CN115120558A - 稳定的亲脂生物活性化合物组合物 - Google Patents

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Abstract

稳定的亲脂生物活性化合物组合物。本发明涉及包含亲脂生物活性化合物的组合物，其中所述亲脂生物活性化合物是针对氧化和/或光化学降解稳定化的，其特征在于，所述组合物包含复合胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述复合胶束包封有亲脂生物活性化合物。

Description

稳定的亲脂生物活性化合物组合物
本申请是申请号为201880057928.X、发明名称为“稳定的大麻素组合物”的中国专利申请的分案申请，该母案申请是2018年7月6日提交的PCT国际专利申请PCT/EP2018/068452进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本发明涉及包含亲脂生物活性化合物的组合物，其中亲脂生物活性化合物是针对氧化和/或光化学降解稳定化的，所述亲脂生物活性化合物选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素。
背景技术
药物制剂允许活性成分进入身体并到达靶组织，从而可使其在身体发挥预期的作用。当活性成分必须经由给定途径施用时，应充分考虑活性成分及其制剂的理化特性。
例如，活性成分经由经口途径通过肠道摄取，即进入全身循环的能力，在很大程度上取决于其对酸(胃液)、酶降解(例如胰腺酶)和水溶性的稳定性。
同样，经由皮肤的摄取取决于活性成分绕过上皮肤层、下真皮并进入具有其血管的皮下环境的能力，所述上皮肤层由具有其皮肤细胞和纤维而没有血液和淋巴管的上表皮组成。
在肠道中，亲脂化合物借助具有两亲特性的胆汁盐而变成水溶性的。在胆汁盐的帮助下，亲脂组分被笼装在小的圆形结构，即所谓的胶束中，其由内部亲脂性和外部水溶性部分组成，并且因此可使亲脂成分(其是天然水不溶性的)具有水溶性。
然而，内源方法具有相对低的效力。其最经常需要通过亲脂化合物本身刺激胆汁盐从胆囊释放，并通过伴随食物摄入刺激。效力取决于使成分与胆汁盐接触以形成乳剂的肠道的有规律的运动，以及可释放的胆汁盐的量。
通常，该方法将亲脂化合物的摄取提高了高达5％至15％的生物利用度，其足以供应健康的年轻人。然而，在患病或老年人中，常规方法可能不足以发挥活性成分的预期效果或维持健康状况和健康，例如，由于维生素A、D、E和K的维生素以及其他必需因素(例如泛醌醇/泛醌)，或必需脂肪酸的缺乏症。此外，来自水果或蔬菜的通常具有亲脂性或类树脂不稳定成分的天然提取物可能不再被吸收。
文献中描述了乳化这些成分的许多方法，并且已经使用了许多年。然而，由于这些乳剂在肠道中的不稳定性，其也可能具有低效力，其中乳剂可由于稀释至低于临界胶束浓度而“破裂”，并且从而使胶束制剂不稳定。
上述问题在液体或凝胶状制剂中被进一步加剧了，其在大多数情况下表现出不足的贮存期限，因为当与固体形式(例如锭剂或胶囊剂)相比，由于光和氧气暴露，待乳化的成分的降解进一步降低了乳剂中成分的可利用率。
例如，大麻素在水溶液中显示出低溶解度和稳定性，并且因此经常被配制成油性溶液或溶解在不适合摄取或局部应用的有机溶剂中。当配制成油性溶液或溶解在有机溶剂中时，大麻素会发生氧化降解和光化学降解二者，其很快就会被分析检测到。
因此，需要提供其他不稳定的亲脂活性成分的制剂，所述成分在通过胃肠道时显示出改善的成分稳定性，并且还展示出优异的贮存期限，特别是当暴露于辐射、温度变化和/或阳光时。
发明内容
根据本发明的组合物，以及用于获得这样的组合物的方法，提供了配制亲脂活性成分，特别是选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂活性成分的方法，使得其与根据现有技术状况的组合物相比，易于在整个胃肠道中以高效力使用，并且展示出增强的抗光和/或热降解稳定性，方法是通过将亲脂活性成分包封在非水性非烷氧基化溶剂的胶束中和/或在非水性烷氧基化化合物和非水性非烷氧基化化合物的复合胶束(例如TPGS/生育酚复合胶束)中。这允许提供可易于在环境条件下储存的制剂，而无需特殊预防措施，否则根据现有技术状况的组合物将需要这些预防措施。特别地，不需要将制剂冷藏和/或保持在黑暗中。
本发明的一个目的是提供组合物，其包含选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物，其中所述亲脂生物活性化合物是针对氧化和/或光化学降解稳定化的，其特征在于，组合物包含非水性烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂胶束包封有亲脂生物活性化合物，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂具有下式：
Figure BDA0003515226410000031
其中L对应于接头片段或化学键；E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
本发明的另一个目的是提供用于使选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物针对氧化和/或光化学降解稳定化的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：
a.将一定量的具有式(I)的非水性烷氧基化溶剂加热至第一温度，以形成非水性烷氧基化溶剂的熔体(melt)
Figure BDA0003515226410000032
其中L对应于接头片段或化学键，E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
b.向非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的亲脂生物活性化合物并进行混合，以将亲脂生物活性化合物溶解在非水性烷氧基化溶剂的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将第一均质液体混合物的第一混合温度维持在第一温度的10℃内，条件是第一混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度，
c.向第一均质液体混合物添加一定量的水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中所述水溶液的温度，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的温度在第一温度的10℃内，条件是温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度；并进行混合，以形成包封有亲脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶剂胶束在水溶液中，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，
d.将胶束溶液的温度降低至低于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度的温度。
本发明的又一个目的是提供用于使选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物针对氧化和/或光化学降解稳定化，抵抗氧化和/或光化学降解的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：
a.将一定量的具有式(I)的非水性烷氧基化溶剂加热至第一温度，所述第一温度优选35至79℃，更优选40至55℃，以形成非水性烷氧基化溶剂的熔体
Figure BDA0003515226410000041
其中L对应于接头片段或化学键，E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
b.向非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的具有式(II)的非水性非烷氧基化溶剂并进行混合，以将非水性非烷氧基化溶剂溶解在非水性烷氧基化溶剂的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将第一均质液体混合物的温度维持在第一温度的10℃内，条件是温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度：
Figure BDA0003515226410000051
其中A对应于H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH，或者至少具有一个H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH的C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
c.向第一均质液体混合物添加一定量的亲脂生物活性化合物并进行混合，以将亲脂生物活性化合物溶解在第一均质液体混合物中，并且从而形成第二均质液体混合物，同时将第二均质液体混合物的第二混合温度维持在第一温度的10℃内，条件是第二混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度，
d.向第二均质液体混合物添加一定量的水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的第三混合温度在第一温度的10℃内，条件是第三混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度；并进行混合，以形成包封有亲脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂胶束在具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，
e.将胶束溶液的温度降低至低于非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂的熔化温度的温度，并且任选地维持胶束溶液的温度直至胶束溶液是光学透明的。
本发明的又一个目的是提供根据上述目的的组合物用于降低选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物的氧化和/或光化学降解的用途。
本发明的又一个目的是提供根据上述目的的组合物在药物制剂中，优选在经口或局部药物制剂中的使用方法。
本发明的其他一些实施方案在从属权利要求中给出。
附图说明
下面参考附图描述本发明的优选实施方案，这些附图是为了举例说明本发明的当前优选实施方案的目的，而不是为了限制本发明的目的。在附图中，
图1显示了不同稳定化系统中的THC含量。上方的数据集随时间几乎是平坦的，显示了在包含1重量％生育酚的系统中四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol，THC)的相对浓度的变化。下方的数据集(随时间下降)显示了在不包含生育酚的系统中四氢大麻酚(THC)的相对浓度的变化。下面的数据集中，相对于第0天的THC的初始浓度，第93天的THC的初始浓度降低至91％。
具体实施方式
应当理解，组合物中使用的化合物，特别是亲脂生物活性化合物，非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂等可以是可药用级的，即可药用的。
应当理解，根据本发明的方法，在步骤a.至d.或e.期间，通过搅拌熔体、液体或凝胶来加工形成的熔体和混合物液体或凝胶，以确保充分混合并形成均质溶液或混合物。
在第一个方面中，本发明提供了稳定化的组合物，其包含选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物，其中所述亲脂生物活性化合物是针对氧化和/或光化学降解稳定化的，其特征在于，组合物包含非水性烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂胶束包封有亲脂生物活性化合物，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂具有下式：
Figure BDA0003515226410000061
其中L对应于接头片段或化学键；E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物为液体或凝胶形式，其包含非水性烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中非水性烷氧基化溶剂胶束包封有选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物。将亲脂生物活性化合物包封在胶束中，一方面有助于在水环境中溶解亲脂生物活性化合物，并且另一方面有助于使亲脂生物活性化合物稳定化以抵抗降解，并且不需要其他有机溶剂来提高选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物的含量。
在一个优选的实施方案中，组合物还包含非水性非烷氧基化溶剂，并且组合物包含非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂胶束包封有选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物，并且其中所述非水性非烷氧基化溶剂具有下式：
Figure BDA0003515226410000071
其中A对应于H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH，或者至少具有一个H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH的C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
在根据本发明的组合物中，亲脂生物活性化合物可选自从植物或动物分离的亲脂生物活性化合物，并且特别是这样的对光敏感的亲脂生物活性化合物。这包含例如亲脂维生素(例如维生素A)、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸、类胡萝卜素(例如叶黄素、虾青素、β-胡萝卜素)的化合物。或者，亲脂生物活性化合物可以是活性药物成分。
在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，非水性非烷氧基化溶剂是生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚；或者三烯生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-三烯生育酚。生育酚和三烯生育酚可易于从例如植物油、坚果和种子的来源商购获得。虽然其有助于形成特别稳定的胶束，而且本发明中有用的一些生育酚和/或三烯生育酚也具有维生素E活性。在不希望受特定理论束缚的情况下，认为将特别是在结构上类似于大麻素的生育酚与一种或更多种非水性烷氧基化溶剂结合使用提供了在根据本发明的组合物中观察到的稳定化作用。
在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物以相对于组合物总重量的0.1重量％至10重量％，优选0.1重量％至7重量％的量存在。
在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物以相对于组合物总重量的0.1重量％至10重量％，优选0.1重量％至7重量％的量存在，并且非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂可以以相对于组合物总重量的5重量％至50重量％，并且更优选为10重量％至20重量％的量存在，而剩余部分由水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液形成。
虽然根据本发明的组合物能够以相对于组合物总重量的0.1重量％至10重量％的量容纳亲脂生物活性化合物，但是磷虾油和/或虾青素的量通常为0.1重量％至6.5重量％、刺番荔枝植物提取物的量通常为0.1重量％至8重量％、姜黄提取物的量通常为0.5重量％至4重量％、泛醌(ubichinone)的量通常为0.1重量％至5重量％，并且蜂胶和西伯利亚人参植物提取物的量通常为0.1重量％至4重量％。
在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，非水性烷氧基化溶剂与非水性非烷氧基化溶剂的重量比为5∶1至199∶1，并且优选为19∶1至99∶1。该比率允许形成非水性非烷氧基化溶剂和非水性烷氧基化溶剂的稳定的复合胶束，其进一步允许亲脂生物活性化合物具有良好的生物利用度。例如，在非水性非烷氧基化溶剂为生育酚且非水性烷氧基化溶剂为TPGS的情况下，TPGS与生育酚的重量比可在上述范围内，例如约19∶1、49∶1、99∶1。
在一个优选的实施方案中，在根据本发明的组合物中，水溶液可由具有两个或更多个羧基部分的羧酸或其盐的水溶液形成。特别地，具有两个或更多个羧基部分的羧酸或其盐的水溶液可进一步包含一种或更多种具有一个羧基部分的羧酸或其盐。具有两个或更多个羧基部分的合适的羧酸或其盐的实例是酸，例如三羧酸，例如柠檬酸或其单、二或三盐。
在第二个方面中，本发明提供了用于使选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物针对氧化和/或光化学降解稳定化的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：
a.将一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶剂加热至第一温度，以形成非水性烷氧基化溶剂的熔体
Figure BDA0003515226410000091
其中L对应于接头片段或化学键，E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
b.向非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的亲脂生物活性化合物并进行混合，以将亲脂生物活性化合物溶解在非水性烷氧基化溶剂的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将第一均质液体混合物的第一混合温度维持在第一温度的10℃内，条件是第一混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度，
c.向第一均质液体混合物添加一定量的水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中所述水溶液的温度，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的温度在第一温度的10℃内，条件是温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度；并进行混合，以形成包封有亲脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶剂胶束在水溶液中，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，
d.将胶束溶液的温度降低至低于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度的温度，并且任选地维持胶束溶液的温度直至胶束溶液是光学透明的。
在第三个方面中，本发明提供了用于使选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物针对氧化和/或光化学降解稳定化，抵抗氧化和/或光化学降解的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：
a.将一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶剂加热至第一温度，所述第一温度优选35至70℃，更优选40至55℃，以形成非水性烷氧基化溶剂的熔体
Figure BDA0003515226410000101
其中L对应于接头片段或化学键，E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
b.向非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的具有下式的非水性非烷氧基化溶剂并进行混合，以将非水性非烷氧基化溶剂溶解在非水性烷氧基化溶剂的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将第一均质液体混合物的温度维持在第一温度的10℃内，条件是温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度：
Figure BDA0003515226410000102
其中A对应于H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH，或者至少具有一个H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH的C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
c.向第一均质液体混合物添加一定量的亲脂生物活性化合物并进行混合，以将亲脂生物活性化合物溶解在第一均质液体混合物中，并且从而形成第二均质液体混合物，同时将第二均质液体混合物的第二混合温度维持在第一温度的10℃内，条件是第二混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度，
d.向第二均质液体混合物添加一定量的水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的第三混合温度在第一温度的10℃内，条件是第三混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度；并进行混合，以形成包封有亲脂生物活性成分的非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂胶束在具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，
e.将胶束溶液的温度降低至低于非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂的熔化温度的温度，并且任选地维持胶束溶液的温度直至胶束溶液是光学透明的。
因此，可通过以包封有亲脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶剂胶束和非水性非烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液的形式，使亲脂生物活性化合物稳定化来保护其免受氧化和/或光化学降解，所述亲脂生物活性化合物选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素。因此稳定化的亲脂生物活性化合物在室温下显示出良好的贮存期限，并且进一步消除了用于在其中储存了稳定化的亲脂生物活性化合物的容器中包含保护气体的需要。
根据本发明的用于使亲脂生物活性化合物稳定化的方法可在配备有温度控制装置以及混合装置(例如磁力搅拌器)的合适容器中进行。
在用于使亲脂生物活性化合物稳定化的方法的一个优选实施方案中，将胶束溶液的温度降低至低于非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂熔化温度的温度的步骤e可与步骤d同时进行，并且特别是在添加羧酸的水溶液之后，并且与随后的混合子步骤同时进行。
在第四个方面中，本发明还提供了包含根据本发明的第一个方面的组合物的药物制剂。药物制剂可主要但不仅是选自经口或局部制剂。
特别地，当组合物以经口制剂提供时，组合物可以以原样使用或可与其他赋形剂(例如矫味剂、抗氧化剂等)组合使用。经口制剂可以是液体或浆、凝胶或包封的凝胶。当组合物以局部制剂提供时，组合物可以以原样使用或可与其他赋形剂(例如油或一般的润肤剂、稳定剂等)组合使用。局部制剂可以是乳膏、凝胶、搽剂或膏剂、洗剂或软膏等。在一个替代实施方案中，包含组合物的局部制剂是选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物的透皮贴剂，所述透皮贴剂优选连续释放亲脂生物活性化合物通过皮肤并进入血流，即其是提供延长释放亲脂生物活性化合物的透皮贴剂。
在第五个方面中，本发明因此提供了根据本发明的第一个方面的组合物用于降低选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物的氧化和/或光化学降解的用途。因此，组合物可用于提供亲脂生物活性化合物，其中所述亲脂生物活性化合物在由非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂形成的胶束中是稳定化的，并且其中所述化合物被保护以免受辐射，尤其是自然光和光氧化的影响。
在第六个方面中，本发明因此提供了根据本发明的第一个方面的组合物在药物制剂例如局部经口制剂中的用途。
本发明的其他实施方案在从属权利要求中给出。
实施例
将18重量份的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯放入烧杯中，并加热至温度为70至80℃，直至形成第一浅黄色透明熔体。针对该熔体，向第一熔体添加1重量份的DL-α-生育酚(可从BASF Germany商购获得)，同时维持温度为40至55℃，直至形成第二微黄色透明熔体。随后，将1重量份的作为天然提取物或合成成分的大麻二酚添加到第二熔体中，同时维持温度为40至55℃直至大麻二酚溶解，从而形成第三微黄色透明熔体。然后，将80重量份的含有0.1重量份的山梨酸钾和0.05重量份的柠檬酸的水溶液预热至温度为40至55℃，并且在搅拌下将其添加至第三熔体，以将水分散在第三熔体中，并形成微黄色透明凝胶，然后将其冷却至4℃以形成包含大麻二酚的稳定化的组合物。
本发明还涉及以下各项实施方案(它们对应于原申请的权利要求书)：
1.组合物，其包含亲脂生物活性化合物例如大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素，其中所述亲脂生物活性化合物是针对氧化和/或光化学降解稳定化的，其特征在于，所述组合物包含非水性烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂胶束包封有所述亲脂生物活性化合物，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂具有下式：
Figure BDA0003515226410000121
其中L对应于接头片段或化学键；E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
2.根据实施方案1所述的组合物，其中所述组合物还包含非水性非烷氧基化溶剂，并且所述组合物包含非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂复合胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂复合胶束包封有所述亲脂生物活性化合物例如大麻素，并且其中所述非水性非烷氧基化溶剂具有下式：
Figure BDA0003515226410000131
其中A对应于H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH，或者至少具有一个H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH的Cl-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
3.根据实施方案1或2所述的组合物，其中在式(I)的非水性烷氧基化溶剂中，L对应于具有式-Y-(C＝O)-R’-(C＝O)-Z-的接头片段，其中R’对应于C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段；并且Y和Z独立地对应于O、S或NH；E对应于具有包含H-(O-R)-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于-CH2-CH2-或-CH2-(CH3)-CH-；X对应于直链或支链C10-C20烷基链，并且优选对应于支链C11-C16烷基链，并且R1、R6、R7和R8对应于CH3，而R2、R3、R4、R5彼此独立地对应于H或CH3，和/或其中在式(II)的非水性非烷氧基化溶剂中，A对应于OH，其中X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
4.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述非水性烷氧基化溶剂是生育酚聚亚烷基二醇羧酸酯，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，并且其中所述非水性非烷氧基化溶剂是生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚；或者三烯生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-三烯生育酚。
5.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述亲脂生物活性化合物为植物治疗化合物，并且优选为大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素，并且最优选为大麻二酚或屈大麻酚。
6.根据实施方案2至5中任一项所述的组合物，其中所述非水性烷氧基化溶剂与所述非水性非烷氧基化溶剂的重量比为5∶1至199∶1，和/或所述非水性烷氧基化溶剂是生育酚聚乙二醇二羧酸酯，例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，和/或所述非水性烷氧基化溶剂以相对于所述制剂总重量的5重量％至50重量％，优选10重量％至20重量％的量存在。
7.根据前述实施方案中任一项所述的组合物，其中所述亲脂生物活性化合物例如大麻素以相对于所述制剂总重量的0.1重量％至5重量％，优选0.1重量％至2重量％的量存在。
8.包含根据前述实施方案中任一项所述的组合物的药物制剂，其中所述药物制剂是经口或局部药物制剂。
9.用于使亲脂生物活性化合物例如大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素针对氧化和/或光化学降解稳定化的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：
a.将一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶剂加热至第一温度，以形成所述非水性烷氧基化溶剂的熔体
Figure BDA0003515226410000141
其中L对应于接头片段或化学键，E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
b.向所述非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的亲脂生物活性化合物例如大麻素并进行混合，以将所述亲脂生物活性化合物例如大麻素溶解在所述非水性烷氧基化溶剂的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将所述第一均质液体混合物的第一混合温度维持在所述第一温度的10℃内，条件是所述第一混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度，
c.向所述第一均质液体混合物添加一定量的水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中水溶液的温度，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的温度在所述第一温度的10℃内，条件是所述温度至少对应于所述非水性烷氧基化溶剂的熔化温度；并进行混合，以形成包封有所述亲脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶剂胶束在水溶液中，优选在具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，
d.将所述胶束溶液的温度降低至低于所述非水性烷氧基化溶剂的熔化温度的温度，并且任选地维持所述胶束溶液的温度直至所述胶束溶液是光学透明的。
10.用于使亲脂生物活性化合物如大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素针对氧化和/或光化学降解稳定化，抵抗氧化和/或光化学降解的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：
a.将一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶剂加热至第一温度，所述第一温度优选35至70℃，更优选40至55℃，以形成所述非水性烷氧基化溶剂的熔体
Figure BDA0003515226410000151
其中L对应于接头片段或化学键，E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
b.向所述非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的具有下式的非水性非烷氧基化溶剂并进行混合，以将所述非水性非烷氧基化溶剂溶解在所述非水性烷氧基化溶剂的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将所述第一均质液体混合物的温度维持在所述第一温度的10℃内，条件是所述温度至少对应于所述非水性烷氧基化溶剂的熔化温度：
Figure BDA0003515226410000152
其中A对应于H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH，或者至少具有一个H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH的C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
c.向所述第一均质液体混合物添加一定量的亲脂生物活性化合物例如大麻素并进行混合，以将所述亲脂生物活性化合物例如大麻素溶解在所述第一均质液体混合物中，并且从而形成第二均质液体混合物，同时将所述第二均质液体混合物的第二混合温度维持在所述第一温度的10℃内，条件是所述第二混合温度至少对应于所述非水性烷氧基化溶剂的熔化温度，
d.向所述第二均质液体混合物添加一定量的水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的第三混合温度在所述第一温度的10℃内，条件是所述第三混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度；并进行混合，以形成包封有所述大麻素的非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂胶束在具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，
e.将所述胶束溶液的温度降低至低于所述非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂的熔化温度的温度，并且任选地维持所述胶束溶液的温度直至所述胶束溶液是光学透明的。
11.根据实施方案9或10所述的方法，其中在式(I)的非水性烷氧基化溶剂中，L对应于具有式-Y-(C＝O)-R’-(C＝O)-Z-的接头片段，其中R’对应于C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段；并且Y和Z独立地对应于O、S或NH；E对应于具有包含H-(O-R)-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于-CH2-CH2-或-CH2-(CH3)-CH-；X对应于直链或支链C10-C20烷基链，并且优选对应于支链C11-C16烷基链，并且R1、R6，R7和R8对应于CH3，而R2、R3、R4、R5彼此独立地对应于H或CH3，和/或其中在式(II)的非水性非烷氧基化溶剂中，A对应于OH，其中X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
12.根据实施方案9或10所述的方法，其中所述非水性烷氧基化溶剂是生育酚聚亚烷基二醇羧酸酯，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，并且其中所述非水性非烷氧基化溶剂是生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚；或者三烯生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-三烯生育酚。
13.根据实施方案9或10所述的组方法，其中所述非水性烷氧基化溶剂与所述非水性非烷氧基化溶剂的重量比为9∶1至99∶1，和/或所述非水性烷氧基化溶剂是生育酚聚乙二醇二羧酸酯，例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，和/或所述非水性烷氧基化溶剂以相对于所述制剂总重量的10重量％至30重量％，优选13重量％至25重量％的量存在，和/或其中所述亲脂生物活性化合物例如大麻素，特别是植物大麻素或合成大麻素以相对于所述制剂总重量的0.1重量％至5重量％，优选0.5重量％至2.5重量％的量存在，和/或其中在步骤a.之后以及b.之前，所述方法还包括以下步骤：向所述非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的多元醇，特别是甘油，并进行混合，以将所述多元醇溶解在所述非水性烷氧基化溶剂的熔体中，同时维持温度以使所述非水性烷氧基化溶剂维持在熔化状态。
14.根据实施方案1至7中任一项所述的组合物用于降低亲脂生物活性化合物例如大麻素的氧化和/或光化学降解的用途。
15.根据实施方案1至7中任一项所述的组合物在药物制剂中，优选在经口或局部药物制剂中的用途。

Claims (15)

1.组合物，其包含选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物，其中所述亲脂生物活性化合物是针对氧化和/或光化学降解稳定化的，其特征在于，所述组合物包含非水性烷氧基化溶剂胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂胶束包封有所述亲脂生物活性化合物，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂具有下式：
Figure FDA0003515226400000011
其中L对应于接头片段或化学键；E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含非水性非烷氧基化溶剂，并且所述组合物包含非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂复合胶束在水溶液中的胶束溶液，并且其中所述非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂复合胶束包封有所述亲脂生物活性化合物，并且其中所述非水性非烷氧基化溶剂具有下式：
Figure FDA0003515226400000012
其中A对应于H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH，或者至少具有一个H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH的C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中在式(I)的非水性烷氧基化溶剂中，L对应于具有式-Y-(C＝O)-R’-(C＝O)-Z-的接头片段，其中R’对应于C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段；并且Y和Z独立地对应于O、S或NH；E对应于具有包含H-(O-R)-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于-CH2-CH2-或-CH2-(CH3)-CH-；X对应于直链或支链C10-C20烷基链，并且优选对应于支链C11-C16烷基链，并且R1、R6、R7和R8对应于CH3，而R2、R3、R4、R5彼此独立地对应于H或CH3，和/或其中在式(II)的非水性非烷氧基化溶剂中，A对应于OH，其中X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非水性烷氧基化溶剂是生育酚聚亚烷基二醇羧酸酯，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，并且其中所述非水性非烷氧基化溶剂是生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚；或者三烯生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-三烯生育酚。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的组合物，其中所述非水性烷氧基化溶剂与所述非水性非烷氧基化溶剂的重量比为5∶1至199∶1，和/或所述非水性烷氧基化溶剂是生育酚聚乙二醇二羧酸酯，例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，和/或所述非水性烷氧基化溶剂以相对于所述制剂总重量的5重量％至50重量％，优选10重量％至20重量％的量存在。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述亲脂生物活性化合物以相对于所述制剂总重量的0.1重量％至10重量％的量存在。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述亲脂生物活性化合物为虾青素，并且其中虾青素的量为相对于所述制剂总重量的0.1重量％至6.5重量％。
8.包含根据前述权利要求中任一项所述的组合物的药物制剂，其中所述药物制剂是经口或局部药物制剂。
9.用于使选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物针对氧化和/或光化学降解稳定化的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：
a.将一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶剂加热至第一温度，以形成所述非水性烷氧基化溶剂的熔体
Figure FDA0003515226400000031
其中L对应于接头片段或化学键，E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
b.向所述非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的亲脂生物活性化合物并进行混合，以将所述亲脂生物活性化合物溶解在所述非水性烷氧基化溶剂的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将所述第一均质液体混合物的第一混合温度维持在所述第一温度的10℃内，条件是所述第一混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度，
c.向所述第一均质液体混合物添加一定量的水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中水溶液的温度，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的温度在所述第一温度的10℃内，条件是所述温度至少对应于所述非水性烷氧基化溶剂的熔化温度；并进行混合，以形成包封有所述亲脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶剂胶束在水溶液中，优选在具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，
d.将所述胶束溶液的温度降低至低于所述非水性烷氧基化溶剂的熔化温度的温度，并且任选地维持所述胶束溶液的温度直至所述胶束溶液是光学透明的。
10.用于使选自亲脂维生素、黄酮类化合物、泛醌醇/泛醌、植物雌激素、多酚、花色苷、ω-3脂肪酸和类胡萝卜素的亲脂生物活性化合物针对氧化和/或光化学降解稳定化，抵抗氧化和/或光化学降解的方法，所述方法包括以此顺序进行的以下步骤：
a.将一定量的具有下式的非水性烷氧基化溶剂加热至第一温度，所述第一温度优选35至70℃，更优选40至55℃，以形成所述非水性烷氧基化溶剂的熔体
Figure FDA0003515226400000041
其中L对应于接头片段或化学键，E对应于具有包含-O-R-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于C2至C5链的直链或支链烷基；X对应于直链或支链烷基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
b.向所述非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的具有下式的非水性非烷氧基化溶剂并进行混合，以将所述非水性非烷氧基化溶剂溶解在所述非水性烷氧基化溶剂的熔体中，并且从而形成第一均质液体混合物，同时将所述第一均质液体混合物的温度维持在所述第一温度的10℃内，条件是所述温度至少对应于所述非水性烷氧基化溶剂的熔化温度：
Figure FDA0003515226400000042
其中A对应于H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH，或者至少具有一个H、SH、NH2、COOH、CONH2或OH的C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段，X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3，
c.向所述第一均质液体混合物添加一定量的亲脂生物活性化合物并进行混合，以将所述亲脂生物活性化合物溶解在所述第一均质液体混合物中，并且从而形成第二均质液体混合物，同时将所述第二均质液体混合物的第二混合温度维持在所述第一温度的10℃内，条件是所述第二混合温度至少对应于所述非水性烷氧基化溶剂的熔化温度，
d.向所述第二均质液体混合物添加一定量的水溶液，优选具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液，其中具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液的第三混合温度在所述第一温度的10℃内，条件是所述第三混合温度至少对应于非水性烷氧基化溶剂的熔化温度；并进行混合，以形成包封有所述亲脂生物活性化合物的非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂胶束在具有两个或更多个羧基部分的羧酸的水溶液中的胶束溶液，
e.将所述胶束溶液的温度降低至低于所述非水性烷氧基化溶剂和非水性非烷氧基化溶剂的熔化温度的温度，并且任选地维持所述胶束溶液的温度直至所述胶束溶液是光学透明的。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中在式(I)的非水性烷氧基化溶剂中，L对应于具有式-Y-(C＝O)-R’-(C＝O)-Z-的接头片段，其中R’对应于C1-C8烷基片段或C2-C8烯基片段；并且Y和Z独立地对应于O、S或NH；E对应于具有包含H-(O-R)-重复的式的烷氧基化片段，其中R对应于-CH2-CH2-或-CH2-(CH3)-CH-；X对应于直链或支链C10-C20烷基链，并且优选对应于支链C11-C16烷基链，并且R1、R6，R7和R8对应于CH3，而R2、R3、R4、R5彼此独立地对应于H或CH3，和/或其中在式(II)的非水性非烷氧基化溶剂中，A对应于OH，其中X对应于直链或支链烷基或烯基链，并且R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8彼此独立地对应于H或CH3。
12.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述非水性烷氧基化溶剂是生育酚聚亚烷基二醇羧酸酯，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，并且其中所述非水性非烷氧基化溶剂是生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-生育酚；或者三烯生育酚，例如α-、β-、γ-或δ-三烯生育酚。
13.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述非水性烷氧基化溶剂与所述非水性非烷氧基化溶剂的重量比为9∶1至99∶1，和/或所述非水性烷氧基化溶剂是生育酚聚乙二醇二羧酸酯，例如生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，和/或所述非水性烷氧基化溶剂以相对于所述制剂总重量的10重量％至30重量％，优选13重量％至25重量％的量存在，和/或其中所述亲脂生物活性化合物以相对于所述制剂总重量的0.1重量％至5重量％，优选0.5重量％至2.5重量％的量存在，和/或其中在步骤a.之后以及b.之前，所述方法还包括以下步骤：向所述非水性烷氧基化溶剂的熔体添加一定量的多元醇，特别是甘油，并进行混合，以将所述多元醇溶解在所述非水性烷氧基化溶剂的熔体中，同时维持温度以使所述非水性烷氧基化溶剂维持在熔化状态。
14.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物用于降低亲脂生物活性化合物的氧化和/或光化学降解的用途。
15.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物在药物制剂中，优选在经口或局部药物制剂中的用途。
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