CN115212348A - 一种peek基复合植入体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种PEEK基颅骨修复植入体，所述PEEK基体具有骨接触面和非骨接触面(与皮下组织及脑组织接触的表面)，在其骨接触面复合骨诱导材料，所述骨诱导材料可以是羟基磷灰石，磷酸三钙、双相磷酸钙、天然骨中的一种。本发明创造性地以PEEK材料作为植入体基体，在骨接触面构建一薄层骨诱导性材料，使二者之间形成嵌合结构，这种嵌合结构兼具骨诱导性和骨引导性，促进宿主骨组织的长入，达到PEEK基材料与宿主骨之间“骨性愈合”的效果，进而防止PEEK基植入体的术后移位，达到长期稳定的效果。

Description

一种PEEK基复合植入体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医疗植入体材料制备领域，具体涉及一种PEEK基复合植入体及其制备方法和应用。
背景技术
颅骨缺损是由于颅脑外伤、肿瘤切除、颅内高压、先天畸形等开窗治疗破坏或切除颅骨病损所致，临床上主要通过使用颅骨修复材料对患者颅骨缺损部位进行重建修复。随着科学技术发展，颅骨修复材料也呈现出多样化发展趋势。目前，用于制作颅骨修复体的材料主要有天然生物材料和人工合成材料两大类。天然生物材料主要来源于自体骨、同种异体骨和异种异体骨，但取材来源有限，且存在免疫排斥反应等风险，因此在小面积缺损修复中使用较多。人工合成材料可分为金属材料和非金属材料，金属材料包括钽、钛合金或者不锈钢等，其修复为永久性植入，长期异物刺激可能引起并发症，而且容易导致新骨的畸形生长。非金属材料包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、羟基磷灰石(HA)和聚芳醚酮等。
专利文献201811443770.8公开了一种具有诱导骨组织再生效果的颅骨修复体，由内到外依次包括内诱导层、支撑层和外诱导层。支撑层由聚芳醚酮类材料制成，内诱导层和外诱导层由生物活性材料制成。所述生物活性材料为矿化胶原、羟基磷灰石、磷酸钙、胶原、聚乳酸、聚己内酯或聚丙交酯中的任意一种或者至少两种的混合物。但这种颅骨修复体的支撑层的网格结构牺牲了材料本身的力学强度，而成骨细胞的迁移能力有限，无法实现网格内部的骨化。内诱导层和外诱导层是由生物活性材料制成，但内层接触的脑组织或硬脑膜缺乏成骨细胞来源，外层接触的皮下组织同样没有成骨细胞来源，因此内外两层的生物活性材料无法发挥成骨作用，而且其降解产物可能会刺激脑组织发生炎性反应。
专利文献201510050828.2公开了一种具有生物活性的颅骨修复假体，所述修复假体由内而外包括未改性颅骨修复假体层、改性颅骨修复假体层和纳米纤维膜层。所述未改性颅骨修复假体层由聚芳醚酮类材料制成，其上具有多个通孔和盲孔，孔中填塞，如纳米纤维膜碎片和骨基质、硫酸软骨素、羟基磷灰石等。。但这种骨颅骨修复假体为打孔填充方式，而颅骨修复体需要足够的力学强度来支撑和保护脑组织，多孔支架的力学强度与正常骨组织强度相差较大。而且这种植入体与颅骨之间的界面缺乏足够的具有引导成骨细胞迁移的孔隙，难以形成“骨性愈合”。
因此，有必要寻找一种既具有良好的力学性能，同时能够在其与骨接触界面形成牢固的“骨性愈合”，这也是本发明的核心技术。
聚醚醚酮(PEEK)属于聚芳醚酮类材料的一种，由于其良好的力学性能、化学性能及生物相容性，成为最早应用于骨科、创伤医学的热塑性塑料之一。PEEK作为颅骨修复材料主要有以下优势；首先是PEEK材料弹性模量更接近人体骨骼，且重量较轻，患者的适应性更好；其次PEEK热绝缘性好，不会损伤大脑组织，而且PEEK无磁性，不影响核磁共振等影像成像能力。但PEEK作为生物惰性材料，其本身不具备生物活性，所以当PEEK作为颅骨修复材料长期植入体内后，容易发生松动移位，可能存在压迫脑组织的风险。
因此，本发明在PEEK材料与骨接触的界面构建一层结构与成分均有利于诱导成骨细胞迁入的嵌合体，促进宿主骨组织的长入，达到PEEK基材料与宿主骨之间“骨性愈合”的效果，进而防止PEEK基植入体的术后移位，达到长期稳定的效果。
发明内容
本发明的目的是针对现有PEEK基颅骨修复植入体术后容易发生松动移位的缺点，提供一种具有“骨性愈合”效果的PEEK基复合体及其制备方法，达到防止PEEK基材料植入后移位的目的。本发明设计在PEEK基材料的骨接触面(不包括与皮下组织及脑组织接触的表面)紧密嵌合一薄层结构与成分均有利于成骨细胞迁入的支架材料，这种支架材料包括具有骨诱导性的合成材料与天然材料，如羟基磷灰石、磷酸三钙、天然骨等，利用其骨诱导与骨引导作用，使PEEK植入体与宿主自身骨之间形成牢固的“骨性愈合”，防止发生植入体连接松动、移位等问题。
第一方面，本发明提供一种PEEK基复合植入体，所述复合植入体以PEEK为基体，PEEK基体具有骨接触面和非骨接触面(与皮下及脑组织接触的面)，在PEEK基体的骨接触面复合骨诱导材料，所述骨诱导材料为天然骨、羟基磷灰石，磷酸三钙、双相磷酸钙中的一种。
优选的，所述骨诱导材料为天然骨；所述天然骨包括自体骨、同种异体骨、异种骨；所述同种异体骨、异种骨需要进行脱细胞处理。
更优选的，所述骨诱导材料为异种脱细胞松质骨。
第二方面，本发明提供一种PEEK基复合植入体的制备方法，所述方法包括：①根据所需修复的颅骨缺损的形状，准备适宜的PEEK基体；②制备骨诱导材料，并使其可以与PEEK基体骨接触面紧密贴合；③加热至350-380℃保温10-15min，冷却至室温，使PEEK基材与骨诱导材料紧密嵌合，得到PEEK基复合植入体。
优选的，当骨诱导材料为天然骨时，所述PEEK基复合植入体的制备方法包括：
(1)准备适宜的PEEK基体，
(2)准备天然骨，将天然骨于650-1100℃下煅烧，冷却后打磨成可以与PEEK基材骨接触面紧密贴合的骨片；
(3)将PEEK基体和骨片整合，加热至350-380℃保温10-15min，冷却至室温，得到PEEK基复合植入体。
优选的，所述步骤(2)中天然骨煅烧温度为750-900℃，具体如750℃、800℃、900℃。
在本发明的最优选实施方式中，所述步骤(2)中天然骨煅烧温度为750-800℃。
优选的，所述天然骨为异体或异种脱细胞骨。
所述异体或异种脱细胞骨通过如下方法制备得到：将异种骨切片，PBS反复冲洗，置于低渗溶液中震荡24-48小时，再置于高渗溶液中震荡24-48小时，最后用离子型去污剂化学处理24-48小时，得到异体或异种脱细胞骨。
所述低渗溶液为去离子水，所述高渗溶液为浓度为10％的盐溶液，所述离子型去污剂选自SDS、脱氧胆酸钠、TritonX-200中的一种或两种以上的组合。
优选的，当骨诱导材料为双相磷酸钙时，所述PEEK复合植入体的制备方法包括：
(1)准备适宜的PEEK基体；
(2)以双相磷酸钙与光敏树脂按照质量比为2:2.5-3的混合物作为浆料，利用3D打印技术制备得到可以与PEEK基体骨接触面紧密贴合的型坯；高温烧结去除光敏树脂；
(3)将PEEK基体与上述型坯嵌合，加热至350-380℃保温10-15min，冷却至室温，得到PEEK基复合植入体。
所述步骤(2)烧结过程中温度-时间控制条件如下表所示。
Figure BDA0003703529150000041
Figure BDA0003703529150000051
本发明所述的PEEK基体可以通过3D打印技术获得，具体包括根据患者颅骨数据进行软件模拟，采用常规3D打印技术，以PEEK粉末为原料打印PEEK基体。
第三方面，本发明提供一种PEEK基复合植入体在制备颅骨植入体中的应用。
本发明提供的PEEK基复合植入体具有如下技术优势：(1)PEEK材料作为植入体骨架，在其骨接触面包覆一层骨诱导材料，使骨诱导材料与PEEK基材之间形成网状嵌合结构，诱导宿主成骨细胞长入PEEK基材骨接触面的网状孔隙中，使植入体与正常骨组织形成“骨性愈合”，能有效解决植入体连接松动、位移等问题；(2)为了使PEEK基材与骨诱导支架材料更好的嵌合，发明人将两者整合后在350-380℃下加热处理，PEEK材料熔融，部分材料流入骨诱导支架材料的网状孔隙中，形成稳定的嵌合结构；(3)发明人预料不到的发现，当本发明所述的骨诱导材料为天然骨，当骨的煅烧温度为750-800℃时，PEEK基体与天然骨的复合强度更好。
附图说明
图1 PEEK基复合植入体结构模型示意图
图2 左侧为实施例5煅烧前的脱细胞松质骨，右侧为实施例5煅烧后的脱细胞松质骨
图3 煅烧前的脱细胞松质骨SEM下表面形貌，倍数x100
图4 PEEK基复合植入体白光照片
图5 细胞毒性检测结果示意图
图6 不同煅烧温度下的骨片的孔隙率
图7 不同煅烧温度下的骨片白光照片
图8 不同煅烧温度下的骨片与PEEK材料复合情况
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
PEEK基复合植入体的制备
实施例1(PEEK复合脱细胞牛松质骨)
S1：根据患者颅骨数据进行软件模拟，利用3D打印技术，以PEEK粉末为原料打印PEEK基体；
S2：制备脱细胞牛松质骨
本地屠宰场的黄牛屠宰后获取牛股骨，去除股骨头周围的肌肉组织和软骨膜，并清洗干净；用电锯切开股骨头，将里面丰富的松质骨切成厚度3-5mm的骨片，PBS反复冲洗；室温下，将松质骨片在低渗溶液(去离子水)中120rpm震荡1d，随后将其置于高渗溶液(10％氯化钠)中，120rpm震荡1d，最后用2％SDS溶液(v/v)在80℃下机械搅拌处理2d，转速120rpm，每间隔半天换一次液，取出后用PBS溶液反复冲洗多次得到脱细胞牛松质骨；
S3：如图1所示，根据PEEK基体形状，制备可以贴附于PEEK基材表面的脱细胞牛松质骨支架。
S4：将步骤S3得到的脱细胞牛松质骨置于马弗炉中，在650℃下煅烧120min，冷却至室温取出；
S5：将PEEK基体与煅烧后的脱细胞牛松质骨紧密贴合，在马弗炉中升温至380℃，保温15min，使二者之间形成网状嵌合结构，得到PEEK基复合植入体。
实施例2
制备方法及原料同实施例1，区别仅在于步骤S4中煅烧温度为750℃。
实施例3
制备方法及原料同实施例1，区别仅在于步骤S4中煅烧温度为800℃。
实施例4
制备方法及原料同实施例1，区别仅在于步骤S4中煅烧温度为900℃。
实施例5
制备方法及原料同实施例1，区别仅在于步骤S4中煅烧温度为1000℃。
实施例6(PEEK复合双相磷酸钙)
S1：根据患者颅骨数据进行软件模拟，利用3D打印技术，以PEEK粉末为原料打印PEEK基体；
S2：将双相磷酸钙(30％羟基磷灰石和70％磷酸三钙组成，由四川大学国家生物材料工程研究中心制备)与光敏树脂按照质量比为2:2.5的混合物作为浆料，通过3D打印技术制备得到可以与PEEK基体骨接触面紧密贴合的型坯；
S3：对步骤S2得到的型坯进行烧结，烧结过程温度-时间变化如下表所示；
Figure BDA0003703529150000071
Figure BDA0003703529150000081
S4：将PEEK基体与上述型坯嵌合，加热至380℃保温10-15min，冷却至室温，得到PEEK基复合植入体。
效果例1 PEEK基复合植入体细胞毒性测试
测试材料为：PEEK材料(PEEK)、脱细胞牛松质骨(Acellular cancellous bone)、实施例1制备的PEEK基复合植入体(Composite implant)。
将所有测试材料分别研磨成粉末，以0.2g/ml的浸提比加入完全培养基中，用15ml离心管分别装好密封，置于37℃恒温孵育箱浸提72h，最吸取上清液，0.22μm过滤器过滤，封装好置于冰箱备用，设置空白对照(Control group)。
细胞毒性检测在96孔板上完成。将小鼠成纤维细胞以1x104个/孔的标准种到96孔板中并在每孔中加入完全培养基培养。培育24小时后，将每孔的完全培养基吸出，加入不同的浸提液，浸提液培养1d和3d后，向每孔加入20μl MTT溶液，置于37℃培养箱中继续孵育4h，之后吸掉孔内培养液，加入150μl二甲亚砜溶液。随后使用酶标仪检测各孔在波长490nm处的吸光度值(OD)。
结果如图5所示，与空白组(Control group)相比，脱细胞牛松质骨浸提液组(Acellular cancellous bone)、PEEK复合牛松质骨浸提液组(Composite implant)细胞数量均无显著下降，说明本发明使用的用于制备植入体的原料无细胞毒性。
效果例2 不同煅烧温度下牛松质骨孔隙率测试
测试材料：实施例1-5步骤S4得到的650℃下煅烧牛松质骨，750℃下煅烧牛松质骨，800℃下煅烧牛松质骨，900℃下煅烧牛松质骨，1000℃下煅烧牛松质骨。将不同煅烧温度下的牛松质骨片打磨成10mm×20mm×7mm大小，洗净烘干。
煅烧骨片的孔隙率通过浸泡介质法测量，具体步骤为：
(1)在空气中对待测骨片称重获得骨片干重m1；
(2)再将骨片浸泡在蒸馏水中，待其饱和后，采用减压渗透法介质水充满骨片的孔隙，然后取出试样，小心擦去试样表面的介质，用电子天平测出骨片在空气中的湿重m2；
(3)将饱和介质的试样放在吊具上浸入工作液体中称重m3(无试样的吊具浸入蒸馏水中称重已去皮)根据孔隙率的计算方式：
Figure BDA0003703529150000091
骨片孔隙率结果如图6所示，650℃-800℃的骨片孔隙率均在80％以上，随着煅烧温度的升高，骨片体积的收缩加剧，孔隙率越来越小，并且许多孔洞会由于收缩过快堵住。图7提供的白光图片能比较直观的看到煅烧后牛松质骨片的孔隙变化，当煅烧温度达到1000℃时，煅烧后的牛松质骨孔隙率过小甚至孔洞堵死。煅烧温度为650℃时，虽然此时牛松质骨的孔隙较大，但在此温度下骨的煅烧并不完全，从图7的图片上可以明显看出骨片上残留有未完全烧化的碳粉，呈黑色。这种煅烧不完全的情况会影响后续复合植入体的生物相容性，因此本发明摒弃650℃煅烧牛松质骨的技术方案。
效果例3 PEEK基体与骨诱导材料融合性检测
由于PEEK基体与煅烧后的松质骨嵌合后加热至380℃保温的过程中，PEEK材料熔融，部分熔融的PEEK材料会流入松质骨孔隙中，增加PEEK基体与松质骨复合强度。本发明欲检测PEEK基体与松质骨的熔融复合情况，具体操作如下：
将在不同温度下煅烧后的骨片与PEEK基体贴合，置于马弗炉中，在380℃下保温15min。冷却至室温后取出。剥去PEEK基上层的骨片，由于骨片脆度较大，在剥离过程中会破碎，我们将剥离骨片后的PEEK基体在50倍和80倍体视镜下观察。
如图8所示，煅烧温度为750℃和850℃的松质骨由于孔隙较大，熔融后的PEEK材料能流入骨片的孔隙中，当骨片被剥离后，PEEK基体形成了类似于骨片孔隙的凸起(照片中白色相间的土黄色凸起)，说明在骨片玻璃之前，PEEK材料与煅烧后的骨片两者之间犬牙交错的结合在一起。900℃煅烧后的骨片只有很薄的一层贴合在PEEK基体表面，形成的类似于骨片孔隙的凸起较小。1000℃煅烧后的骨片由于孔洞被堵住且孔径较小，与PEEK没有结合在一起，剥离后只看到在表面粘有少许的骨基质。
根据本实验数据可以看出，脱细胞牛松质骨的煅烧温度对最终形成的复合植入体的复合强度具有显著影响。当脱细胞牛松质骨的煅烧温度为750-800℃时，煅烧后的骨片孔隙率大，PEEK基体与脱细胞牛松质骨的复合度更好。当煅烧温度高达1000℃以上时，煅烧后的牛松质骨孔隙率过小甚至孔洞堵死，不利于熔融PEEK材料流入孔隙中，两者复合度较差。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种PEEK基复合植入体，其特征在于，所述复合植入体以PEEK为基体，PEEK基体具有骨接触面和非骨接触面(与皮下组织及脑组织接触的面)，在PEEK基体的骨接触面复合骨诱导材料，所述骨诱导材料为天然骨、羟基磷灰石，磷酸三钙、双相磷酸钙中的一种。
2.根据权利要求1所述的PEEK基复合植入体，其特征在于，所述骨诱导材料为天然骨，天然骨包括自体骨、异体骨和异种骨，其中异体骨和异种骨需要脱细胞处理。
3.根据权利要求2所述的PEEK基复合植入体，其特征在于，所述骨诱导材料为异种脱细胞松质骨。
4.权利要求1所述的一种PEEK基复合植入体的制备方法，所述方法包括：①根据所需修复的颅骨缺损的形状，准备适宜的PEEK基体；②制备骨诱导材料，并使其可以与PEEK基体骨接触面紧密贴合；③加热至350-380℃保温10-15min，冷却至室温，使PEEK基材与骨诱导材料紧密嵌合，得到PEEK基复合植入体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，当骨诱导材料为天然骨时，所述PEEK基复合植入体的制备方法包括：
(1)准备适宜的PEEK基体，
(2)准备天然骨，将天然骨于600-1100℃下煅烧，冷却后打磨成可以与PEEK基材骨接触面紧密贴合的骨片；
(3)将PEEK基体和骨片整合，加热至350-380℃保温10-15min，冷却至室温，得到PEEK基复合植入体。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中天然骨煅烧温度为750-900℃。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述天然骨为异体或异种脱细胞骨，异体或异种骨脱细胞方法如下：将异体或异种骨切片，PBS反复冲洗，置于低渗溶液中震荡24-48小时，再置于高渗溶液中震荡24-48小时，最后用离子型去污剂化学处理24-48小时，得到异体或异种脱细胞骨。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，当骨诱导材料为双相磷酸钙时，所述PEEK复合植入体的制备方法包括：
(1)准备适宜的PEEK基体；
(2)以双相磷酸钙与光敏树脂按照质量比为2:2.5-3的混合物作为浆料，利用3D打印技术制备得到可以与PEEK基体骨接触面紧密贴合的型坯；高温烧结去除光敏树脂；
(3)将PEEK基体与上述型坯嵌合，加热至350-380℃保温10-15min，冷却至室温，得到PEEK基复合植入体。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)烧结过程中温度-时间控制条件如下表所示。
温度(℃) 升温速率(℃/h) 时间(min) 20-150 60 130 150 保温 30 150-450 12 1500 450-900 60 550 900 保温 120 900-1150 50 300 1150 保温 120 1150-室温 自然冷却 -
10.权利要求1所述的一种PEEK基复合植入体在制备颅骨植入体中的应用。
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