CN115215312A - 一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法和磷酸铝佐剂及应用 - Google Patents

一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法和磷酸铝佐剂及应用 Download PDF

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Abstract

本申请涉及医药技术领域，具体公开了一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法和磷酸铝佐剂及应用。磷酸铝佐剂制备方法包括如下步骤：S1、配制铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液；S2、采用ÄKTA层析仪的A泵、B泵，分别将铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液同时向ÄKTA层析仪中进料，铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液于ÄKTA层析仪的梯度混合器进行混料，获得磷酸铝溶液；S3、将磷酸铝溶液进行置换处理，获得磷酸铝沉淀。S4、将磷酸铝沉淀进行灭菌处理，重悬处理，获得磷酸铝佐剂。该制备方法得到的磷酸铝佐剂，具有便于制备、制备稳定、粒度分散性好、粒度分散均匀且分布集中、高吸附性的优点，满足市场需求。

Description

一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法和磷酸铝佐剂及应用
技术领域
本申请涉及医药技术领域，更具体地说，它涉及一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法和磷酸铝佐剂及应用。
背景技术
随着社会的进步，免疫学及基因工程技术得到快速发展，尤其是蛋白质疫苗的研究取得了巨大进步。然而由于蛋白质疫苗的免疫原性限制，至使其诱导机体产生的免疫应答强度不够，此时通过佐剂来增强免疫原性或增强机体对抗原的保护性应答显得尤为重要。佐剂随着抗原一起注入机体时，其能够通过改变抗原的物理形状，延长抗原在机体内保留时间，刺激单核吞噬细胞对抗原的递呈能力，刺激淋巴细胞分化，从而增加扩大免疫应答能力。现有常用的佐剂有铝盐佐剂、油性佐剂、微生物佐剂、表面活性剂类佐剂、分子佐剂、化学佐剂等。铝盐佐剂具有成本低、使用方便、生物安全高的优点，受到广泛的关注和应用。
铝盐佐剂主要有氢氧化铝佐剂、磷酸铝佐剂。其中，磷酸铝佐剂是羟基磷酸铝复合物，其能够吸附抗原且与其形成复合物，注射后在组织中形成抗原贮存库，从而缓慢释放抗原，长时间刺激免疫细胞，增强机体的免疫应答。研究表明，磷酸铝佐剂的免疫效应很大程度上取决于其对抗原的吸附能力，吸附能力越高，单位疫苗游离抗原越少，缓释效果越好，从而增加免疫效果。目前市面上使用最多的丹麦Brenntag磷酸铝佐剂，1mg磷酸铝佐剂对0.80mg/mL BSA的吸附量约为303μg、吸附率约为37％；0.25mg磷酸铝佐剂对0.13mg/mL 20价肺炎球菌多糖蛋白结合物的吸附量约为87.7μg、吸附率约为70％，该磷酸铝佐剂对蛋白质的吸附率有限，无法满足更高要求的需求。
发明内容
为了提高磷酸铝佐剂的吸附性，本申请提供一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法和磷酸铝佐剂及应用。
第一方面，本申请提供一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，采用如下的技术方案：一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，包括如下步骤：
S1、配制铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液；
S2、采用
Figure BDA0003765694190000011
层析仪的A泵、B泵，分别将铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液同时向
Figure BDA0003765694190000012
层析仪中进料，铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液于
Figure BDA0003765694190000013
层析仪的梯度混合器进行混料，获得磷酸铝溶液；
S3、将磷酸铝溶液进行置换处理，获得磷酸铝沉淀；
S4、将磷酸铝沉淀进行灭菌处理，重悬处理，获得磷酸铝佐剂。
可选的，步骤S2中，
Figure BDA0003765694190000021
层析仪的使用条件为：压力为1-2MPa、梯度混合器的容积为4-6mL。优选的，压力为1.25MPa、梯度混合器的容积为5mL。再优选的，
Figure BDA0003765694190000022
层析仪为
Figure BDA0003765694190000023
pure 150。
通过采用上述技术方案，铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液在
Figure BDA0003765694190000024
层析仪内进行混料，利用
Figure BDA0003765694190000025
层析仪中的梯度混合器，不仅增加磷酸铝佐剂制备的稳定性，便于实现规模化稳定生产，而且还使磷酸铝佐剂保持良好的电位、铝含量、磷酸根含量。同时有效的增加其对BSA、20价肺炎球菌多糖蛋白结合物的吸附率，且对BSA的吸附率＞59％、对20价肺炎球菌多糖蛋白结合物的吸附率＞89％，表现出高吸附能力的优点，提高应用范围，满足市场需求。
可选的，所述铝盐溶液的进料流速、碱性磷酸盐溶液的进料流速之比为75:(60-80)，和/或，铝盐溶液的进料流速为60-80mL/min。优选的，铝盐溶液的进料流速、碱性磷酸盐溶液的进料流速之比为75:75，铝盐溶液的进料流速为75mL/min。
通过采用上述技术方案，对铝盐溶液的进料流速、碱性磷酸盐溶液的进料流速配比进行优化，降低因流速配比变化而影响铝盐、磷酸盐的配比。同时还对铝盐溶液的进料流速进行优化，避免进料流速过慢而影响产量，也避免进料流速过快而影响铝盐和磷酸盐的反应，提高磷酸铝佐剂制备的稳定性。
可选的，所述铝盐溶液中铝离子的摩尔浓度、碱性磷酸盐溶液中磷酸根离子的摩尔浓度之比为0.15:(0.163-0.183)，和/或，铝盐溶液中铝离子的摩尔浓度为0.1-0.2mol/L。优选的，铝盐溶液中铝离子的摩尔浓度、碱性磷酸盐溶液中磷酸根离子的摩尔浓度之比为0.15:0.183，铝盐溶液中铝离子的摩尔浓度为0.15mol/L。
通过采用上述技术方案，对铝盐溶液摩尔浓度、碱性磷酸盐溶液摩尔浓度配比进行优化，降低铝盐、磷酸盐配比对反应的影响，也降低磷酸盐的添加量过少而影响pH值以及粒度、离散度，提高磷酸铝佐剂的性能和制备稳定性。同时还对铝盐溶液中铝离子的摩尔浓度进行优化，避免铝离子浓度过低而影响产量，也避免铝离子浓度过高而影响铝盐和磷酸盐的反应，提高磷酸铝佐剂制备的稳定性。
可选的，所述铝盐溶液中的铝盐为三氯化铝、硝酸铝中的一种或几种，和/或，碱性磷酸盐溶液中的磷酸盐为磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种。
可选的，所述铝盐溶液为三氯化铝溶液，和/或，碱性磷酸盐溶液为磷酸三钠溶液。
通过采用上述技术方案，对铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液进行优化，便于磷酸铝佐剂的制备，而且增加磷酸铝佐剂的性能。
可选的，步骤S3中，采用生理盐水进行置换处理，生理盐水的温度为40-80℃，生理盐水中氯化钠的质量浓度为0.5-1.5％，生理盐水的使用量为磷酸铝溶液体积的2-5倍，置换次数为2-5次。优选的，生理盐水的温度为60℃，生理盐水中氯化钠的质量浓度为0.9％，生理盐水的使用量为磷酸铝溶液体积的3倍，置换次数为3次。
通过采用上述技术方案，采用生理盐水对磷酸铝溶液进行置换，能够使置换处理稳定，降低置换处理对磷酸铝结构和制备的影响，提高磷酸铝佐剂制备的稳定性和可控性，便于磷酸铝佐剂的规模化生产。同时，生理盐水的温度为50-70℃，不仅加快置换处理周期，而且还能够有效除去残留磷酸根离子以及其他盐离子，提高磷酸铝佐剂的纯度和性能。
可选的，步骤S4中，重悬速率为300-700rpm、重悬时间为2-6h。优选的，搅拌速率为500rpm、搅拌时间为4h。
通过采用上述技术方案，对重悬速率、重悬时间进行优化，提高磷酸铝佐剂制备的稳定性，便于规模化大批量连续生产。
第二方面，本申请提供一种磷酸铝佐剂，采用如下的技术方案：
一种磷酸铝佐剂，其采用上述所述的高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法制备得到。
第三方面，本申请提供一种上述所述的磷酸铝佐剂在制备疫苗中的应用。优选的，疫苗为乙型肝炎疫苗、多价肺炎结合疫苗、无细胞百白破疫苗等。
综上所述，本申请至少具有以下有益效果：
1、本申请的高吸附性的磷酸铝佐剂，铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液在
Figure BDA0003765694190000031
层析仪的梯度混合器进行混料，不仅增加磷酸铝佐剂制备的稳定性，便于实现规模化稳定生产，而且还使磷酸铝佐剂具有粒度分散性好、粒度分散均匀且分布集中、高吸附性的优点，满足市场需求。
2、磷酸铝佐剂的制备方法中，分别对铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液的流速、配比、浓度进行优化，提高磷酸铝佐剂的性能。还对置换处理进行优化，在保持维持磷酸铝结构和制备稳定的前提下，加快置换处理周期，提高磷酸铝佐剂的纯度和性能。
附图说明
图1是实施例1步骤S2获得磷酸铝溶液的粒度分布图。
图2是对比例1磷酸铝佐剂200nm的透射电镜图。
图3是对比例1磷酸铝佐剂50nm的透射电镜图。
图4是实施例1磷酸铝佐剂200nm的透射电镜图。
图5是实施例1磷酸铝佐剂50nm的透射电镜图。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
实施例
实施例1
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，包括如下步骤：
S1、配制铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液。
铝盐溶液为三氯化铝溶液，且三氯化铝溶液中铝离子的摩尔浓度为0.15mol/L。铝盐溶液采用以下方法制备：在水中加入六水合三氯化铝混合均匀，获得铝盐溶液。
碱性磷酸盐溶液为磷酸三钠溶液，且磷酸三钠溶液中磷酸根离子的摩尔浓度为0.183mol/L。磷酸盐溶液采用以下方法制备：在水中加入十二水合磷酸三钠混合均匀，获得碱性磷酸盐溶液。
S2、采用
Figure BDA0003765694190000041
层析仪的A泵、B泵，分别将铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液同时向
Figure BDA0003765694190000042
层析仪中进料，铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液于
Figure BDA0003765694190000043
层析仪的梯度混合器进行混料，获得磷酸铝溶液。
其中，
Figure BDA0003765694190000044
层析仪为
Figure BDA0003765694190000045
pure 150，且使用条件为：
系统：
Figure BDA0003765694190000046
PURE150；
压力：1.25MPa；
梯度混合器：5mL：
流速：铝盐溶液的进料流速为75mL/min、碱性磷酸盐溶液的进料流速为75mL/min；
进料量：铝盐溶液的进料量为2.5L、碱性磷酸盐溶液的进料量为2.5L。
S3、采用生理盐水，对磷酸铝溶液进行置换处理，待置换3次后，获得磷酸铝沉淀。
其中，生理盐水的温度为60℃，生理盐水中氯化钠的质量浓度为0.9％，生理盐水的使用量为磷酸铝溶液体积的3倍。置换处理具体采用以下方法：在磷酸铝溶液中加入生理盐水，混合均匀，然后静置处理12h，除去上清液。
S4、在温度为121℃下，对磷酸铝沉淀灭菌处理30min，降温至25℃。之后在重悬速率为500rpm下，重悬处理4h，获得磷酸铝佐剂。
实施例I-2
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S1中，磷酸三钠溶液中磷酸根离子的摩尔浓度为0.173mol/L。
实施例I-3
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S1中，磷酸三钠溶液中磷酸根离子的摩尔浓度为0.168mol/L。
实施例I-4
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S1中，磷酸三钠溶液中磷酸根离子的摩尔浓度为0.163mol/L。
实施例I-5
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S1中，磷酸三钠溶液中磷酸根离子的摩尔浓度为0.154mol/L。
实施例I-6
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S1中，磷酸三钠溶液中磷酸根离子的摩尔浓度为0.15mol/L。
实施例II-2
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S2中，压力为0.5MPa。
实施例II-3
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S2中，压力为1MPa。
实施例II-4
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S2中，压力为2MPa。
实施例II-5
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S2中，压力为2.5MPa。
实施例III-2
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3中，生理盐水的温度为40℃。
实施例III-3
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3中，生理盐水的温度为50℃。
实施例III-4
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3中，生理盐水的温度为70℃。
实施例III-5
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3中，生理盐水的温度为80℃。
实施例IV-2
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3中，重悬速率为300rpm。
实施例IV-3
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3中，重悬速率为400rpm。
实施例IV-4
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3中，重悬速率为600rpm。
实施例IV-5
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S3中，重悬速率为700rpm。
对比例
对比例1
一种磷酸铝佐剂，采用市售丹麦的Brenntag磷酸铝佐剂。
对比例2
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和实施例1的区别之处在于，步骤S2中不同。
步骤S2具体为：采用A泵、B泵，分别将铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液同时向容器中进料，铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液于容器内混料，获得磷酸铝溶液。
其中，容器的内部呈中空腔体，容器上设置有两个物料进口、一个物料出口，容器内还设置有搅拌装置。且铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液分别从两个物料进口进入中空腔体内，形成的磷酸铝溶液从物料出口排出。容器内的压力为1.25MPa、搅拌速率为500rpm。
对比例3
一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其和对比例2的区别之处在于，步骤S2中，容器内的压力为大气压。
性能检测
(1)取实施例1步骤S2中获得的磷酸铝溶液作为试样，并采用马尔文粒径仪对试样中磷酸铝粒度分布进行表征，且计算DV10、DV50、DV90、离散度，离散度＝(DV90-DV10)/DV50，表征结果如图1，检测结果如表1。
(2)分别取实施例1、实施例I-2至实施例I-6、实施例II-2至实施例II-5、对比例2-3，步骤S2中获得的磷酸铝溶液作为试样，并对试样的pH值以及磷酸铝粒度进行检测，检测结果如表1所示。
表1磷酸铝溶液检测结果
Figure BDA0003765694190000071
从图1、表1中可以看出，本申请获得的磷酸铝溶液pH值为4.08-6.05，磷酸铝粒度DV50为2.09-5.37μm、离散度为0.24-0.91，本申请的磷酸铝粒度分布范围窄，粒度分布集中，均匀，表现出良好的性能以及制备稳定性。
将实施例1和对比例2-3进行比较，由此可以看出，采用
Figure BDA0003765694190000072
层析仪进行混料以及增加制备压力，能够有效的降低磷酸铝粒度以及离散度，提高磷酸铝佐剂制备的稳定性。
将实施例1和实施例I-2至实施例I-6进行比较，由此可以看出，随着碱性磷酸盐溶液中磷酸根离子浓度的减少，磷酸铝溶液pH值不断降低，同时磷酸铝粒度不断增加。且在碱性磷酸盐溶液中磷酸根离子浓度为0.163-0.183mol/L时，磷酸铝溶液pH值为5.12-6.05，即pH值＞5，接近人体pH值，表现出更优的性能。
将实施例1和实施例II-2至实施例II-5进行比较，由此可以看出，随着制备压力的不断增加，磷酸铝粒度逐渐降低，但是离散度出现先降低后增加的趋势。且在制备压力为1-2MPa时，磷酸铝粒度DV50为2.78-4.9μm、离散度为0.24-0.35，即DV50＜5μm、离散度＜0.5，表现出更优的性能。
(3)分别取实施例1、实施例III-2至实施例III-5、对比例2-3，步骤S4中第3次置换时获得的磷酸铝溶液作为试样，并对试样的pH值以及磷酸铝粒度进行检测，检测结果如表2所示。
(4)分别取实施例1、实施例IV-2至实施例IV-5、对比例2-3获得的磷酸铝佐剂作为试样，并对试样的pH值以及磷酸铝粒度进行检测，检测结果如表2所示。
表2置换处理、重悬处理检测结果
Figure BDA0003765694190000081
结合表1、表2，将对比例3磷酸铝溶液、对比例3置换后磷酸铝溶液、对比例3磷酸盐佐剂进行比较，由此可以看出，置换处理、重悬处理过程中，磷酸铝粒度变化较为明显。且置换处理稍微增加磷酸铝粒度以及离散度，重悬处理稍微降低磷酸铝粒度以及离散度。进一步表明，重悬处理能够使置换处理后的磷酸铝粒度恢复初始状态，甚至有可能降低磷酸铝佐剂粒度。
将实施例1和实施例III-2至实施例III-5进行比较，由此可以看出，随着生理盐水温度的不断增加，pH、粒度、离散度基本没有变化，表明生理盐水的温度在40-80℃范围内，对本申请的磷酸铝佐剂制备基本无影响。
将实施例1和实施例IV-2至实施例IV-5进行比较，由此可以看出，随着重悬速率的不断增加，pH、粒度、离散度基本没有变化，表明重悬速率在300-700rpm范围内，对本申请的磷酸铝佐剂制备基本无影响。
结合表1、表2，将实施例1磷酸铝溶液、实施例1中置换后磷酸铝溶液、实施例1中磷酸铝佐剂进行比较，由此可以看出，磷酸铝粒度、离散度均没有明显变化，本申请的磷酸铝佐剂在整个制备过程中，有利于维持磷酸铝结构和制备的稳定性，便于磷酸铝佐剂的规模化稳定生产。
(5)分别取实施例1、对比例1获得的磷酸铝佐剂作为试样，采用透射电镜对试样的表面形貌结构进行表征，表征结果如图2、图3、图4、图5所示。
将图2和图4进行比较，将图3和图5进行比较，由此可以看出，实施例1制备的磷酸铝佐剂为网状结构，粒度基本没有团聚的情况，粒度分散均匀稳定。
(6)分别取实施例1、实施例I-2至实施例I-6、实施例II-2至实施例II-5、对比例1-3获得的磷酸铝佐剂作为试样，并对试样进行以下性能检测，检测结果如表3所示。
表3磷酸铝佐剂性能检测结果
Figure BDA0003765694190000091
从表3中可以看出，本申请的磷酸铝佐剂，保持较低的氯化钠含量，氯化钠含量为8.9-9.2mg/mL，还保持良好的电位，电位为(-9.29)-(-12.11)mV。同时其还具有良好的铝含量含量、磷酸根含量，铝含量为1.6-1.7mg/mL、磷酸根含量为5.1-5.6mg/mL，本申请的磷酸铝佐剂，具有制备稳定的优点。
(7)分别取实施例1、实施例I-2至实施例I-6、实施例II-2至实施例II-5、对比例1-3获得的磷酸铝佐剂作为试样。在BSA溶液中加入试样，混合均匀，然后搅拌处理6h。对BSA溶液吸附前后的含量进行检测，且计算磷酸铝佐剂对BSA的吸附率，检测结果如表4所示。
其中，混合料A中，BSA的质量浓度为798.3μg/mL、磷酸铝质量浓度为1mg/mL。
(8)分别取实施例1、实施例I-2至实施例I-6、实施例II-2至实施例II-5、对比例1-3获得的磷酸铝佐剂作为试样。在20价肺炎球菌多糖蛋白结合物溶液中加入试样，混合均匀，获得混合料A，然后搅拌处理6h。对20价肺炎球菌多糖蛋白结合物溶液吸附前后的含量进行检测，且计算磷酸铝佐剂对20价肺炎球菌多糖蛋白结合物的吸附率，检测结果如表4所示。
其中，混合料B中，20价肺炎球菌多糖蛋白结合物的质量浓度为124.9μg/mL、磷酸铝质量浓度为0.25mg/mL，且20价肺炎球菌多糖蛋白结合物分别为1型、3型、4型、5型、6A型、6B型、7F型、8型、9V型、10A型、11A型、12F型、14型、15B型、18C型、19A型、19F型、22F型、23F型、33F型。
表4磷酸铝佐剂吸附性检测结果
Figure BDA0003765694190000101
从表4中可以看出，本申请的磷酸铝佐剂具有较高的吸附能力，1mg磷酸铝佐剂对798.3μg/mL BSA的吸附量为477.7-518.2μg、吸附率59.8-64.9％，0.25mg磷酸铝佐剂对124.9μg/mL20价肺炎球菌多糖蛋白结合物的吸附量为112.0-118.0μg、吸附率89.7-94.5％，满足市场需求。
将实施例1和对比例2进行比较，由此可以看出，采用
Figure BDA0003765694190000102
层析仪进行混料、增加制备压力，均能够增加磷酸铝佐剂的吸附能力。
将实施例1、实施例I-2至实施例I-6、实施例II-2至实施例II-5进行比较，由此可以看出，碱性磷酸盐溶液中磷酸根离子浓度为0.163-0.183mol/L时，磷酸铝佐剂对BSA的吸附率为62.6-64.9％、对20价肺炎球菌多糖蛋白结合物的吸附率为90.2-94.5％，即磷酸铝佐剂对BSA的吸附率＞60％、对20价肺炎球菌多糖蛋白结合物的吸附率＞90％，表现出更优的吸附能力。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1、配制铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液；
S2、采用ÄKTA层析仪的A泵、B泵，分别将铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液同时向ÄKTA层析仪中进料，铝盐溶液、碱性磷酸盐溶液于ÄKTA层析仪的梯度混合器进行混料，获得磷酸铝溶液；
S3、将磷酸铝溶液进行置换处理，获得磷酸铝沉淀；
S4、将磷酸铝沉淀进行灭菌处理，重悬处理，获得磷酸铝佐剂。
2.根据权利要求1所述的一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其特征在于：步骤S2中，ÄKTA层析仪的使用条件为：压力为1-2MPa、梯度混合器的容积为4-6mL。
3.根据权利要求1所述的一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其特征在于：所述铝盐溶液的进料流速、碱性磷酸盐溶液的进料流速之比为75:(60-80)，和/或，铝盐溶液的进料流速为60-80mL/min。
4.根据权利要求1所述的一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其特征在于：所述铝盐溶液中铝离子的摩尔浓度、碱性磷酸盐溶液中磷酸根离子的摩尔浓度之比为0.15:(0.163-0.183)，和/或，铝盐溶液中铝离子的摩尔浓度为0.1-0.2mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其特征在于：所述铝盐溶液中的铝盐为三氯化铝、硝酸铝中的一种或几种，和/或，碱性磷酸盐溶液中的磷酸盐为磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其特征在于：所述铝盐溶液为三氯化铝溶液，和/或，碱性磷酸盐溶液为磷酸三钠溶液。
7.根据权利要求1所述的一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其特征在于：步骤S3中，采用生理盐水进行置换处理，生理盐水的温度为40-80℃，生理盐水中氯化钠的质量浓度为0.5-1.5%，生理盐水的使用量为磷酸铝溶液体积的2-5倍，置换次数为2-5次。
8.根据权利要求1所述的一种高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法，其特征在于：步骤S4中，重悬速率为300-700rpm、重悬时间为2-6h。
9.一种磷酸铝佐剂，其特征在于：其采用权利要求1-8中任一项所述的高吸附性的磷酸铝佐剂制备方法制备得到。
10.一种如权利要求9中所述的磷酸铝佐剂在制备疫苗中的应用。
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