CN115109076A - 一种头孢菌素类亚砜的制备方法 - Google Patents

一种头孢菌素类亚砜的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种头孢菌素类亚砜的制备方法，包括以头孢菌素类化合物为原料，加入氧化剂进行氧化、灭活并调酸结晶或反溶剂结晶的步骤。通过本发明的制备方法，可以成功制得高纯度的CPC亚砜氧化物和DAOC氧化物，为提供CPC和DAOC生产过程中的杂质监测提供了标准品，具有很高的工业应用价值。

Description

一种头孢菌素类亚砜的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种头孢菌素类亚砜的制备方法。
背景技术
头孢菌素类(Cephalosporins)是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。头孢类抗生素因其抗菌谱广，抗菌活性强、不良反应和毒副作用低，目前成为抗生素类抗感染药物市场销售量最大的一类药品。在生产过程中，伴随着头孢菌素类产品，同时还会产生一些副产物杂质，如二聚体、氧化物等等。然而，这些杂质的含量极低、性能与主产物也类似，因此很难，甚至未能从产品中分离出来。同时，这些杂质的对照品难以获得，所以，如何对这些杂质进行准确无误地定性和定量分析也成为难题。
从目前对头孢菌素类产品杂质的研究来看，氧化杂质包括S元素氧化所产生的氧化物即头孢菌素类亚砜化合物，如果能够成功合成高纯度的头孢菌素类亚砜，作为头孢菌素类产品生产过程中的杂质检测标准品具有很高的工业应用价值。然而，在头孢菌素类化合物分子中，除了S元素外，还存在NH2-、OH-等易氧化基团，并且，头孢菌素类化合物本身稳定性较差、活性基团较多，受到反应环境降低的同时，还可以易与反应试剂起反应生成新的副产物。因此，如何制得高纯度头孢菌素类亚砜仍是一大难题。
中国专利申请201710291407.8公开了一种S元素氧化的头孢拉定氧化物的制备方法，以头孢拉定为原料，采用双氧水氧化，后处理成功得到了头孢拉定亚砜，纯度在96.8％以上。然而，不同的头孢菌素类化合物因为取代基结构不同，导致化合物的物化性质不同，制备头孢拉定氧化物的氧化剂的选择和结晶方法并无法直接推广于其它头孢菌素类化合物的氧化物制备中。
头孢菌素C(CPC)和去乙酰氧头孢菌素C(DAOC)分别作为合成7-氨基头孢烷酸(7-ACA)和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)，并进一步制成头孢菌素类抗生素的原料，具有重要的工业生产价值。而在对CPC和DAOC的生产过程中，对其氧化杂质的监控尤为重要。而对高纯度CPC、DAOC的亚砜氧化物的合成与纯化目前仍未见报道，因此，目前仍亟需研发一种高纯度的CPC、DAOC的亚砜氧化物的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢菌素类亚砜的制备方法。
本发明提供了一种头孢菌素类亚砜的制备方法，包括如下步骤：
(1)式I所示头孢菌素类化合物在水中，氧化剂的作用下发生氧化反应得到式II所示头孢菌素类亚砜粗品溶液；
(2)加入还原剂将氧化剂灭活得反应液；
(3)反应液加酸结晶，或加式II所示头孢菌素类亚砜的反溶剂结晶得式II所示头孢菌素类亚砜；
反应式如下：
Figure BDA0003660279460000021
其中，R1为氢或乙酰氧基。
进一步地，步骤(1)所述的氧化剂为双氧水、过氧乙酸或次氯酸钠；所述式I所示头孢菌素类化合物与氧化剂的用量比为1:(1～20)。优选为1:(2～10)。
更进一步地，上述氧化反应的温度为0～30℃，优选为5～20℃；反应时间为0.1～6天；优选为1～2天。
进一步地，步骤(2)所述的还原剂为亚硫酸钠、硼氢化钠、连二亚硫酸钠或硫化钠；加入量为氧化剂摩尔质量的0.2～0.5倍。
进一步地，步骤(3)所述结晶的温度为2～35℃，优选为10～25℃。
进一步地，步骤(3)为加酸结晶，所述酸为盐酸、硫酸、乙酸或次氯酸或酸的水溶液，优选为盐酸水溶液，所述盐酸水溶液的浓度为2～40％。
进一步地，步骤(3)为加酸结晶，所述加酸结晶为加酸至pH为0.5～5，优选为1.0～3.5。
更进一步地，步骤(3)为加式II所示头孢菌素类亚砜的反溶剂结晶，所述反溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，优选为异丙醇和乙醇的混合溶剂，异丙醇和乙醇的体积比为1:(4～6)。
更进一步地，上述反溶剂的加入量为反应液体积的0.5～10BV，优选为1.2～5BV。
本发明还提供了一种头孢菌素类亚砜产品，它含有式II所示化合物，所述式II所示化合物的含量不低于98.00％，优选为不低于98.50％；
Figure BDA0003660279460000022
其中，R1为氢或乙酰氧基。
实验结果表明，通过本发明的制备方法，可以成功制得高纯度的CPC亚砜氧化物和DAOC氧化物，为提供CPC和DAOC生产过程中的杂质监测提供了标准品，具有很高的工业应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明制备的CPC氧化物核磁共振氢谱图。
图2为本发明制备的DAOC氧化物核磁共振氢谱图。
图3为DAOC的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、CPC亚砜类氧化物的合成
称取CPC 5.00g置于四口瓶中，再加入纯化水20ml，在5～10℃范围内进行溶解。待溶清后，加入过氧乙酸10ml，在5～10℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。进行TLC跟踪实验进度。待反应全部结束后，加入5.4g的亚硫酸钠进行灭活，在5～10℃下，向反应液中开始滴加反溶剂(异丙醇-乙醇，异丙醇：乙醇＝1:5v/v混合溶剂)至反应液体积的3.5BV为止，养晶30min，抽滤，干燥滤饼，得到头孢菌素C氧化物。产物中主产品CPC氧化物和原料CPC(杂质)的HPLC纯度分别为98.46％、0.43％。
实施例2、CPC亚砜类氧化物的合成
称取CPC5.00g置于四口瓶中，再加入纯化水20ml，在5～10℃范围内进行溶解。待溶清后，加入双氧水12ml，在5～10℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。进行TLC跟踪实验进度。待反应全部结束后，加入5.4g的亚硫酸钠进行灭活后，在5～10℃下，向反应液中开始滴加反溶剂(异丙醇-乙醇，异丙醇：乙醇＝1:5v/v混合溶剂)至反应液体积的3.5BV为止，养晶30min，抽滤，干燥滤饼，得到头孢菌素C氧化物。根据对照实验选出异丙醇-乙醇作为反溶剂体系。
产物中主产品CPC氧化物和原料CPC的HPLC纯度分别为98.14％、0.67％。
实施例3、DAOC亚砜类氧化物的合成
称取DAOC10.00g置于四口瓶中，再加入纯化水100mL，在10～15℃范围内进行溶解。待溶清后，加入过氧乙酸8mL，在10～15℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。进行TLC跟踪实验进度。待反应全部结束后，加入5.50g的亚硫酸钠进行灭活。后在5～10℃下，向反应液中开始滴加5％盐酸溶液，使反应液的pH值调至酸性，开始出晶时，暂停滴加盐酸溶液，养晶30min，后继续滴加5％盐酸溶液调至pH＝1.2～1.3。停止加酸，养晶30min，抽滤，干燥滤饼，得到去乙酰氧基头孢菌素C氧化物。产物中主产品DAOC氧化物和原料DAOC的HPLC纯度分别为98.68％、0.32％。
实施例4、DAOC亚砜类氧化物的合成
称取DAOC10.00g置于四口瓶中，再加入纯化水100mL，在10～15℃范围内进行溶解。待溶清后，加入双氧水10mL，在10～15℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。进行TLC跟踪实验进度。待反应全部结束后，加入5.50g的亚硫酸钠进行灭活。后在5～10℃下，向反应液中开始滴加5％盐酸溶液，使反应液的pH值调至酸性，开始出晶时，暂停滴加盐酸溶液，养晶30min，后继续滴加5％盐酸溶液调至pH＝1.2～1.3。停止加酸，养晶30min，抽滤，干燥滤饼，得到乙酰氧基头孢菌素C氧化物。产物中主产品DAOC氧化物和原料DAOC的HPLC纯度分别为98.13％、0.56％。
对比例1、CPC亚砜类氧化物的合成
称取CPC5.00g置于四口瓶中，再加入纯化水20ml，在5～10℃范围内进行溶解。待溶清后，加入高锰酸钾9ml，在5～10℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。
对比例2、CPC亚砜类氧化物的合成
称取CPC5.00g置于四口瓶中，再加入纯化水20ml，在5～10℃范围内进行溶解。待溶清后，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)5ml，在5～10℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。
对比例3、CPC亚砜类氧化物的合成
称取CPC 5.00g置于四口瓶中，再加入纯化水20ml，在5～10℃范围内进行溶解。待溶清后，加入PCC6ml，在5～10℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。
对比例4、DAOC亚砜类氧化物的合成
称取DAOC10.00g置于四口瓶中，再加入纯化水100mL，在10～15℃范围内进行溶解。待溶清后，加入高锰酸钾7mL，在10～15℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。
对比例5、DAOC亚砜类氧化物的合成
称取DAOC10.00g置于四口瓶中，再加入纯化水100mL，在10～15℃范围内进行溶解。待溶清后，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)5mL，在10～15℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。
对比例6、DAOC亚砜类氧化物的合成
称取DAOC10.00g置于四口瓶中，再加入纯化水100mL，在10～15℃范围内进行溶解。待溶清后，加入PCC6mL，在10～15℃条件下搅拌，开始进行氧化反应。
以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果。
实验例1、本发明化合物的结构验证
1、实验方法
对实施例2、3得到的产物进行核磁共振氢谱测试。
2、实验结果
结果如图1、图2所示，图1为实施例2制得的CPC氧化物的核磁共振氢谱图，谱图中，12号碳上的两个氢与溶剂信号峰(D2O)重叠，故未显示。图2为实施例3制得的DAOC氧化物的核磁共振氢谱图，谱图中，12号碳上的两个氢与溶剂信号峰(D2O)重叠，故未显示。
与氧化前的反应物相比，实施例2、3的产物的核磁共振氢谱图中，不同化学环境的氢的化学位移发生了增大，例如DAOC和实施例3制备的DAOC亚砜类氧化物的HNMR谱数据和解析如表1所示，DAOC的核磁共振氢谱图如图3所示。由此可以验证本发明氧化反应成功进行，本发明氧化物成功合成。
表1 DAOC和氧化物的HNMR谱数据和解析列表
Figure BDA0003660279460000051
实验例2、本发明制备方法的筛选实验
1、氧化剂筛选实验
选用实验室常见的氧化剂，双氧水、过氧乙酸、高锰酸钾、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、氯铬酸吡啶(PCC)等氧化剂进行筛选，即进行了实施例1～4和对比例1～6的实验，其中，对比例1～6的反应使用TLC跟踪实验进度，发现点板图呈现众多点，无法确定产物，说明用高锰酸钾、NCS、PCC作为氧化剂反应时，氧化性过强，S被氧化的同时会导致其它基团也被氧化，无法得到本发明亚砜类产物。而实施例1～4的反应采用双氧水或过氧乙酸为氧化剂，在恰当的条件和后处理步骤下能够获得高纯度的氧化产物。
因此，双氧水、过氧乙酸为优选的氧化剂。
2、结晶条件的筛选
2.1反溶剂筛选
筛选CPC氧化物结晶过程所用的反溶剂，反溶剂体系和结果如表2所示。
表2反溶剂体系对照试验
Figure BDA0003660279460000061
可见，采用本发明实施例特定的异丙醇-乙醇(体积比1:5)反溶剂体系，可以有效结晶得到CPC氧化物。
2.2加酸结晶pH筛选
向反应液中开始滴加5％盐酸溶液，使反应液的pH值调至酸性，开始出晶时，暂停滴加盐酸溶液，养晶30min，后继续滴加5％盐酸溶液调酸，发现在pH＞4时，无法形成结晶，pH＜4时开始结晶。根据结晶情况发现，调pH至pH＝1.2～1.3，停止加酸，养晶30min，抽滤，干燥滤饼，得到去乙酰氧基头孢菌素C氧化物的收率最高，因此，选择“调pH至1.2～1.3”为本发明最优选的加酸结晶pH范围。
综上，本发明提供了一种头孢菌素类亚砜的制备方法，通过本发明的制备方法，可以成功制得高纯度的CPC亚砜氧化物和DAOC氧化物，为提供CPC和DAOC生产过程中的杂质监测提供了标准品，具有很高的工业应用价值。

Claims (10)

1.一种头孢菌素类亚砜的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
(1)式I所示头孢菌素类化合物在水中，氧化剂的作用下发生氧化反应得到式II所示头孢菌素类亚砜粗品溶液；
(2)加入还原剂将氧化剂灭活得反应液；
(3)反应液加酸结晶，或加式II所示头孢菌素类亚砜的反溶剂结晶得式II所示头孢菌素类亚砜；
反应式如下：
Figure FDA0003660279450000011
其中，R1为氢或乙酰氧基。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述的氧化剂为双氧水、过氧乙酸或次氯酸钠；所述式I所示头孢菌素类化合物与氧化剂的用量比为1:(1～20)；优选为1:(2～10)。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述氧化反应的温度为0～30℃，优选为5～20℃；反应时间为0.1～6天；优选为1～2天。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述的还原剂为亚硫酸钠、硼氢化钠、连二亚硫酸钠或硫化钠；加入量为氧化剂摩尔质量的0.2～0.5倍。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)所述结晶的温度为2～35℃，优选为10～25℃。
6.如权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)为加酸结晶，所述酸为盐酸、硫酸、乙酸或次氯酸或酸的水溶液，优选为盐酸水溶液，所述盐酸水溶液的浓度为2～40％。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)为加酸结晶，所述加酸结晶为加酸至pH为0.5～5，优选为1.0～3.5。
8.如权利要求1或5所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)为加式II所示头孢菌素类亚砜的反溶剂结晶，所述反溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，优选为异丙醇和乙醇的混合溶剂，异丙醇和乙醇的体积比为1:(4～6)。
9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述反溶剂的加入量为反应液体积的0.5～10BV，优选为1.2～5BV。
10.一种头孢菌素类亚砜产品，其特征在于，它含有式II所示化合物，所述式II所示化合物的含量不低于98.00％，优选为不低于98.50％；
Figure FDA0003660279450000021
其中，R1为氢或乙酰氧基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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S. KUKOLJA, ET AL.: "High performance liquid chromatography (HPLC) of natural products. Part VI. Sulfoxides of penicillin N and cephalosporin C and their role in biosynthesis of β-lactam antibiotics", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》, vol. 67, no. 3, pages 876 - 884 *
SASSIVER, MARTIN L., ET AL.: "Epimerization of some cephalosporin sulfoxides", 《TETRAHEDRON LETTERS》, no. 45, pages 3993 - 3996 *

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