.51,71.1,32.9,19.1,18.8.
实施例4
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和S-亮氨醇(117mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率50％。
称取中间体酰胺醇(171mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体，即二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，记为YC-L4，收率47％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.87(d,J＝2.3Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(dd,J＝9.4,7.9Hz,1H),4.60–4.53(m,1H),4.18(t,J＝7.9Hz,1H),1.97–1.79(m,2H),1.52(dt,J＝13.0,7.1Hz,1H),1.01(dd,J＝13.1,6.5Hz,6H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ160.04,151.4,145.3,135.5,134.0,129.5,129.3,129.2,128.7,126.8,73.9,65.9,45.7,25.5,23.0,22.8.
实施例5
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和S-异亮氨醇(117mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率16％。
称取中间体酰胺醇(171mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体，即二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，记为YC-L5，收率67％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.42–4.36(m,1H),3.99(dd,J＝11.5,3.4Hz,1H),3.88(dd,J＝11.4,3.2Hz,1H),1.90–1.74(m,2H),1.42–1.25(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ165.5,151.1,144.1,135.3,133.8,132.6,129.4,129.3,128.8,126.9,54.0,47.3,35.4,25.2,15.4,11.2.
实施例6
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和S-叔亮氨醇(117mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率64％。
称取中间体酰胺醇(171mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体，即二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，记为YC-L6，收率36％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),4.51–4.46(m,1H),3.96(dd,J＝11.7,3.7Hz,1H),3.69(dd,J＝11.7,6.7Hz,1H),1.13(s,9H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ165.7,151.0,144.1,135.5,133.9,132.9,129.5,129.4,128.8,126.9,57.9,45.4,35.6,27.3.
实施例7
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和S-苯甘氨醇(137mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率55％。
称取中间体酰胺醇(181mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体，即二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，记为YC-L7，收率67％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.63–7.53(m,3H),7.45–7.39(m,2H),7.35–7.30(m,1H),5.63(dd,J＝10.3,8.3Hz,1H),4.99(dd,J＝10.3,8.4Hz,1H),4.44(t,J＝8.4Hz,1H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ161.7,151.3,145.3,142.3,135.4,134.0,129.7,129.4,129.1,128.8,128.3,127.7,127.2,126.8,75.7,70.9.
实施例8
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和S-苯丙氨醇(151mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率78％。
称取中间体酰胺醇(188mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体，即二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，记为YC-L8，收率97％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.87(d,J＝2.4Hz,1H),8.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.34(s,4H),7.29–7.19(m,1H),4.85–4.77(m,1H),4.57(dd,J＝9.3,8.4Hz,1H),4.32(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),3.35(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.93(dd,J＝13.8,8.6Hz,1H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ160.8,151.4,145.3,138.2,135.5,134.0,129.6,129.5,129.4,129.2,128.8,128.5,126.8,126.6,72.9,68.8,42.0.
实施例9
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(213mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率57％。
称取中间体酰胺醇(219mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体YC-L9，收率57％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),7.78(d,J＝9.1Hz,1H),7.65–7.60(m,3H),7.57–7.53(m,2H),7.47–7.42(m,4H),7.41–7.32(m,2H),5.57(d,J＝8.0Hz,1H),5.44(d,J＝8.0Hz,1H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ161.1,151.3,145.4,142.1,140.5,135.3,134.0,129.7,129.5,129.1,129.0,128.9,128.6,128.4,127.9,127.2,126.8,126.4,90.1,79.9.
实施例10
称取中间体二氯喹啉酸(242mg，1mmol)和S-丝氨酸甲酯盐酸盐(156mg，1mmol)于干净干燥的梨形瓶中，向其中加入20mL二氯甲烷溶解，冰浴条件下加入HOBt(175mg，1.3mmol)，EDCi(250mg，1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(10mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液(10mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得酰胺醇中间体，黄色固体，收率56％。
称取中间体酰胺醇(190mg，0.5mmol)于Schlenk反应瓶中，氮气保护下，加入二氯甲烷2mL，在-78℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(240mg，1.5mmol)，搅拌反应4小时，反应体系分别用水(3ml×2)，饱和碳酸氢钠溶液(3mL×2)，洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析后(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色固体，即二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，记为YC-L10，收率50％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),5.18(dd,J＝10.6,8.3Hz,1H),4.88(t,J＝8.5Hz,1H),4.78(dd,J＝10.6,8.7Hz,1H),3.86(s,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ171.3,163.4,151.4,145.2,135.7,134.0,129.9,129.5,129.2,127.6,126.8,70.2,69.1,52.9.
应用例1
在10mL反应瓶中加入Pd(TFA)2(3.3mg，0.01mmol)、YC-L3(3.7mg，0.012mmol)，对甲基苯硼酸(54mg，0.4mmol)，0.5mL无水二氯乙烷，60℃下搅拌15分钟。随后加入肉桂腈(26mg，0.2mmol)和0.5mL无水二氯乙烷。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝50：1)。加成产物ee值为88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.28-7.24(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.09-7.04(m,4H),4.28(t,J＝7.7Hz,1H),2.95(d,J＝7.7Hz,2H),2.25(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3),δ141.4,138.2,136.9,129.5,128.7,127.4,127.3,127.2,118.4,46.7,24.1,20.9.
应用例2
在10mL反应瓶中加入Pd(TFA)2(3.3mg，0.01mmol)、YC-L6(3.9mg，0.012mmol)，对甲基苯硼酸(54mg，0.4mmol)，0.5mL无水二氯乙烷，60℃下搅拌15分钟。随后加入肉桂腈(26mg，0.2mmol)和0.5mL无水二氯乙烷。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝50：1)。加成产物ee值为91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.28-7.24(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.09-7.04(m,4H),4.28(t,J＝7.7Hz,1H),2.95(d,J＝7.7Hz,2H),2.25(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3),δ141.4,138.2,136.9,129.5,128.7,127.4,127.3,127.2,118.4,46.7,24.1,20.9.
应用例3
在10mL反应瓶中加入Pd(TFA)2(3.3mg，0.01mmol)、YC-L8(4.3mg，0.012mmol)，对甲基苯硼酸(54mg，0.4mmol)，0.5mL无水二氯乙烷，60℃下搅拌15分钟。随后加入肉桂腈(26mg，0.2mmol)和0.5mL无水二氯乙烷。TLC跟踪监测反应完成，减压浓缩，柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯＝50：1)。加成产物ee值为83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.28-7.24(m,2H),7.20-7.15(m,3H),7.09-7.04(m,4H),4.28(t,J＝7.7Hz,1H),2.95(d,J＝7.7Hz,2H),2.25(s,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3),δ141.4,138.2,136.9,129.5,128.7,127.4,127.3,127.2,118.4,46.7,24.1,20.9.
应用例4
采用平板抑制菌丝生长速率法进行离体抑菌活性评价，选取测试菌株于PDA平板进行活化，包括水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)，小麦纹枯病菌(Rhizoctoniacerealis)，油菜菌核病菌(Sclerotinia scleotiorum)，小麦赤霉病菌(Fusariumgraminearum)，小麦全蚀病菌(Gaeumanomyce graminis)，番茄灰霉病菌(Botrytiscinerea)，马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)，辣椒疫霉病菌(Phytophthoracapsici)，番茄早疫病菌(Alternaria solani)，水稻恶苗病菌(Fusarium fujikuroi)，马铃薯干腐病菌(Fusarium sulphureum)，黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)，水稻稻瘟病菌(Phyricularia cerealis)。将化合物配置成系列梯度浓度的PDA含药平板，将测试菌株制成5mm直径菌饼置于含药培养皿中央，25℃恒温培养至空白对照皿的测试菌株长至接近培养皿边缘时，用十字交叉法测量各含药平板的菌落直径，计算化合物对菌丝生长的抑制率，对病害的抑制率按照如下公式计算：
实验中以啶酰菌胺(Boscalid)为阳性对照。
二氯喹啉-噁唑啉类化合物对四种农用真菌的抑菌活性测试结果如表2所示。
表2二氯喹啉-噁唑啉类化合物对四种农用真菌的抑菌活性(100μM)
从表2可以看出二氯喹啉-噁唑啉类化合物对供试的病原菌表现出中等至优异的抑菌活性，且表现出一定的广谱性。噁唑啉上的取代基对抑菌活性有一定的影响，当噁唑啉取代基为苄基时，其抑菌活性均高于50％。其中对番茄灰霉病菌和小麦赤霉病菌的抑制效果高于阳性对照啶酰菌胺。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，具有式I所示结构：
式I中，R1为C1～C8的脂肪烃基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、羟亚甲基、羧基、羧酸烃基酯、C1～C6烃基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基、取代的羟甲基；
R2为氢、甲基、乙基、异丙基、仲丁基、异丁基、羟亚甲基、羧酸烃基酯、芳香基和芳香基亚甲基；
或者，R1+R2为
2.根据权利要求1所述的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，其特征在于，所述取代的苯基中，取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基；所述取代基的数量为1～5；
所述取代的苄基中，取代基位于苯环，所述取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基；所述取代基的数量为1～5；
所述取代的苯基羰基中，取代基为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量为1～5；
所述取代的羟甲基中，取代基为C1～C6的烃基、苯基或取代的苯基。
3.根据权利要求1或2所述的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，其特征在于，与取代基R1或R2相连的碳原子的立体构型为R或者S。
4.根据权利要求1所述的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体，其特征在于，具有式I-1～I-10任意一项所示结构：
5.权利要求1～4任意一项所述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体的制备方法，包括以下步骤：
在缩合剂的作用下，二氯喹啉酸与具有式a所示结构的氨基醇类化合物进行缩合反应，得到具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇；
在二乙氨基三氟化硫作用下，具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇进行DAST环化反应，得到具有式I所示结构的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式b所示结构的二氯喹啉-8-酰胺醇与二乙氨基三氟化硫的摩尔比为1:3。
8.根据权利要求5或7所述的制备方法，其特征在于，所述DAST环化反应的温度为-80～-70℃，时间为4～6h。
9.权利要求1～4任意一项所述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体或权利要求5～8任意一项所述制备方法制备得到的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体在催化不对称Hayashi-Miyaura反应中的应用。
10.权利要求1～4任意一项所述二氯喹啉-噁唑啉类手性配体或权利要求5～8任意一项所述制备方法制备得到的二氯喹啉-噁唑啉类手性配体作为农业病原菌抑菌剂的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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