CN115215856A - 一种PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，属于医药合成技术领域，该方法以4‑异丙基‑2‑(4‑(三氟甲基)苯基)噻唑‑5‑甲醛(1a)为起始原料，通过分子内环合、亲核加成消除、Claisen‑Schmidt缩合、还原、O‑烃化、酯水解制得高收率、高纯度的福那德帕式化合物；本发明所用的原料及试剂价格便宜，反应条件温和，操作简单，总收率高，为福那德帕的制备提供了可行的化学合成方法。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种福那德帕及其中间体的制备方法。
背景技术
干眼(dry eye disease,DED)又称为角结膜干燥症，是一类眼部疾病，由于泪液的量、质以及流体动力学异常，引起泪膜不稳定和(或)眼表损伤，进而导致眼部不适和(或)视觉功能障碍，其主要症状表现为眼睛干涩、容易疲倦、有异物感、分泌粘稠物等，严重者眼睛会红肿、角质化，甚至发生角结膜病变影响视力。据统计，我国DED发病率高达21.0％～30.0％，并逐渐呈年轻化趋势，预计在2024年DED患者数量将增至8570万，到2030年进一步增至9370万。因此，开发有效且价廉的DED治疗药物具有广泛的临床应用前景和迫切需求。
福那德帕(Fonadelpar)是由日本化学医药株式会社研究开发的一种过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂，具有苯并异噁唑结构，能表现出良好的PPARδ亚型选择性和活化能力，可以促进睑板腺上皮细胞、角膜上皮细胞的增殖与分化。2018年，福那德帕在临床Ⅱ期实验中已经完成对中度至重度角膜上皮疾病患者的安全性和有效性评价，目前正在进行DED的临床III期研究，具有较好的发展前景，有望成为治疗DED的新型药物。
福那德帕的化学名为2-((3-(2-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)氧基)乙酸，分子式为C25H23F3N2O4S，分子量为504.1331，具体结构如下。
关于福那德帕的合成方法目前仅有一篇原研专利报道(JP4276074B2)，具体的合成过程如下所示：首先化合物5-(氯甲基)-4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑和N-(3,5-二甲基苯并[d]异噁唑-6-基)乙酰胺在强碱二异丙基氨基锂的作用下发生C-烃化反应得到N-(3-(2-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)乙酰胺；随后该中间体在酸性条件下去除乙酰基保护基，再经Sandmeyer反应得到3-(2-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异噁唑-6-醇；最后在碱性条件下与2-溴乙酸乙酯发生O-烃化反应后，经酯水解反应得到福那德帕。
2011年Sakuma S等人报道了化合物5-(氯甲基)-4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑的合成方法(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2011,19(10):3255-3264)，具体的合成过程如下所示：以4-甲基-3-氧代戊酸甲酯为起始原料，在2位进行氯代反应后，与4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺“一锅法”合成噻唑环，得到4-异丙基-2-(4(三氟甲基)苯基)噻唑-5-羧酸甲酯；随后该中间体经还原反应、取代反应得到所需的化合物。
同年，该作者又报道了化合物N-(3,5-二甲基苯并[d]异噁唑-6-基)乙酰胺的合成方法(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,2011,21:240-244)，具体的合成过程如下所示：以4-甲基-3-硝基苯酚为起始原料，经硝基还原、乙酰基保护、Fries重排反应得到N-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺；随后该中间体先与盐酸羟胺发生加成消除生成肟，再经乙酰化反应和分子内环合得到所需的化合物。
综上所述可以完整地得到福那德帕的合成方法，尽管此方法可合成福那德帕，但在制备过程中存在以下不足：(1)反应步骤长，收率低，以4-甲基-3-硝基苯酚为起始原料共需11步反应，总收率为3.3％；(2)此方法在C-烃化反应中会使用到易自燃试剂二异丙基氨基锂，反应温度苛刻(-78℃)，导致操作步骤繁琐、后处理过程复杂，并且会存在N-烃化杂质，该步收率仅为34％；(3)此路线用到的Sandmeyer反应收率较低，仅为30.5％，生成的重氮盐中间体存在一定的爆炸危险性，不适合工业化生产。
因此，需要开发反应步骤短，成本低，反应收率高，反应条件更加温和的福那德帕制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供三种制备福那德帕的简便方法，该制备方法不需要进行无水无氧严格操作，具有条件温和、操作简便、安全性高、收率及纯度高等优点。另外，本发明还提供用于合成福那德帕的新中间体及其制备方法。
在第一方面，本发明提供三种如下所示的福那德帕制备方法，具体包含以下步骤：
合成路线一
1)(E)-N-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙烯酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺(3a)的制备；
在有机溶剂中，一定碱性条件下，控制一定反应温度，4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲醛(1a)与N-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺(2a)发生Claisen-Schmidt缩合反应得到结构式为(3a)的化合物。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水，优选溶剂为单一溶剂乙醇。
其中，所述的碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡，优选碱为无机碱氢氧化钾。
其中，所述的反应温度为25-100℃，优选25℃。
其中，碱的用量为1-3当量，优选2.5当量。
2)N-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺(4a)的制备；
在有机溶剂中，控制一定反应温度，化合物(3a)与氢气在钯/碳催化下发生还原反应得到结构式为(4a)的化合物。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，混合溶剂选自甲醇/四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃、异丙醇/四氢呋喃、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、乙醇/N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇/N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二甲基亚砜、乙醇/二甲基亚砜，所述混合溶剂体积比为1:1-5:1，优选溶剂为混合溶剂乙醇/四氢呋喃，优选混合溶剂体积比为5:1。
其中，所述的反应温度为25-60℃，优选25℃。
其中，钯/碳催化剂的当量为0.5-2当量，优选1当量。
3)N-(5-羟基-4-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-异丙基-2-(4(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙基)-2-甲基苯基)乙酰胺(5a)的制备；
在有机溶剂中，在碱存在条件下，控制一定反应温度，化合物(4a)与盐酸羟胺发生亲核加成消除反应得到结构式为(5a)的化合物。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，优选溶剂为单一溶剂乙醇。
其中，所述的碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自吡啶、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碱为氢氧化钠。
其中，所述的反应温度为25-90℃，优选80℃。
其中，碱的用量为1-3当量，优选2当量。
4)N-(3-(2-(4-异丙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)乙酰胺(6a)的制备；
在有机溶剂中，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在条件下，控制一定温度，化合物(5a)进行分子内环合得到结构式为(6a)的化合物。
其中，所述的溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选溶剂为1,4-二氧六环。
其中，所述的反应温度为60-120℃，优选100℃。
5)福那德帕(Fonadelpar)的制备；
化合物(6a)经酸性条件下去除乙酰基保护基，Sandmeyer反应，O-烃化，酯水解4步反应得到福那德帕，参考专利(JP4276074B2)的合成方法。
根据本发明的教导，本领域技术人员可以凭借现有技术知识知晓如何获得上述工艺中的一些中间体。例如，在此方法中，化合物(1a)可通过已知方法，例如Bioorganic&Medicinal Chemistry,2011,19(10):3255-3264以及JP 2012116753 A等描述的方法制得，以4-甲基-3-氧代戊酸甲酯为起始原料，在2位进行氯代反应后，与4-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺“一锅法”合成噻唑环，随后该中间体经还原反应、氧化反应得到所需的化合物(1a)；化合物(2a)可通过已知方法，例如Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,2011,21:240-244描述的方法制得，以4-甲基-3-硝基苯酚为起始原料，经硝基还原、乙酰基保护、Fries重排反应得到所需的化合物(2a)。
合成路线二
1)(E)-1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)-3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(3b)的制备；
在有机溶剂中，一定碱性条件下，控制一定温度，4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲醛(1a)与1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)乙酮(2b)发生Claisen-Schmidt缩合反应得到结构式为(3b)的化合物。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水，优选溶剂为单一溶剂乙醇。
其中，所述的碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡，优选碱为无机碱氢氧化钾。
其中，所述的反应温度为25-100℃，优选80℃。
其中，碱的用量为1-3当量，优选2.5当量。
2)(1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)-3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙-1-酮(4b)的制备；
在有机溶剂中，在一定温度下，化合物(3b)与氢气在钯/碳催化下发生还原反应得到结构式为(4b)的化合物。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，混合溶剂选自甲醇/四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃、异丙醇/四氢呋喃、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、乙醇/N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇/N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二甲基亚砜、乙醇/二甲基亚砜，所述混合溶剂体积比为1:1-5:1，优选溶剂为混合溶剂乙醇/四氢呋喃，优选混合溶剂体积比为3:1。
其中，所述的反应温度为25-60℃，优选25℃。
其中，钯/碳催化剂的当量为0.5-2当量，优选1当量。
3)1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)-3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙-1-酮肟(5b)的制备；
在有机溶剂中，在碱存在条件下，控制一定温度，化合物(4b)与盐酸羟胺发生亲核加成消除反应得到结构式为(5b)的化合物。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，优选溶剂为单一溶剂乙醇。
其中，所述的碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自吡啶、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选碱为氢氧化钠。
其中，所述的反应温度为25-90℃，优选80℃。
其中，碱的用量为1-3当量，优选2当量。
4)3-(2-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异噁唑-6-醇(6b)的制备；
在有机溶剂中，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在条件下，控制一定温度，化合物(5b)进行分子内环合得到结构式(6b)的化合物。
其中，所述的溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选溶剂为1,4-二氧六环。
其中，所述的反应温度为60-120℃，优选100℃。
5)福那德帕(Fonadelpar)的制备；
化合物(6b)经O-烃化，酯水解2步反应得到福那德帕，参考专利(JP4276074B2)的合成方法。
根据本发明的教导，本领域技术人员可以凭借现有技术知识知晓如何获得上述工艺中的一些中间体。例如，在此方法中化合物(2b)可通过已知方法，例如BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2016,26(9):2156-2158描述的方法制得，以廉价易得的2,4-二羟基苯甲醛为起始原料，经氰基硼氢化钠还原、Friedel-Crafts乙酰化反应得到化合物(2b)。
合成路线三
1)2-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(2c)的制备；
在有机溶剂中，一定碱性条件下，控制一定温度，化合物1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)乙酮(2b)与卤代羧酸酯发生选择性O-烃化反应得到结构式为(2c)的化合物。
其中，R为C1-C5的烷基，优选乙基。
其中，X为氟、氯、溴或碘，优选溴。
其中，所述的溶剂选自丙酮、乙腈、丙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选溶剂为丙酮。
其中，所述的碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，乙酸钠、乙酸钾、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡，优选碱为十二水合磷酸钠。
其中，所述的反应温度为25-100℃，优选60℃。
其中，碱的用量为1-5当量，优选3当量。
2)(E)-2-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙烯酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸(3c)的制备；
在有机溶剂中，一定碱性条件下，控制一定温度，4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲醛(1a)与2-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸酯(2c)发生Claisen-Schmidt缩合反应得到结构式为(3c)的化合物。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水，优选溶剂为单一溶剂乙醇。
其中，所述的碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡，优选碱为八水合氢氧化钡。
其中，所述的反应温度为25-100℃，优选80℃。
其中，碱的用量为1-3当量，优选2.5当量。
3)2-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸(4c)的制备；
在有机溶剂中，在一定温度下，化合物(3c)与氢气在钯/碳催化下发生还原反应得到结构式为(4c)的化合物。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，混合溶剂选自甲醇/四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃、异丙醇/四氢呋喃、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、乙醇/N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇/N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二甲基亚砜、乙醇/二甲基亚砜，所述混合溶剂体积比为1:1-5:1，优选溶剂为混合溶剂乙醇/四氢呋喃，优选混合溶剂体积比为5:1。
其中，所述的反应温度为25-60℃，优选25℃。
其中，钯/碳催化剂的当量为0.5-2当量，优选1当量。
4)2-(5-羟基-4-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-异丙基-2-(4(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙基)-2-甲基苯氧基)乙酸(5c)的制备；
在有机溶剂中，在碱存在条件下，控制一定温度，化合物(4c)与盐酸羟胺发生亲核加成消除反应得到结构式为(5c)的化合物。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，优选溶剂为单一溶剂乙醇。
其中，所述的碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自吡啶、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾，氢氧化钠、氢氧化钾，优选碱为氢氧化钠。
其中，所述的反应温度为25-90℃，优选80℃。
其中，碱的用量为1-3当量，优选2当量。
5)福那德帕(Fonadelpar)的制备；
在有机溶剂中，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在条件下，控制一定温度，化合物(5c)进行分子内环合获得环合中间体，该中间体可经硅胶柱层析纯化或不经纯化直接通过“一锅法”反应进行水解。
其中，所述的溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，优选溶剂为1,4-二氧六环。
其中，所述的反应温度为60-120℃，优选100℃。
随后，在有机溶剂中，在碱存在条件下，控制一定温度，环化中间体发生酯水解反应得到福那德帕。
其中，所述的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，混合溶剂体积比为1:1-20:1，优选溶剂为混合溶剂乙醇/水，优选混合溶剂体积比为10:1。
其中，所述的碱为无机碱，选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯，优选碱为氢氧化锂。
其中，所述的反应温度为25-100℃，优选85℃。
其中，碱的用量为1-3当量，优选2当量。
根据本发明的教导，本领域技术人员可以凭借现有技术知识知晓如何获得上述工艺中的一些中间体。例如，在此方法中化合物(2b)可通过已知方法，例如BioorganicMedicinal Chemistry Letters,2016,26(9):2156-2158描述的方法制得，以廉价易得的2,4-二羟基苯甲醛为起始原料，经氰基硼氢化钠还原、Friedel-Crafts乙酰化反应得到化合物(2b)。
在第二方面，本发明提供用于合成福那德帕的新中间体，具体结构如下所示：
在第三方面，本发明提供上述新化合物3a、4a、5a、3b、4b、5b、3c、4c、5c的制备方法，反应流程如第一方面所述。限于篇幅，在此不再一一累述。
在第四方面，本发明提供化合物3a、4a、5a、3b、4b、5b、3c、4c、5c在制备福那德帕中的用途。
本发明的技术效果是提供三种制备福那德帕的方法以及用于合成福那德帕的新中间体。其原理是采用先通过Claisen-Schmidt缩合和还原反应构建碳-碳键，后合成苯并异噁唑片段的策略。三种方法与现有技术相比，避免危险试剂LDA的使用，具有操作简单、条件温和、安全性高等特点。另外合成路线二和合成路线三还具有反应步骤短，制备成本低，所得产品收率及纯度高等特点。
附图说明
图1显示了3a化合物的1H-NMR谱图；
图2显示了4a化合物的1H-NMR谱图；
图3显示了5a化合物的1H-NMR谱图；
图4显示了3b化合物的1H-NMR谱图；
图5显示了4b化合物的1H-NMR谱图；
图6显示了5b化合物的1H-NMR谱图；
图7显示了2c化合物的1H-NMR谱图；
图8显示了3c化合物的1H-NMR谱图；
图9显示了4c化合物的1H-NMR谱图；
图10显示了5c化合物的1H-NMR谱图；
图11显示了福那德帕的1H-NMR谱图。
具体实施方式
通过以下具体实施方式的描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。对于本领域的技术人员而言，不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下方法的描述；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
(E)-N-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙烯酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺(3a)的合成
将化合物(2a)(200g,0.96mol)用500ml无水乙醇溶解，加入KOH(135g,2.41mol)室温搅拌30min，之后缓慢滴加化合物(1a)(289g,0.966mol)的无水乙醇溶液，室温反应过夜。经TLC监测反应进程，反应完毕后，将反应液倒入水中，用10％HCl调节pH值至5-6，析出黄色固体，抽滤，滤饼干燥后，经硅胶柱色谱法二氯甲烷:甲醇(V:V)＝250:1分离纯化得化合物(3a)，收率68.5％。如附图1所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),9.24(s,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,2H),8.02(d,J＝14.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝14.9Hz,1H),7.56(s,1H),3.51–3.48(m,1H),2.27(s,3H),2.16(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例2
N-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺(4a)的合成
将化合物(3a)(200g,0.410mol)、10％Pd/C(43.46g,0.410mol)用400ml无水乙醇和200ml四氢呋喃溶解，N2置换5次，H2置换5次，室温反应过夜。经TLC监测反应进程，反应完毕后，抽滤，Pd/C回收，滤液蒸干，得化合物(4a)，收率95.1％。如附图2所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),9.19(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(s,1H),7.49(s,1H),3.40(t,J＝7.0Hz,2H),3.23–3.13(m,3H),2.19(s,3H),2.12(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例3
N-(5-羟基-4-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-异丙基-2-(4(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙基)-2-甲基苯基)乙酰胺(5a)的合成
将化合物(4a)(100g,0.204mol)用200ml无水乙醇溶解，依次加入NaOH(16.32g,0.408mol)、NH2OH·HCl(28.4g,0.408mol)，升温至回流反应。经TLC监测反应进程，反应完毕后，蒸干反应溶剂，用200ml乙酸乙酯重新溶解，转移至分液漏斗中，加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，蒸干有机相，残余物经硅胶柱色谱法二氯甲烷:甲醇(V:V)＝125:1分离纯化，得化合物(5a)，收率76.6％。如附图3所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),11.07(s,1H),9.11(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(s,1H),7.14(s,1H),3.11–3.04(m,5H),2.09(s,3H),2.06(s,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例4
(E)-1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)-3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(3b)的合成
将化合物(2b)(100g,0.602mol)用100ml无水乙醇溶解，加入KOH(84.45g,1.505mol)，室温搅拌30min，之后缓慢滴加化合物(1a)(180g,0.602mmol)的无水乙醇溶液，升温至回流反应。经TLC监测反应进程，反应完毕后，将反应液倒入水中，用10％HCl调节pH值至5-6，析出黄色固体，抽滤，滤饼干燥后，经硅胶柱色谱法石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝50:1分离纯化，得化合物(3b)，收率22.8％。如附图4所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),10.80(s,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,2H),8.00(d,J＝14.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝14.9Hz,1H),6.35(s,1H),3.51–3.44(m,1H),2.12(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例5
(1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)-3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙-1-酮(4b)的合成
以化合物(3b)(10g,0.021mol)为原料，按照化合物(4a)合成方法，得化合物(4b)收率95.0％。如附图5所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),10.63(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(s,1H),6.31(s,1H),3.35(t,J＝7.0Hz,1H),3.21–3.15(m,3H),2.04(s,3H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例6
1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)-3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙-1-酮肟(5b)
以化合物(4b)为原料(50g,0.111mol)，按照化合物(5a)的合成方法，得化合物(5b)，收率58.2％。如附图6所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),11.26(s,1H),9.62(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(s,1H),6.31(s,1H),3.10–3.03(m,5H),1.99(s,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例7
2-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(2c)的制备
将化合物(2b)(200g,1.204mol)用200ml丙酮溶解，依次加入溴代乙酸乙酯(239.8g,1.445mol)和Na3PO4.12H2O(1373g,3.612mol)，升温至回流反应。经TLC监测反应进程，反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中搅拌数分钟，然后转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，蒸干有机相，得化合物(2c)，收率：92.2％。如附图7所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),7.71(s,1H),6.40(s,1H),4.91(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),2.14(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例8
(E)-2-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙烯酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸(3c)的合成
将化合物(2c)(20g,0.079mol)用100ml无水乙醇溶解，加入Ba(OH)2·8H2O(62.30g,0.198mol)，室温搅拌30min，之后缓慢滴加化合物(1a)(26.01g,0.087mol)的无水乙醇溶液，升温至回流反应。经TLC监测反应进程，反应完毕后，将反应液倒入水中，用10％HCl调节pH值至2-3，析出黄色固体，抽滤，滤饼干燥后，经硅胶柱色谱法二氯甲烷:甲醇(V:V)＝50:1分离纯化，得化合物(3c)，收率66.9％。如附图8所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.16(br s,1H),13.12(s,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,2H),8.03(s,1H),8.02(d,J＝14.9Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝14.9Hz,1H),6.42(s,1H),4.84(s,2H),3.52–3.45(m,1H),2.19(s,3H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例9
2-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸(4c)的合成
以化合物(3c)(15g,0.030mol)为原料，按照化合物(4a)的合成方法，得化合物(4c)，收率95.0％。如附图9所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.15(br s,1H),12.30(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(s,1H),6.38(s,1H),4.79(s,2H),3.39(t,J＝7.0Hz,2H),3.39–3.15(m,3H),2.11(s,3H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例10
2-(5-羟基-4-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-异丙基-2-(4(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙基)-2-甲基苯氧基)乙酸(5c)的合成
将化合物(4c)(10g,0.020mol)用100ml无水乙醇溶解，依次加入NaOH(1.6g,0.040mol)、NH2OH.HCl(2.78g,0.040mol)升温至回流反应。经TLC监测反应进程，反应完毕后，蒸干反应溶剂，用120ml乙酸乙酯重新溶解，转移至分液漏斗中，加入适量水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，蒸干有机相，残余物经硅胶柱色谱法二氯甲烷:甲醇(V:V)＝125:1分离纯化，得化合物(5c)，收率79.5％。如附图10所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),11.46(s,1H),11.40(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(s,1H),6.33(s,1H),4.67(s,2H),3.11–3.06(m,5H),2.07(s,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例11福那德帕的制备
将化合物(5c)(50g,0.096mol)用100ml干燥的1,4-二氧六环溶解，室温下缓慢滴加20ml的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)，之后升温至100℃反应。经TLC监测反应进程，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，搅拌30min，之后转移至分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，蒸干有机相，经硅胶柱色谱法石油醚:乙酸乙酯(V:V)＝125:1分离纯化，得环化中间体。
将环化中间体(25g,0.048mol)用80ml无水乙醇溶解，依次加入LiOH·H2O(4.02g,0.096mol)的水溶液，升温至回流反应。经TLC监测反应进程，反应完毕后，将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，用10％HCl调节pH至5-6，有白色固体析出，抽滤，滤饼干燥，经甲醇-水重结晶或硅胶柱层析，得福那德帕，收率80.9％。如附图11所示，1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.15(1H,s),8.04(d,J＝7.8Hz,2H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(s,1H),7.18(s,1H),4.83(s,2H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H),3.26(t,J＝6.6Hz,2H),3.08–2.98(m,1H),2.25(s,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,6H)。
Claims (10)
1.一种PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，该方法以4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲醛(1a)为起始原料，通过分子内环合、亲核加成消除、Claisen-Schmidt缩合、还原、O-烃化、酯水解制得高收率、高纯度的福那德帕式化合物；
具体制备方法选自如下三种方法任一种：
合成路线一
1)(E)-N-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙烯酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺(3a)的制备；
在溶剂中，碱性条件下，4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲醛(1a)与N-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺(2a)，在25-100℃发生Claisen-Schmidt缩合反应得到化合物(3a)；
所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水；所述碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡；碱的用量为1-3当量；
2)N-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯基)乙酰胺(4a)的制备；
在有机溶剂中，化合物(3a)与氢气在钯/碳催化下，在25-60℃发生还原反应得到化合物(4a)；
所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，混合溶剂选自甲醇/四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃、异丙醇/四氢呋喃、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、乙醇/N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇/N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二甲基亚砜、乙醇/二甲基亚砜，所述混合溶剂体积比为1:1-5:1；所述钯/碳催化剂的当量为0.5-2当量；
3)N-(5-羟基-4-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-异丙基-2-(4(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙基)-2-甲基苯基)乙酰胺(5a)的制备；
在有机溶剂中，在碱存在条件下，化合物(4a)与盐酸羟胺，在25-90℃发生亲核加成消除反应得到化合物(5a)；
所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水；所述碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自吡啶、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；碱的用量为1-3当量；
4)N-(3-(2-(4-异丙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异噁唑-6-基)乙酰胺(6a)的制备；
在有机溶剂中，在60-120℃N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在条件下，化合物(5a)进行分子内环合得到化合物(6a)；
所述溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
5)福那德帕的制备；
化合物(6a)经酸性条件下去除乙酰基保护基，Sandmeyer反应，O-烃化，酯水解4步反应得到福那德帕；
合成路线二
1)(E)-1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)-3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(3b)的制备；
在有机溶剂中，碱性条件下，4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲醛(1a)与1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)乙酮(2b)于25-100℃发生Claisen-Schmidt缩合反应得到化合物(3b)；
所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水；所述碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡；碱的用量为1-3当量；
2)(1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)-3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙-1-酮(4b)的制备；
在有机溶剂中，化合物(3b)与氢气在钯/碳催化下于在25-60℃发生还原反应得到化合物(4b)；
所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，混合溶剂选自甲醇/四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃、异丙醇/四氢呋喃、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、乙醇/N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇/N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二甲基亚砜、乙醇/二甲基亚砜，所述混合溶剂体积比为1:1-5:1；所述钯/碳催化剂的用量为0.5-2当量；
3)1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)-3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙-1-酮肟(5b)的制备；
在有机溶剂中，在碱存在条件下，化合物(4b)与盐酸羟胺于25-90℃发生亲核加成消除反应得到化合物(5b)；
所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水；所述碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自吡啶、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；碱的用量为1-3当量；
4)3-(2-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)乙基)-5-甲基苯并[d]异噁唑-6-醇(6b)的制备；
在有机溶剂中，在60-120℃N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在条件下，化合物(5b)进行分子内环合得到化合物(6b)；
所述溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
5)福那德帕的制备；
化合物(6b)经O-烃化，酯水解2步反应得到福那德帕；
合成路线三
1)2-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(2c)的制备；
在有机溶剂中，碱性条件下，化合物1-(2,4-二羟基-5-甲基苯基)乙酮(2b)与卤代羧酸酯在25-100℃发生选择性O-烃化反应得到化合物(2c)；
其中，R为C1-C5的烷基；X为氟、氯、溴或碘；
所述溶剂选自丙酮、乙腈、丙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；所述碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，乙酸钠、乙酸钾、吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡；碱的用量为1-5当量；
2)(E)-2-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙烯酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸(3c)的制备；
在有机溶剂中，碱性条件下，在25-100℃，4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-甲醛(1a)与2-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯氧基)乙酸酯(2c)发生Claisen-Schmidt缩合反应得到化合物(3c)；
所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、辛醇、乙二醇、丙二醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水、正丁醇/水；所述碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化钡；碱的用量为1-3当量；
3)2-(5-羟基-4-(3-(4-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙酰基)-2-甲基苯氧基)乙酸(4c)的制备；
在有机溶剂中，在25-60℃，化合物(3c)与氢气在钯/碳催化下发生还原反应得到化合物(4c)；
所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，混合溶剂选自甲醇/四氢呋喃、乙醇/四氢呋喃、异丙醇/四氢呋喃、甲醇/N,N-二甲基甲酰胺、乙醇/N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇/N,N-二甲基甲酰胺、甲醇/二甲基亚砜、乙醇/二甲基亚砜，所述混合溶剂体积比为1:1-5:1；所述钯/碳催化剂的用量为0.5-2当量；
4)2-(5-羟基-4-(1-(羟基亚氨基)-3-(4-异丙基-2-(4(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)丙基)-2-甲基苯氧基)乙酸(5c)的制备；
在有机溶剂中，在碱存在条件下，化合物(4c)与盐酸羟胺，于25-90℃发生亲核加成消除反应得到化合物(5c)；
所述溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水；所述碱为有机碱或无机碱或其水合物，有机碱选自吡啶、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾，氢氧化钠、氢氧化钾；碱的用量为1-3当量；
5)福那德帕的制备；
在有机溶剂中，在N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在条件下，化合物(5c)于60-120℃进行分子内环合获得环合中间体，该中间体经硅胶柱层析纯化或不经纯化直接通过“一锅法”反应，于在25-100℃进行水解制得福那德帕；
环化过程采用的溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
水解过程采用的溶剂为单一溶剂或混合溶剂，单一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，混合溶剂选自甲醇/水、乙醇/水、异丙醇/水，混合溶剂体积比为1:1-20:1；采用的碱为无机碱，选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯；碱的用量为1-3当量。
2.根据权利要求1所述的PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，合成路线一步骤1)制备化合物(3a)的反应温度为25℃。
3.根据权利要求1所述的PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，合成路线一步骤2)制备化合物(4a)的反应温度为25℃。
4.根据权利要求1所述的PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，合成路线一步骤3)制备化合物(5a)的反应温度为溶剂的回流温度。
5.根据权利要求1所述的PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，合成路线二步骤1)制备化合物(3b)的反应温度为溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1所述的PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，合成路线三步骤1)制备化合物(2c)的反应温度为溶剂的回流温度。
7.根据权利要求1所述的PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，合成路线三步骤2)制备化合物(3c)的反应温度为溶剂的回流温度。
8.根据权利要求1所述的PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，合成路线三步骤4)制备化合物(5c)的反应温度为溶剂的回流温度。
9.根据权利要求1所述的PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，合成路线三步骤5)制备福那德帕的环化反应温度为100℃，水解反应温度为溶剂的回流温度。
10.一种用于制备福那德帕的中间体化合物，其特征在于，选自如下所示化合物：
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050096363A1 (en) * | 2001-10-12 | 2005-05-05 | Shogo Sakuma | Activator of peroxisome proliferator-activated receptor delta |
| CN103768044A (zh) * | 2014-01-18 | 2014-05-07 | 浙江大学 | 抑制dj-1二聚化的活性化合物的应用 |
| CN105085427A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-11-25 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用 |
-
2022
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050096363A1 (en) * | 2001-10-12 | 2005-05-05 | Shogo Sakuma | Activator of peroxisome proliferator-activated receptor delta |
| CN103768044A (zh) * | 2014-01-18 | 2014-05-07 | 浙江大学 | 抑制dj-1二聚化的活性化合物的应用 |
| CN105085427A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-11-25 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MIKIO FUJII等: "DIHYDROCHALCONE DESIGNED FROM METHYLOPHIOPOGONANONE B STRONGLY INHIBITS HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR (HIF)-1 ACTIVITY", THE JAPAN INSTITUTE OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 78, no. 8, 14 April 2009 (2009-04-14), pages 2061 - 2065, XP009535183, DOI: 10.3987/COM-09-11684 * |
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