CN115181034B - 一种紫杉醇杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种紫杉醇杂质的制备方法，其技术方案包括以下步骤：S1、将紫杉醇用二氯甲烷溶清，加入四氯化钛，搅拌反应。反应完后加水，继续搅拌一段时间，加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相浓缩物，有机相浓缩物再用水洗，浓缩有机相浓缩物；S2、上述浓缩物用四氢呋喃溶解，加入饱和碳酸钾溶液，搅拌反应，反应完后加入二氯甲烷萃取，收集并浓缩有机相浓缩物；S3、将上述浓缩物先进行制备液相纯化，再以硅胶正相柱层析纯化，干燥得目标产物；本发明的优点在于通过控制反应条件提高杂质转化率，整体收率较高，操作简易。

Description

一种紫杉醇杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及抗癌药物制备技术领域，尤其涉及一种紫杉醇杂质的制备方法。
背景技术
紫杉醇(paclitaxel，商品名：taxol)是首先从太平洋西岸原始森林中红豆杉树皮中分离纯化得到的一种二萜类化合物。紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，近代临床及药理研究表明，紫杉醇具有促进细胞微管蛋白聚合并防止其解聚的独特作用，1992年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于晚期乳腺癌的治疗。但是由于天然原料来源有限，目前主要以合成为主。
紫杉醇杂质很多，其中USP和EP均收载了一个特征杂质(EP杂质M)，结构如式1所示，与紫杉醇相比，发生了四元环打开和苯甲酰基、乙酰基移位的变化。
紫杉醇EP杂质M是在紫杉醇制备的过程中，发生了四元环打开和苯甲酰基、乙酰基移位的变化，进而产生的杂质。由于杂质M与紫杉醇在液相检测时保留时间基本一致，所以杂质M的限度控制也是至关重要的。目前从紫杉醇制备过程中分离杂质M难度大，并且收率有限，现需要一种快速高效制备紫杉醇EP杂质M的方案。
发明内容
针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种紫杉醇杂质的制备方法，优点在于通过控制反应条件提高杂质转化率，整体收率较高，操作简易。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种紫杉醇杂质的制备方法，包括以下步骤：
步骤S1，将紫杉醇用二氯甲烷溶清，加入四氯化钛，搅拌反应，反应完后加水，继续搅拌一段时间，加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相浓缩物，有机相浓缩物再用水洗，浓缩得有机相浓缩物；
步骤S2，将步骤S1所得的有机相浓缩物，有机相浓缩物用四氢呋喃溶解，加入饱和碳酸钾溶液，搅拌反应，反应完后加入二氯甲烷萃取，收集并浓缩得有机相浓缩物；
步骤S3，将步骤S2所得有机相浓缩物，进行制备液相纯化，再以硅胶正相柱层析纯化，干燥得目标产物；
制备过程的反应路线如下：
进一步的，在步骤S1中，二氯甲烷的用量与紫杉醇的比例为50～60(V/W)。
进一步的，在步骤S1中，所述四氯化钛为液态纯物质，四氯化钛的纯度要求为99％以上，四氯化钛的用量与紫杉醇的比例为0.1～0.15(V/W)。
进一步的，在步骤S1中，应温度范围为0～5℃，反应时间30～80min。
进一步的，在步骤S2中，在步骤S1中，反应完后的加水量与紫杉醇的比例为5～8(V/W)，搅拌时间15～30min。
进一步的，在步骤S2中，四氢呋喃的用量与有机相浓缩物的比例为15～20(V/W)。
进一步的，在步骤S2中，饱和碳酸钾溶液的用量与有机相浓缩物的比例为3～4(V/W)。
进一步的，在步骤S2中，反应温度范围为20～30℃。
进一步的，在步骤S2中，反应时间范围为5～8h。
进一步的，在步骤S3中，柱层析纯化方式为制备液相纯化，流动相为乙腈和水。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.通过采用四氯化钛与紫衫醇直接反应，严格控制反应条件，尽可能提高目标产物的生成比例，大大提高目标产物收率，并设计的制备路线只需要两步反应，反应更加直接简单。
2.直接通过S1的操作，得到的产物中基本没有目标产物，需通过步骤2的碳酸钾处理，才可以将部分中间体转化为目标产物，所制备的目标产物更加纯粹，并相关反应过程更加简单直接，要求的反应条件也更加容易达成。
3.由于主要杂质在制备液相的反相系统中无法有效除去，目标产物需通过两种分配机理的纯化方式才能达到较高纯度。
4.由于关键物料四氯化钛为路易斯酸，但是其一般为稀释溶液，四氯化钛与紫衫醇不能充分接触反应，需要四氯化钛具有较高的纯度要求，才能促成反应顺利进行。
附图说明
图1为本发明实施例1所得紫杉醇杂质M的HPLC图谱。
图2为本发明实施例1所得紫杉醇杂质M的MS图谱。
图3为本发明实施例1所得紫杉醇杂质M的1H NMR图谱。
图4为本发明实施例1所得紫杉醇杂质M的13C NMR图谱。
图5为本发明对比例1所得产物的液相检测图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的方案作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。
实施例1：
S1、将2.3g紫杉醇用120ml二氯甲烷溶清，移入冰浴，加入0.3ml四氯化钛，0～5℃搅拌反应80min。加12ml水，继续搅拌15min，加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相，有机相再用水洗一遍，浓缩有机相得2.8g固体。
其中四氯化钛的用量与紫杉醇的比例为0.13(V/W)，加水量与紫杉醇的比例为5.2(V/W)。
S2、上述2.8g浓缩物用50ml四氢呋喃溶解，加入10ml饱和碳酸钾溶液，室温(约23℃)搅拌反应8h，反应完后加入二氯甲烷萃取，收集并浓缩有机相。
其中四氢呋喃的用量与浓缩物的比例为17.8(V/W)，饱和碳酸钾溶液的用量与浓缩物的比例为3.5(V/W)。
S3、将上述浓缩物先进行制备液相纯化，流动相为乙腈和水(50～70％乙腈)，收集目标段，浓缩后用二氯甲烷萃取，浓缩有机相。再以硅胶正相柱层析纯化，流动相为二氯甲烷和甲醇(100:1)，收集并浓缩目标段，干燥得105mg目标产物，纯度为99.9％，液相图谱见附图1，总收率为5％。
上述制备过程的反应路线式2所示：
如图2所示，本实施例中紫杉醇杂质M的MS图谱，其中，其质荷比m/z＝894.3[M+Na]+，可以推断分子量为871，与目标化合物一致。
如图3所示，为本实施例紫杉醇杂质M的1H NMR图谱，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.19～8.13(15H,ArH),7.04(1H,d,J＝9.3Hz,-NH),6.08(1H,t,J＝7.6Hz,H13),5.85(1H,d,J＝9.3Hz,H5),5.53(1H,s,H32),5.41(1H,d,J＝11.7Hz,H2),4.71(1H,s,H31),4.40(1H,d,J＝11.7Hz,H3),4.09(1H,dd,J＝4.4Hz,11.7Hz,H7),3.80(1H,d,J＝6.2Hz,H20),3.43(1H,d,J＝6.2Hz,H20),2.10(3H,s,H18),2.00(1H,m,H6),1.35(3H,s,H18),1.24(3H,s,3H16/3H17),1.01(3H,s,3H16/3H17)。
如图4所示，本实施例紫杉醇杂质M的13C NMR图谱。
综上所述，制备路线的最终产物为紫杉醇杂质M。
实施例2：
S1、将20g紫杉醇用1200ml二氯甲烷溶清，移入冰浴，加入3ml四氯化钛，0～5℃搅拌反应30min。加160ml水，继续搅拌30min，加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相，有机相再用水洗一遍，浓缩有机相得24.5g固体。
其中四氯化钛的用量与紫杉醇的比例为0.15(V/W)，加水量与紫杉醇的比例为8(V/W)。
S2、上述24.5g浓缩物用480ml四氢呋喃溶解，加入95ml饱和碳酸钾溶液，室温搅拌反应5h，反应完后加入二氯甲烷萃取，收集并浓缩有机相。
其中四氢呋喃的用量与浓缩物的比例为19.6(V/W)，饱和碳酸钾溶液的用量与浓缩物的比例为3.9(V/W)。
S3、将上述浓缩物先进行制备液相纯化，流动相为乙腈和水(50～70％乙腈)，收集目标段，浓缩后用二氯甲烷萃取，浓缩有机相。再以硅胶正相柱层析纯化，流动相为二氯甲烷和甲醇(100:1)，收集并浓缩目标段，干燥得1.09g目标产物，纯度为96.35％，收率为5％。
对比例1：
S1、将2g紫杉醇用100ml甲醇溶清，移入冰浴，加入0.2ml四氯化钛，0～5℃搅拌反应30min。加160ml水，继续搅拌30min，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相，有机相再用水洗一遍，浓缩有机相得2.2g固体。
S2、上述2.2g浓缩物用40ml四氢呋喃溶解，加入8ml饱和碳酸钾溶液，室温搅拌反应5h，反应完后加入二氯甲烷萃取，收集并浓缩有机相，送样检测，液相图谱见附图5，无目标物(24min)。
结论：S1使用的溶剂需非质子溶剂，反应一段时间后才能加入水进行后续的反应。
对比例2：
S1、将2g紫杉醇用100ml二氯甲烷溶清，移入冰浴，加入12ml四氯化钛的二氯甲烷溶液(1mol/L)，0～5℃搅拌反应30min。加160ml水，继续搅拌30min，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相，有机相再用水洗一遍，浓缩有机相得2.5g固体。
S2、上述2.5g浓缩物用40ml四氢呋喃溶解，加入8ml饱和碳酸钾溶液，室温搅拌反应5h，反应完后加入二氯甲烷萃取，收集并浓缩有机相，送样检测，目标物0.193％，远低于本发明方案。
结论：更好为常规1M浓度的四氯化钛溶液，转化率骤降。
对比例3：
S1、将0.5g紫杉醇用25ml二氯甲烷溶清，移入冰浴，加入0.1ml四氯化锡(98％)，0～5℃搅拌反应30min。加40ml水，继续搅拌30min，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相，有机相再用水洗一遍，浓缩有机相得固体。
S2、上述浓缩物用10ml四氢呋喃溶解，加入2ml饱和碳酸钾溶液，室温搅拌反应5h，反应完后加入二氯甲烷萃取，收集并浓缩有机相，送样检测，无目标物。
结论：更换为常规路易斯酸四氯化锡后，无法得到目标物。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤S1，将紫杉醇用二氯甲烷溶清，加入四氯化钛，搅拌反应，反应完后加水，继续搅拌一段时间，加入饱和碳酸氢钠溶液，萃取收集有机相浓缩物，有机相浓缩物再用水洗，浓缩得有机相浓缩物；
步骤S2，将步骤S1所得的有机相浓缩物，有机相浓缩物用四氢呋喃溶解，加入饱和碳酸钾溶液，搅拌反应，反应完后加入二氯甲烷萃取，收集并浓缩得有机相浓缩物；
步骤S3，将步骤S2所得有机相浓缩物，进行制备液相纯化，再以硅胶正相柱层析纯化，干燥得目标产物；
制备过程的反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，二氯甲烷的用量与紫杉醇的V/W比例为50～60。
3.根据权利要求2所述的一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，所述四氯化钛为液态纯物质，四氯化钛的纯度要求为99％以上，四氯化钛的用量与紫杉醇的V/W比例为0.1～0.15。
4.根据权利要求3所述的一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，应温度范围为0～5℃，反应时间30～80min。
5.根据权利要求4所述的一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，在步骤S1中，反应完后的加水量与紫杉醇的V/W比例为5～8，搅拌时间15～30min。
6.根据权利要求1所述的一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，四氢呋喃的用量与有机相浓缩物的V/W比例为15～20。
7.根据权利要求6所述的一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，饱和碳酸钾溶液的用量与有机相浓缩物的V/W比例为3～4。
8.根据权利要求7所述的一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，反应温度范围为20～30℃。
9.根据权利要求8所述的一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，反应时间范围为5～8h。
10.根据权利要求9所述的一种紫杉醇杂质的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，柱层析纯化方式为制备液相纯化，流动相为乙腈和水。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113620911A (zh) * 2021-09-14 2021-11-09 无锡紫杉药业有限公司 一种紫杉醇衍生物及其制备方法
CN113773281A (zh) * 2021-09-07 2021-12-10 无锡紫杉药业有限公司 一种n-甲基紫杉醇c的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113773281A (zh) * 2021-09-07 2021-12-10 无锡紫杉药业有限公司 一种n-甲基紫杉醇c的制备方法
CN113620911A (zh) * 2021-09-14 2021-11-09 无锡紫杉药业有限公司 一种紫杉醇衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Evaluation of paclitaxel rearrangement involving opening of the oxetane ring and migration of acetyl and benzoyl groups;Sang-Hyun Pyo，等;《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》;第43卷;第1141-1145页 *

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