CN115165511B - Pd-l1免疫组化检测质控品和参考品 - Google Patents

Pd-l1免疫组化检测质控品和参考品 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物技术领域，具体提供了一种PD‑L1免疫组化质控品或参考品的制备方法。所述的质控品或参考品为组织切片，所述的组织切片样品包括以下前处理步骤：将样品浸泡于西达苯胺溶液。本发明制备的质控品或参考品染色效果好，保存稳定性好，可以多次使用并对PD‑L1抗体和稀释液有效性进行评估，对比效果好。

Description

PD-L1免疫组化检测质控品和参考品
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及PD-L1免疫组化检测质控品和参考品。
背景技术
PD-L1与T细胞表面的受体PD-1结合，发挥负调控作用，抑制T细胞的激活、分化和增殖，使得肿瘤细胞逃避T细胞杀伤，获得免疫逃逸。免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC，简称免疫组化）检测是评估肿瘤组织PD-L1表达状态的一种有效方法，广泛应用于包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等多种恶性肿瘤中。
目前的检测多采用自建检测方法（Laboratory Developed Tests，LDT），成品PD-L1免疫组化试剂盒较少，因此在开发试剂盒的过程中，需要建立对应IHC检测试剂的稳定的质控品和参考品用作参考和对比。
中国专利CN202210394699.9公开了一种用于免疫组织化学检测质控品的缓冲液，属于免疫组织化学检测技术领域。所述缓冲液中各组分的质量百分数为：卡波姆0.2％-1％、醇30％-40％、三乙醇胺0.1％-0.25％、叠氮钠0.005％-0.015％，余量为去离子水。通过调整缓冲液溶剂、粘度、添加稳定剂、抗菌剂，使其具有挥发迅速、不易扩散、性质稳定、耐超低温储存等特性，解决了原有技术易发生交叉污染、组织/细胞不均匀易堆叠的问题，同时可更长期地保证缓冲液中的组织/细胞抗原稳定，实现超长期保存。但其整体成分较为复杂。
中国专利CN202210277843.0公开了一种免疫组化染色的质控方法和质控品，质控方法包括以下过程：获得动物或可商业化的器官或组织，用所述器官或组织制作质控蜡块，对所述质控蜡块进行切片得质控片，所述质控片包括至少两种不同增殖细胞抗原密度的部位；将待检人样本与所述质控片同步进行免疫组化染色，分别获取免疫组化后的所述待检人样本的病理图像和所述质控片的质控图像；从所述质控图像中提取至少两种不同增殖细胞抗原密度的所述部位的增殖细胞抗原指数；将各所述部位的所述增殖细胞抗原指数分别与其对应的增殖细胞抗原标准指数进行比较，判断所述免疫组化染色的质量。但其数据处理方法对技术人员要求较高。
发明内容
本专利选用PD-L1阳性和阴性表达的人源组织作为质控品，初步确定质控品包括阳性质控品（扁桃体组织和胎盘组织）和阴性质控品（胃组织）。参考品包括阳性参考品（PD-L1阳性表达的nsNSCLC组织），阴性参考品（PD-L1阴性表达的nsNSCLC组织）。
一方面，本发明提供了一种PD-L1免疫组化质控品或参考品的制备方法。
所述的质控品或参考品为组织切片，所述的组织切片样品包括以下前处理步骤：将样品浸泡于西达苯胺溶液。
优选地，所述的西达苯胺溶液的浓度为0.5-1mg/L，优选为0.8-1mg/L，进一步优选为0.8mg/L。
优选地，所述的浸泡时间为5-20min，优选为5-15min，进一步优选为8-10min，更进一步地，为8min。
所述的制备方法中还包括其他常规的组织切片步骤，包括但不限于：切片、烤片、脱蜡水化、染色、脱水、封片。
优选地，所述的切片条件为3-5μm。
优选地，所述的染色步骤为苏木素和伊红染色。
优选地，所述的组织切片样本为扁桃体、胎盘、胃、非鳞状非小细胞肺癌临床样本中的一种或多种。
另一方面，本发明提供了一种PD-L1免疫组化质控品或参考品。
所述的质控品或参考品为组织切片，所述的组织切片样品包括以下前处理步骤：将样品浸泡于西达苯胺溶液。
优选地，所述的西达苯胺溶液的浓度为0.5-1mg/L，优选为0.8-1mg/L，进一步优选为0.8mg/L 。
优选地，所述的浸泡时间为5-20min，优选为5-15min，进一步优选为8-10min，更进一步地，为8min。
所述的制备方法中还包括其他常规的组织切片步骤，包括但不限于：切片、烤片、脱蜡水化、染色、脱水、封片。
优选地，所述的切片条件为3-5μm。
优选地，所述的染色步骤为苏木素和伊红染色。
优选地，所述的组织切片样本为扁桃体、胎盘、胃、非鳞状非小细胞肺癌临床样本中的一种或多种。
再一方面，本发明提供了一种前述PD-L1免疫组化质控品或参考品在制备PD-L1免疫组化试剂盒中的应用。
又一方面，本发明提供了一种PD-L1免疫组化试剂盒。
所述的PD-L1免疫组化试剂盒中包括前述的质控品和/或参考品。
所述的PD-L1免疫组化试剂盒还包括其他用于IHC检测的试剂，如二甲苯、乙醇、抗原修复液、过氧化氢、免疫显色试剂、DAB显色试剂、苏木素、中性树胶中的一种或多种。
本发明的有益效果：
1、增加了样品前处理步骤，增强了染色效果，提高了保存稳定性。
2、设置了扁桃体，胎盘和胃组织质控品，这些组织易于获得，可以多次使用并对PD-L1抗体和稀释液有效性进行评估。
3、参考品使用临床样本制作，与PD-L1免疫组化待检测样本一致，避免了使用细胞系而导致的因为类型差异产生染色误差，对比效果好。
附图说明
图1为实施例1中各样本H&E染色结果。
图2为实施例1中H&E染色合格的扁桃体、胎盘和胃组织样本切片进行IHC检测的染色结果。
图3为nsNSCLC参考品部分代表性样本免疫组化IHC检测结果。
图4为徕卡染色机对参考品进行IHC检测结果。
图5为不同切片厚度对参考品染色的影响。
图6为nsNSCLC样本组织切片20-25℃保存效果。
图7为nsNSCLC样本组织切片2-8℃保存效果。
图8为nsNSCLC样本组织切片-20±5℃保存效果。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1质控品的选择和染色
本实施例所用样本具体信息如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
样本前处理步骤为：将样品浸泡于0.8mg/L西达苯胺溶液8min。
染色要求如下：
Figure 555721DEST_PATH_IMAGE002
对收集的组织样本进行切片，烤片后，依次进行脱蜡水化，苏木素和伊红染色（H&E），脱水、封片、镜下观察，评估组织形态。具体步骤如下：
烤片：65℃，30min；
脱蜡水化：二甲苯两次，每次15min→100%乙醇两次，5min→95%乙醇，5min→75%乙醇，5min→蒸馏水洗2-3次，每次3min；
染色：苏木素7min→流动蒸馏水洗3-4次→1%盐酸乙醇分化2-3s→流动蒸馏水洗3-4次→水中浸泡5min→80%乙醇，20s→伊红浸泡15-20s；
脱水：95%乙醇，20s→100%乙醇两次，2min→二甲苯两次，每次5min；
封片：中性树胶封片，室温晾干；
观察：镜下观察组织染色深度、透光度、组织完整等情况，判断染色片是否符合要求。
各样本染色结果见图1。
HE染色结果显示，所有组织切片都可以成功染色，切片组织完整无损伤，肿瘤组织中细肿瘤胞数不少于100个。
使用VENTANA PD-L1（SP263）的Rabbit Monoclonal Primary Antibody（兔单克隆一抗）对H&E染色合格的扁桃体、胎盘和胃组织样本切片进行IHC检测，确定PD-L1阳性表达的扁桃体和胎盘，以及PD-L1阴性表达的胃组织切片。按照如下步骤进行操作：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
以上流程中，部分检测试剂具体信息如下：
Figure 738441DEST_PATH_IMAGE004
染色结果如图2所示，每种切片只展示一个样本的染色结果。从结果上看，PD-L1阳性的切片扁桃体（B077）和胎盘（B169）都有表达，胃组织（B089）无PD-L1表达，结果验证符合预期，可以作为质控品使用。
实施例2参考品组成和验证
参考品的设置使用了检测试剂盒相关适应症（非鳞状非小细胞肺癌，nsNSCLC）的不同PD-L1表达强度的临床样本。具体细节情况见下表：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
样本具体信息如下：
Figure 675435DEST_PATH_IMAGE006
样本前处理步骤为：将样品浸泡于0.6mg/L西达苯胺溶液10min。使用PD-L1的SP263和E1L3N两种抗体对H&E染色合格的组织切片进行免疫组化IHC检测，筛选PD-L1不同染色强度的扁桃体，胎盘和nsNSCLC组织，以及PD-L1不表达的胃和nsNSCLC组织。选取2种抗体染色结果一致的组织样本作为满足要求的阴阳性参考品。染色操作步骤参考实施例1。只选择nsNSCLC部分代表性样本进行展示，结果如图3。
从结果上看，高表达和低表达以及阴性两种抗体染色效果都比较一致。
实施例3使用参考品对全自动IHC平台评估
选择医院常用徕卡染色机BOND系列和Ventana Benchmark系列全自动染色仪进行参考品的IHC检测。抗体选择PD-L1(E1L3N)兔单克隆抗体。
徕卡染色机BOND-MAX染色程序如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Ventana Benchmark XT染色程序如下：
Figure 273907DEST_PATH_IMAGE008
染色结果见图4。
结果显示，在阳性参考品染色信号强度为：徕卡染色机BOND-MAX（1：600）≈BOND-Ⅲ（1：600）＞Ventana Benchmark ULTRA（1：150）＞Ventana Benchmark XT（1：600）；徕卡染色机BOND-MAX染色信号明显高于Ventana。在阴性参考品上为阴性。
实施例4 使用参考品对切片厚度研究
组织的切片厚度同样影响免疫组织化学染色结果，使用本发明的阴阳性参考品对切片厚度进行探索，来确定最佳切片厚度范围。切片机设计3个切片厚度（3μm，4μm，5μm），对4例阴、阳性参考品进行切片。PD-L1(E1L3N)兔单克隆抗体配制即用型抗体工作液（稀释度1:600），在徕卡染色机BOND-MAX上进行IHC染色。BOND-MAX染色程序参考实施例3，染色结束后取下切片，脱水、透明、封片，镜下观察结果。
结果见图5，结果显示使用2例阳性（强阳/弱阳）和1例阴性参考品对切片厚度进行评估，染色结果均无差异，3-5μm切片厚度对染色结果无影响。
实施例5 质控品和参考品的保存稳定性
对实施例1和2制备的质控品和参考品进行长期保存稳定性测试，
选择PD-L1表达不同比例和不同染色强度的nsNSCLC样本，连续切片，分别放置在20-25℃、2-8℃和-20±5℃三个条件下保存，使用PD-L1(E1L3N)兔单克隆抗体配制即用型抗体工作液（稀释度1:600），在徕卡染色机BOND-MAX上进行IHC染色，BOND-MAX染色程序参考实施例3，染色结束后取下切片，脱水、透明、封片，镜下观察结果。
结果见图6，使用3例阳性（高表达/低表达）对组织切片常温放置稳定性进行评估，结果显示nsNSCLC组织切片样本在室温（20-25℃）储存20天，出现染色百分比显著降低，染色结果出现明显差异。因此判定样本在室温（20-25℃）条件下储存时间可达20天。
结果见图7，使用3例阳性（高表达/低表达）对组织切片冷藏放置稳定性进行评估，结果显示nsNSCLC组织切片样本在2-8℃储存6个月后，出现染色百分比显著降低，染色结果出现明显差异。因此判定样本在2-8℃条件下储存时间可达6个月。
结果见图8，使用3例阳性（高表达/低表达）对组织切片冷冻放置稳定性进行评估，-20±5℃条件下存储的nsNSCLC样本切片在第15个月时与第0天染色结果一致，结果均满足要求，最终确定在-20±5℃条件下的储存时间为15个月可用。
实施例6 西达苯胺溶液条件验证
针对不同浓度西达苯胺溶液条件和浸泡时长进行验证，具体如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
本实施例中选用的样本为nsNSCLC低表达，参照实施例1和实施例5进行实验，区别在于西达苯胺溶液条件和浸泡时长与实施例1不同，分别对应本实施例实验编号1-8所示的条件。
各组最长保存时间统计如下：
Figure 353858DEST_PATH_IMAGE010

Claims (12)

1.一种PD-L1免疫组化质控品或参考品的制备方法，其特征在于，所述的质控品或参考品为组织切片，所述的组织切片样品包括以下前处理步骤：将样品浸泡于西达苯胺溶液；所述的西达苯胺溶液的浓度为0.5-1mg/L；所述的浸泡时间为5-20min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的西达苯胺溶液的浓度为0.8-1mg/L。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的西达苯胺溶液的浓度为0.8mg/L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的浸泡时间为8-10min。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的浸泡时间为8min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法中还包括以下步骤中的一种或多种：切片、烤片、脱蜡水化、染色、脱水、封片。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的组织切片样本为扁桃体、胎盘、胃、非鳞状非小细胞肺癌临床样本中的一种或多种。
8.一种PD-L1免疫组化质控品或参考品，其特征在于，通过权利要求1-7任一项所述的制备方法制备。
9.权利要求8所述的PD-L1免疫组化质控品或参考品在制备PD-L1免疫组化试剂盒中的应用。
10.一种PD-L1免疫组化试剂盒，其特征在于，包括权利要求8所述的PD-L1免疫组化质控品或参考品。
11.根据权利要求10所述的PD-L1免疫组化试剂盒，其特征在于，还包括其他用于IHC检测的试剂。
12.根据权利要求11所述的PD-L1免疫组化试剂盒，其特征在于，还包括二甲苯、乙醇、抗原修复液、过氧化氢、免疫显色试剂、DAB显色试剂、苏木素、中性树胶中的一种或多种。
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