CN115124455A - 一种托法替尼中间体的制备方法 - Google Patents

一种托法替尼中间体的制备方法 Download PDF

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CN115124455A CN202210809261.2A CN202210809261A CN115124455A CN 115124455 A CN115124455 A CN 115124455A CN 202210809261 A CN202210809261 A CN 202210809261A CN 115124455 A CN115124455 A CN 115124455A
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潘婧
李泽标
丁文祥
吴洪当
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Abstract

本发明公开了一种托法替尼中间体的制备方法，包括四个步骤：1）中间体Int1的制备；2）中间体Int2的制备；3）中间体Int3的制备；4）托法替尼中间体A的制备。本发明采用上述四步合成工艺制备的托法替尼中间体A，能够有效地简化了托法替尼中间体A的反应体系，大大缩短了合成托法替尼中间体A的线路，同时也有效地提升托法替尼中间体A的收率，降低三废的产出，避免了试剂或溶剂的损耗，减少了环境的污染，增强了竞争力，提升了经济效益，使之能够适合规模化的生产。

Description

一种托法替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种托法替尼中间体的制备方法。
背景技术
枸櫞酸托法替尼（Tofacitinib Citrate，结构见下式）由美国辉瑞公司研发，于2012年11月获FDA批准在美国上市销售，商品名XELJANZA,制剂为片剂，规格为5mg（以托法替尼计）。适用于对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎成年患者的治疗,它可用作单药疗法或与甲氨喋呤或其他非生物性缓解病情的抗风湿药（DMARDs）联用。化学名为：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐，分子式：C16H20N6O·C6H8O7，其化学结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐(A)作为托法替尼重要中间体，其合成工艺的开发工作一直是化学工作者研究的重要对象，目前针对该化合物的合成报道，主要有以下几种：
方法一：文献(Organic process R&D,2003,7,115-120)报道了一种托法替尼中间体(A)的制备方法,其合成路线如下：
Figure 42568DEST_PATH_IMAGE002
，
该路线以4-甲基吡啶为起始原料，与苄氯形成吡啶鎓盐，用硼氢化钠还原，随后经硼氢化氧化，Parikh-Doering氧化成哌啶酮，再经还原胺化，得到关键中间体A。此反应中,硼氢化氧化反应过程中需无水无氧超低温反应，反应条件苛刻，对生产操作要求较高。
方法二：文献(Organic process R&D,2005 ,9,51-56)报道了一种托法替尼中间体(A)的制备方法，其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，
该路线以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料,通过胺酯交换反应，铑/碳还原成哌啶环，再与苯甲醛经还原胺化，四氢锂铝还原得到关键中间体A。该方法中使用到极具危险的四氢锂铝，增加了工业生产中的安全风险，不适宜规模化生产。
方法三：专利WO2015187201报道了一种托法替尼中间体(A)的制备方法，其合成路线如下：
Figure 146659DEST_PATH_IMAGE004
，
该路线同样以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料，经氨基乙酰基保护，与苄卤成吡啶鎓盐，硼氢化钠还原后经酸水解得哌啶酮，再经还原胺化得到关键中间体A。该方法虽然避免使用昂贵的贵金属催化剂和氢化锂铝的使用，但是路线冗长，且硼氢化钠还原反应异常剧烈，不适宜工业化规模生产。
方法四：专利CN112250615公开了一种托法替尼中间体(A)的制备方法，其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，
该路线以3-溴-4-甲基吡啶为起始原料，与甲胺发生取代反应，后经乙酰基或叔丁氧羰基保护、催化氢化得到哌啶化合物，哌啶化合物与苯甲醛经还原胺化反应，再脱除保护基同时成盐酸盐得到化合物A。该方法虽然改良了反应条件，使各反应都较为温和，避开工业生产中可能会产生危险的隐患，但是反应步数太长，增加了工艺时长，总体效率过低。
通过分析上述文献及专利所报道的制备托法替尼中间体(A)的合成路线，其在制备过程中或直接使用的原料难以获得，使用安全风险极高的氢化铝锂或需与苄卤形成吡啶鎓盐，而后经硼氢化钠还原，此种反应体系较为复杂，收率较低，三废量巨大导致大量试剂或溶剂浪费严重，且对环境造成了很大污染，竞争力弱，经济效益较差，因此，现有的生产工艺不能满足高质量医药中间体的制备要求。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托法替尼中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的现阶段托法替尼中间体的制备方法，反应体系复杂，收率低，三废量巨大，竞争力弱，经济效益差的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，具体的合成路线如下：
Figure 598501DEST_PATH_IMAGE006
；
其中，以3-溴-4-甲基吡啶为原料在金属催化剂和重结晶溶剂的作用下得到中间体Int1，中间体Int1发生取代反应后完成中间体Int2的制备，中间体Int2经过甲胺取代实现中间体Int3的制备，中间体Int3成盐纯化实现托法替尼中间体A的制备。
具体合成步骤如下：
S1、中间体Int1的制备：以3-溴-4-甲基吡啶作为反应起始原料，溶于酸性混合溶液中，先在金属催化剂的作用下升温至60～80℃、加压至1.0～2.0MPa下进行氢化还原，得到顺式为主的中间体Int1，再在重结晶溶剂的反应作用下得到中间体Int1，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
，
其中，所述的酸性混合溶液为酸溶液和反应溶剂混合反应的产物，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合，所述酸溶液选自硫酸、盐酸、甲酸、乙酸中的一种，所述金属催化剂选自Pd/C、Pt/C、Raney-Ni、Ru/C、Rh/C中的一种，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合；
S2、中间体Int2的制备：将S1中得到的中间体Int1溶于反应溶剂中，在缚酸剂的作用下，同时在80～150℃下与卤代苄发生取代反应，使得中间体Int1与卤代苄的投料摩尔比为1:1.1～1:1.5，中间体Int1与缚酸剂的投料摩尔比为1:2.0～1:3.0，得到中间体Int2，合成路线如下：
Figure 446240DEST_PATH_IMAGE008
，
其中，所述反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的一种或几种的组合，反应温度为80～150℃，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，所述卤代苄选自氯化苄、溴化苄中的一种；
S3、中间体Int3的制备：将S2中得到的中间体Int2与甲胺溶液混合，在金属催化剂的作用下同时在80～110℃下发生甲胺取代，使得中间体Int2、甲胺溶液和金属催化剂的摩尔比为1：2.5：0.1～1：5.0：0.3，反应得到中间体Int3，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
，
其中，所述甲胺溶液选自甲胺水溶液、甲胺醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液中的一种，所述金属催化剂选自铜粉、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种；
S4、托法替尼中间体A的制备：将S3中得到的中间体Int3溶于反应溶剂中，再滴加盐酸溶液，使得中间体Int3与盐酸溶液的投料摩尔比为1:2.5～1:4.0，即可制备得到托法替尼中间体A，合成路线如下：
Figure 198295DEST_PATH_IMAGE010
，
其中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或二氧六环中的一种，所述盐酸溶液选自盐酸甲醇、盐酸乙醇、盐酸异丙醇或盐酸二氧六环中的一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明利用金属催化氢化还原反应-取代反应-甲胺取代-盐纯化反应的四步合成工艺制备的托法替尼中间体A，能够有效地简化了托法替尼中间体A的反应体系，大大缩短了合成托法替尼中间体A的线路，同时也有效地提升托法替尼中间体A的收率，降低三废的产出，避免了试剂或溶剂的损耗，减少了环境的污染，增强了竞争力，提升了经济效益，使之能够适合规模化的生产。
2.本发明采用易获得的3-溴-4-甲基吡啶作为起始原料，有效地降低了制备托法替尼中间体A的成本，利用金属催化氢化还原反应合成的中间体Int1，使操作过程更加安全度，能够有效避免因使用硼氢化物而产生大量气体和热量的问题，保证了工业化生产的安全性。
3.本发明通过将中间体Int1上甲胺基的取代放在最后一步，能够有效避开与苄卤成吡啶鎓盐需氨基保护的环节，大大缩短了反应步骤，降低三废的产出，避免了试剂或溶剂的损耗，减少了环境的污染，增强了竞争力，提升了经济效益，使之能够适合规模化的生产。
4.本发明采用四步合成工艺制备的托法替尼中间体A，与目前生产工艺相比，极大地缩短了合成工序，节约了生产时间，提高了生产效率，并且能够保证每步的中间体纯化更加方便，操作过程更加安全、可靠，有效地提升托法替尼中间体A的收率，降低三废的产出，避免了试剂或溶剂的损耗，减少了环境的污染，增强了竞争力，提升了经济效益，使之能够适合规模化的生产。
具体实施方式
以下实施例用来进一步说明本发明的内容，并不限制本发明的应用。
实施例1：（中间体Int1的制备）
先选取3-溴-4-甲基吡啶作为起始反应原料，同时选取甲醇为反应溶剂，浓盐酸为酸溶液，10%Pd/C（钯炭）为金属催化剂，乙醇为重结晶溶剂；
再将3-溴-4-甲基吡啶（60g，0.35mol）、甲醇（600mL）、浓盐酸（10mL）和10% Pd/C（6g）依次加入1L高压釜中，利用氮气置换三次后，再用氢气置换并将氢气压力充至1.8～2.0MPa后，对1L高压釜中混合溶液进行搅拌，而后升温至60～65℃保温反应24小时，冷却后再过滤回收催化剂，滤液减压浓缩至干得灰色固体62g，再向固体中加入无水乙醇300mL，升温至78～82℃回流溶清，而后逐渐降温至10～15℃进行析晶2小时，然后过滤，得到的滤饼再用乙醇洗涤，而后加入至真空烘箱中在50℃下干燥得到顺式-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int1）（57g，收率为91.7%）。
实施例2：（中间体Int1的制备）
先选取3-溴-4-甲基吡啶作为起始反应原料，同时选取甲醇为反应溶剂，浓盐酸为酸溶液，5% Ru/C（钌炭）为金属催化剂，乙醇为重结晶溶剂；
再将3-溴-4-甲基吡啶（300g，1.75mol）、甲醇（3L）、浓盐酸（50mL）和5% Ru/C（15g）依次加入5L高压釜中，利用氮气置换三次后，再用氢气置换并将氢气压力充至1.5～1.7MPa后，对5L高压釜中混合溶液进行搅拌，而后升温至75～80℃保温反应24小时，冷却后再过滤回收催化剂，滤液减压浓缩至干得灰色固体，再向固体中加入无水乙醇1.5L，升温至78～82℃回流溶清，而后逐渐降温至10～15℃进行析晶2小时，然后过滤，得到的滤饼再用乙醇洗涤，而后加入至真空烘箱中在50℃下干燥得到顺式-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int1）（275g，收率为88.6%）。
实施例3：（中间体Int1的制备）
先选取3-溴-4-甲基吡啶作为起始反应原料，同时选取甲醇为反应溶剂，浓盐酸为酸溶液，2.5% Ru/C（钌炭）为金属催化剂，乙醇为重结晶溶剂；
再将3-溴-4-甲基吡啶（300g，1.75mol）、甲醇（3L）、浓盐酸（50mL）和2.5% Ru/C（7.5g）依次加入5L高压釜中，利用氮气置换三次后，再用氢气置换并将氢气压力充至1.6～1.8MPa后，对5L高压釜中混合溶液进行搅拌，而后升温至70～75℃保温反应24小时，冷却后再过滤回收催化剂，滤液减压浓缩至干得灰色固体，再向固体中加入无水乙醇1.5L，升温至78～82℃回流溶清，而后逐渐降温至10～15℃进行析晶2小时，然后过滤，得到的滤饼再用乙醇洗涤，而后加入至真空烘箱中在50℃下干燥得到顺式-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int1）（280.7g，收率为90.4%）。
实施例4：（中间体Int2的制备）
先将3-溴-4-甲基吡啶经过金属催化氢化还原反应得到的顺式-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int1）作为中间体Int2的反应起始原料，同时选取乙腈作为反应溶剂，无水碳酸钾作为缚酸剂，氯化苄作为卤代苄；
再将中间体Int1（50g，0.28mol）、无水碳酸钾（77.5g，0.56mol）、乙腈（500mL）和氯化苄（38.9g,0.308mol）依次加入1L反应瓶中，而后将1L反应瓶的温度升至78-82℃回流反应5小时，再降至室温后，进行抽滤，得到的滤饼再用少量乙腈洗涤，得到的滤液蒸干后得到油状物顺式-N-苄基-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int2）（71.5g，收率为95%）。
实施例5：（中间体Int2的制备）
先将3-溴-4-甲基吡啶经过金属催化氢化还原反应得到的顺式-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int1）作为中间体Int2的反应起始原料，同时选取乙腈作为反应溶剂，无水碳酸钾作为缚酸剂，氯化苄作为卤代苄；
再将中间体Int1（50g，0.28mol）、无水碳酸钾（96.6g，0.7mol）、乙腈（500mL）和氯化苄（45.9g,0.364mol）依次加入1L反应瓶中，而后将1L反应瓶的温度升至78-82℃回流反应5小时，再降至室温后，进行抽滤，得到的滤饼再用少量乙腈洗涤，得到的滤液蒸干后得到油状物顺式-N-苄基-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int2）（73.1g，收率为97.2%）。
实施例6：（中间体Int2的制备）
先将3-溴-4-甲基吡啶经过金属催化氢化还原反应得到的顺式-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int1）作为中间体Int2的反应起始原料，同时选取乙腈作为反应溶剂，无水碳酸钾作为缚酸剂，氯化苄作为卤代苄；
再将中间体Int1（50g，0.28mol）、无水碳酸钾（115.9g，0.84mol）、乙腈（500mL）和氯化苄（53.1g,0.42mol）依次加入1L反应瓶中，而后将1L反应瓶的温度升至78～82℃回流反应5小时，再降至室温后，进行抽滤，得到的滤饼再用少量乙腈洗涤，得到的滤液蒸干后得到油状物顺式-N-苄基-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int2）（74.5g，收率为99.1%）。
实施例7：（中间体Int3的制备）
先将顺式-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int1）经过取代反应得到的顺式-N-苄基-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int2）作为中间体Int3的反应起始原料，同时选取40%甲胺水溶液作为甲胺溶液，铜粉作为金属催化剂；
再将中间体Int2（50g，0.186mol）、水（500mL）和40%甲胺水溶液（36g，0.465mol）加入至1L反应瓶中，在搅拌下加入铜粉（3.6g，0.0558mol），并升温至80～90℃保温反应24小时，进行抽滤，得到的滤液再用二氯甲烷进行提取后，水洗，饱和食盐水洗，减压浓缩后得油状物顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（中间体Int3）（33.9g，收率为83.4%）。
实施例8：（中间体Int3的制备）
先将顺式-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int1）经过取代反应得到的顺式-N-苄基-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int2）作为中间体Int3的反应起始原料，同时选取40%甲胺水溶液作为甲胺溶液，铜粉作为金属催化剂；
再将中间体Int2（50g，0.186mol）、水（500mL）和40%甲胺水溶液（54.2g，0.7mol）加入至1L反应瓶中，在搅拌下加入铜粉（2.4g，0.0372mol），并升温至90～100℃保温反应24小时，进行抽滤，得到的滤液再用二氯甲烷进行提取后，水洗，饱和食盐水洗，减压浓缩后得油状物顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（中间体Int3）（34.4g，收率为84.7%）。
实施例9：（中间体Int3的制备）
先将顺式-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int1）经过取代反应得到的顺式-N-苄基-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int2）作为中间体Int3的反应起始原料，同时选取40%甲胺水溶液作为甲胺溶液，铜粉作为金属催化剂；
再将中间体Int2（50g，0.186mol）、水（500mL）和40%甲胺水溶液（72g，0.93mol）加入至1L反应瓶中，在搅拌下加入铜粉（1.2g，0.0186mol），并升温至90～100℃保温反应24小时，进行抽滤，得到的滤液再用二氯甲烷进行提取后，水洗，饱和食盐水洗，减压浓缩后得油状物顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（中间体Int3）（35.1g，收率为86.5%）。
实施例10：（托法替尼中间体A的制备）
先将顺式-N-苄基-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int2）经过甲胺取代得到的顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（中间体Int3）作为托法替尼中间体A的反应起始原料，同时选取甲醇作为反应溶剂，4M甲醇盐酸溶液作为盐酸溶液；
再将中间体Int3（50g，0.23mol）、甲醇（300mL）依次投入1L反应瓶中，在搅拌下降温至0～5℃，开始滴加4M甲醇盐酸溶液（143ml，0.575mol），滴毕固体逐渐析出，保温搅拌析晶3小时后，进行抽滤，在真空50℃下进行干燥得到白色固体顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐（托法替尼中间体A）（36g，收率为54%）。
实施例11：（托法替尼中间体A的制备）
先将顺式-N-苄基-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int2）经过甲胺取代得到的顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（中间体Int3）作为托法替尼中间体A的反应起始原料，同时选取二氧六环作为反应溶剂，4M甲醇盐酸溶液作为盐酸溶液；
再将中间体Int3（50g，0.23mol）、二氧六环（300mL）依次投入1L反应瓶中，在搅拌下降温至0～5℃，开始滴加4M甲醇盐酸溶液（186ml，0.748mol），滴毕固体逐渐析出，保温搅拌析晶3小时后，进行抽滤，在真空50℃下进行干燥得到白色固体顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐（托法替尼中间体A）（44.9g，收率为67.3%）。
实施例12：（托法替尼中间体A的制备）
先将顺式-N-苄基-3-溴-4-甲基哌啶（中间体Int2）经过甲胺取代得到的顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺（中间体Int3）作为托法替尼中间体A的反应起始原料，同时选取无水乙醇作为反应溶剂，25%盐酸乙醇溶液作为盐酸溶液；
再将中间体Int3（250g，1.15mol）、无水乙醇（1.5L）依次投入5L反应瓶中，在搅拌下降温至0～5℃，开始滴加25%盐酸乙醇溶液（671.6g，4.6mol），滴毕固体逐渐析出，保温搅拌析晶6小时后，进行抽滤，在真空50℃下进行干燥得到白色固体顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐（托法替尼中间体A）（279.4g，收率为83.8%）。
以下是制备顺式-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的质谱和核磁氢谱数据：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。

Claims (10)

1.一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，具体的合成路线如下：
Figure 961939DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，以3-溴-4-甲基吡啶为原料在金属催化剂和重结晶溶剂的作用下得到中间体Int1，中间体Int1发生取代反应后完成中间体Int2的制备，中间体Int2经过甲胺取代实现中间体Int3的制备，中间体Int3成盐纯化实现托法替尼中间体A的制备。
2.根据权利要求1所述的一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，具体合成步骤如下：
S1、中间体Int1的制备：以3-溴-4-甲基吡啶作为反应起始原料，溶于酸性混合溶液中，先在金属催化剂的作用下升温加压氢化还原，得到顺式为主的中间体Int1，再在重结晶溶剂的反应作用下得到中间体Int1，合成路线如下：
Figure 798308DEST_PATH_IMAGE002
；
S2、中间体Int2的制备：将S1中得到的中间体Int1溶于反应溶剂中，在缚酸剂的作用下，与卤代苄发生取代反应，得到中间体Int2，合成路线如下：
Figure 571092DEST_PATH_IMAGE003
；
S3、中间体Int3的制备：将S2中得到的中间体Int2与甲胺溶液混合，在金属催化剂的作用下发生甲胺取代，反应得到中间体Int3，合成路线如下：
Figure 236428DEST_PATH_IMAGE004
；
S4、托法替尼中间体A的制备：将S3中得到的中间体Int3溶于反应溶剂中，再滴加盐酸溶液即可制备得到托法替尼中间体A，合成路线如下：
Figure 411058DEST_PATH_IMAGE005
。
3.根据权利要求2所述的一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，S1中，所述的酸性混合溶液为酸溶液和反应溶剂混合反应的产物，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合，所述酸溶液选自硫酸、盐酸、甲酸、乙酸中的一种。
4.根据权利要求2所述的一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，S1中，所述金属催化剂选自Pd/C、Pt/C、Raney-Ni、Ru/C、Rh/C中的一种，所述重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合。
5.根据权利要求2所述的一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，S1中，反应的温度为60～80℃，反应的压力为1.0～2.0MPa。
6.根据权利要求2所述的一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，S2中，中间体Int1与卤代苄的投料摩尔比为1:1.1～1:1.5，中间体Int1与缚酸剂的投料摩尔比为1:2.0～1:3.0，其中，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，所述卤代苄选自氯化苄、溴化苄中的一种。
7.根据权利要求2所述的一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，S2中，所述反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈中的一种或几种的组合，反应温度为80～150℃。
8.根据权利要求2所述的一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，S3中，中间体Int2、甲胺溶液和金属催化剂的摩尔比为1：2.5：0.1～1：5.0：0.3，反应温度为80～110℃，其中，所述甲胺溶液选自甲胺水溶液、甲胺醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液中的一种，所述金属催化剂选自铜粉、溴化亚铜或碘化亚铜中的一种。
9.根据权利要求2所述的一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，S4中，中间体Int3与盐酸溶液的投料摩尔比为1:2.5～1:4.0，其中，所述盐酸溶液选自盐酸甲醇、盐酸乙醇、盐酸异丙醇或盐酸二氧六环中的一种。
10.根据权利要求2所述的一种托法替尼中间体的制备方法，其特征在于，S4中，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或二氧六环中的一种。
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