CN115105966B - 过滤膜及其制备方法、微流控芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例提供了一种过滤膜及其制备方法、微流控芯片，过滤膜包括基底以及叠加设置于所述基底上的半导体单粒子层，所述基底上设置有过滤孔，所述半导体单粒子层包括至少两个间隔设置的半导体粒子，所述半导体粒子之间的间隔在所述基底的垂直投影与所述过滤孔在所述基底的垂直投影交叠；提高了过滤效率以及过滤效果。
Description
技术领域
本发明涉及微流控技术领域，具体涉及一种过滤膜及其制备方法、微流控芯片。
背景技术
微流控技术(Microfluidics)是一种精确控制和操控微尺度流体的技术，可以把生化分析过程中的样品制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上，自动完成分析全过程。微流控技术具有样品消耗少、检测速度快、操作简便、多功能集成、体积小和便于携带等优点，在生物、化学、医学等领域有着应用巨大潜力。
外泌体(Exosome)是细胞经过"内吞-融合-外排"等一系列调控过程而形成的直径在30～100nm的圆形单层膜结构的细胞外小囊泡。它广泛分布于唾液、血浆、乳汁、尿液等体液中，内部含有蛋白质，DNA，RNA等物质，是细胞之间沟通的载体。研究表明外泌体与肿瘤的发生，发展，转移及抗药性有一定的相关性，具有广泛的科研及临床应用前景。目前外泌体分离纯化技术主要有超速离心，梯度密度离心，免疫吸附等方法。超速离心法操作简单，获得的囊泡数量较多，但过程比较费时，且回收率不稳定，纯度也受到质疑。梯度密度离心法获得的外泌体纯度较高，但步骤繁琐，耗时。免疫吸附法采用磁珠或微结构包被抗体，与外泌体表面特异性标记物结合。此方法特异性高，操作简便。但受限于特定标记物，外泌体生物活性易受pH和盐浓度影响，不利于下游实验。
发明内容
本发明实施例提供了过滤膜及其制备方法、微流控芯片，提高了过滤效率以及过滤效果。
第一方面，本发明实施例提供了一种过滤膜，包括基底以及叠加设置于所述基底上的半导体单粒子层，所述基底上设置有过滤孔，所述半导体单粒子层包括至少两个间隔设置的半导体粒子，所述半导体粒子之间的间隔在所述基底的垂直投影与所述过滤孔在所述基底的垂直投影交叠。
在示例性实施方式中，所述基底上设置有至少两个所述过滤孔，相邻所述过滤孔之间的间距小于30微米。
在示例性实施方式中，所述过滤孔的内壁具有亲水性。
在示例性实施方式中，所述基底远离所述半导体单粒子层一侧设置有支撑层。
在示例性实施方式中，所述支撑层上设置有开口，所述开口将所述过滤孔暴露。
在示例性实施方式中，所述开口的内壁上设置有疏水层。
在示例性实施方式中，所述支撑层与所述基底为一体结构。
在示例性实施方式中，所述基底与所述半导体单粒子层之间设置有种子层。
第二方面，本发明实施例还提供了一种微流控芯片，包括相对设置的第一基板、第二基板以及位于所述第一基板和所述第二基板之间的如上述权利要求1至8任一所述的过滤膜，所述第一基板中设置有第一腔体，所述第二基板设置有第二腔体，所述第一腔体通过所述过滤膜与所述第二腔体连通。
在示例性实施方式中，所述第二腔体的压力大于所述第一腔体的压力。
在示例性实施方式中，所述第二腔体的内壁上设置有微结构阵列。
第三方面，本发明实施例还提供了一种过滤膜的制备方法，包括：
在基底上形成半导体单粒子薄膜；
将所述半导体单粒子薄膜形成半导体单粒子层，所述半导体单粒子层包括至少两个间隔设置的半导体粒子；
在所述基底上形成过滤孔，所述半导体粒子之间的间隔在所述基底的垂直投影与所述过滤孔在所述基底的垂直投影交叠。
在示例性实施方式中，在基底上形成半导体单粒子薄膜包括：
将半导体粒子悬浮液与表面活性剂混合后，涂覆在所述基底上，形成所述半导体单粒子薄膜。
在示例性实施方式中，在基底上形成半导体单粒子薄膜之前，还包括：
在所述基底上形成种子层；
在所述种子层上形成所述半导体单粒子薄膜。
在示例性实施方式中，在所述基底上形成过滤孔，包括：
对所述半导体粒子以及所述半导体粒子之间基底的表面进行刻蚀，在所述半导体粒子之间的基底表面上形成盲孔；
通过同一刻蚀工艺对所述基底远离所述半导体单粒子层一侧进行刻蚀，使所述基底远离所述半导体单粒子层一侧形成支撑层以及将所述盲孔形成所述过滤孔，所述支撑层上设置有开口，所述开口将所述过滤孔暴露。
本发明提供了一种过滤膜及其制备方法、微流控芯片，通过使半导体粒子之间的间隔在基底的垂直投影与过滤孔在基底的垂直投影交叠，使过滤孔的孔径分布均一，过滤膜厚度小，能够减少收集粒子的损失，提高了过滤膜的过滤效率以及过滤效果。
当然，实施本发明的任一产品或方法并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。本发明的其它特征和优点将在随后的说明书实施例中阐述，并且，部分地从说明书实施例中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明实施例的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。附图中各部件的形状和大小不反映真实比例，目的只是示意说明本发明内容。
图1为本公开实施例提供的过滤膜的结构示意图；
图2为本公开实施例提供的过滤膜仰视图；
图3为本公开实施例过滤膜形成种子层后的示意图；
图4为本公开实施例过滤膜形成半导体单粒子薄膜后的示意图；
图5为本公开实施例过滤膜形成半导体单粒子层后的示意图；
图6为本公开实施例过滤膜形成支撑层和过滤孔后的示意图；
图7为本公开实施例提供的微流控芯片的结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
图1为本公开实施例提供的过滤膜的结构示意图。如图1所示，本公开实施例提供一种过滤膜，该过滤膜可以用于外泌体分选。该过滤膜包括基底1以及叠加设置于基底1上的半导体单粒子层2，基底1上设置有过滤孔3，半导体单粒子层2包括至少两个间隔设置的半导体粒子201，半导体粒子201之间的间隔在基底1的垂直投影与过滤孔3在基底1的垂直投影交叠。其中，过滤孔3的孔径可以为100nm±5nm。过滤膜的厚度小于30微米。
本发明实施例过滤膜通过使半导体粒子201之间的间隔在基底1的垂直投影与过滤孔3在基底1的垂直投影交叠，使过滤孔3的孔径分布均一，过滤膜厚度小，能够减少收集粒子的损失，提高了过滤膜的过滤效率以及过滤效果。
在示例性实施方式中，基底1上设置有至少两个过滤孔3，相邻过滤孔3之间的间距小于30微米，提高了基底1单位面积的过滤孔3数量，保证过滤孔3在基底1上的高密度，提高过滤效率。
在示例性实施方式中，基底1可以采用半导体材质，比如，基底采用4英寸0.3T硅晶圆。
在示例性实施方式中，半导体单粒子层2与基底1为一体结构。具体地地，半导体单粒子层2中的半导体粒子201与基底1烧结成一体。其中，半导体单粒子层2与基底1可以采用相同的半导体材质。比如，半导体粒子201可以采用硅粒子，基底1采用硅晶圆。
在示例性实施方式中，过滤孔3的内壁具有亲水性，防止待收集样本中蛋白小分子非特异性吸附，阻塞过滤孔3。
图2为本公开实施例提供的过滤膜仰视图。在示例性实施方式中，如图1和图2所示，在垂直于过滤膜的方向，基底1远离半导体单粒子层2一侧设置有支撑层4，支撑层4用于支撑基底1，防止过滤膜分选外泌体过程中，由于压力较大造成过滤膜破损。
在示例性实施方式中，支撑层4与基底1为一体结构。支撑层4是由基底1远离半导体单粒子层2一侧干刻形成。
在示例性实施方式中，支撑层4上设置有开口401，该开口401将过滤孔3暴露，以避免支撑层4遮挡过滤孔3。
在示例性实施方式中，开口401的内壁上设置有疏水层402，疏水层402能够防止待收集样本中蛋白小分子非特异性吸附，阻塞过滤孔3。其中，开口401的截面可以采用多种结构，比如，开口401的截面为梯形。
在示例性实施方式中，在平行于过滤膜的方向，支撑层4可以为多种形状，比如，支撑层4可以为矩形环状、三角形环状、菱形环状等规则或不规则形状。
在示例性实施方式中，在垂直于过滤膜的方向，基底1远离半导体单粒子层2一侧的中部设置有连接层5，连接层5与支撑层4采用同一制备工艺相同的材质制备而成。支撑层4的一端与连接层5连接，并沿着连接层5的四周排布，铺满整个基底1。
在示例性实施方式中，在垂直于过滤膜的方向，基底1与半导体单粒子层2之间设置有种子层。种子层可以采用六甲基二硅氮烷(HMDS)材质，种子层用于增强基底1与半导体单粒子层2的粘附力。
本发明实施例过滤膜相对于聚醚砜超细纤维热熔粘连制造的商业化滤膜，过滤孔分布密度大，过滤效率高。避免了过滤膜材质本身会造成生物颗粒非特异性吸附，以使收集粒子大量损失，降低了检测灵敏度。本发明实施例过滤膜厚度薄，收集粒子需要较短的时间即可运动到收集腔内，提高了分离效率。
本发明实施例还提供了一种过滤膜的制备方法，包括：
在基底上形成半导体单粒子薄膜；
将所述半导体单粒子薄膜形成半导体单粒子层，所述半导体单粒子层包括至少两个间隔设置的半导体粒子；
在所述基底上形成过滤孔，所述半导体粒子之间的间隔在所述基底的垂直投影与所述过滤孔在所述基底的垂直投影交叠。
在示例性实施方式中，在基底上形成半导体单粒子薄膜包括：
将半导体粒子悬浮液与表面活性剂混合后，涂覆在所述基底上，形成所述半导体单粒子薄膜。
在示例性实施方式中，在基底上形成半导体单粒子薄膜之前，还包括：
在所述基底上形成种子层；
在所述种子层上形成所述半导体单粒子薄膜。
在示例性实施方式中，在所述基底上形成过滤孔，包括：
对所述半导体粒子以及所述半导体粒子之间的基底进行刻蚀，在所述半导体粒子之间的基底上形成盲孔；
通过同一刻蚀工艺对所述基底远离所述半导体单粒子层一侧进行刻蚀，使所述基底远离所述半导体单粒子层一侧形成支撑层以及将所述盲孔形成所述过滤孔，所述支撑层上设置有开口，所述开口将所述过滤孔暴露。
下面通过本发明实施例过滤膜具体的制备过程，进一步说明过本发明实施例过滤膜的制备方法。图3至图6为本发明实施例过滤膜制备过程的示意图。
本发明实施例过滤膜的制备方法，包括：
步骤一，将4英寸0.3T硅晶圆作为基底1，通过丙酮、甲醇、去离子水形成的清洗液对基底1进行反复淋洗后，氮气吹干；然后，在基底1的表面上旋涂形成种子层6；其中，种子层6材料采用六甲基二硅氮烷(HMDS)；如图3所示。
步骤二，将半导体粒子悬浮液与表面活性剂混合后，通过旋涂机涂覆在种子层6上，形成半导体单粒子薄膜7；其中，半导体粒子的直径为30um；表面活性剂可以采用PF68，表面活性剂用于防止因静电作用造成粒子聚集。旋涂机转速为1500rpm，保证半导体粒子与基底1表面紧密接触，并使半导体单层均一的分布，如图4所示。
步骤三，使用800℃马弗炉对上述基底1进行加热烧结，使半导体粒子201与基底1烧结成为一体，半导体粒子201在基底1表面形成晶状结构；基底1表面形成有至少两个间隔设置的半导体粒子201，半导体粒子201与半导体粒子201之间基底1的表面形成高度差；采用同一刻蚀工艺，对半导体粒子201以及半导体粒子201之间基底1的表面进行刻蚀，将半导体粒子201至少部分去除，并半导体粒子201之间基底1的表面上形成盲孔101，半导体粒子201之间的间隔在基底1的垂直投影与盲孔101在基底1的垂直投影交叠；刻蚀后的半导体粒子201形成半导体单粒子层2，如图5所示。
步骤四，对半导体单粒子层2上进行贴膜保护后，将基底1翻转180°，对基底1远离半导体单粒子层2一侧通过光刻图案化后，使用干刻设备对基底1远离半导体单粒子层2一侧进行干刻，通过同一刻蚀工艺，使基底1远离半导体单粒子层2一侧形成支撑层4以及将盲孔101形成贯穿基底1的过滤孔3，半导体粒子201之间的间隔在基底1的垂直投影与过滤孔3在基底1的垂直投影交叠；支撑层4中形成有开口401，开口401将过滤孔3暴露，如图6所示。
步骤五，对过滤孔3的内壁进行等离子体增强化学的气相沉积工艺以及等离子体处理，使过滤孔3的内壁具有亲水性；以及在开口401的内壁形成疏水层402，如图1所示。
通过本发明实施例制备而成的过滤膜，过滤孔孔径分布均一，通过选择半导体粒子的大小、浓度以及旋涂转速和干刻速率，能够很好的控制过滤孔的孔径。且过滤孔密度高，过滤孔之间的间距小于30微米，在保证过滤效果的情况下(一般细胞大小在10-15um)，提高了基底单位面积的过滤孔数量，大大提高了过滤速率。
图7为本公开实施例提供的微流控芯片的结构示意图。如图7所示，本发明实施例还提供了一种微流控芯片，包括相对设置的第一基板10、第二基板20以及位于第一基板10和第二基板20之间的如上所述的过滤膜30，第一基板10中设置有第一腔体40，第二基板20设置有第二腔体50，第一腔体40通过过滤膜30与第二腔体50连通。
在示例性实施方式中，第一基板10、过滤膜30和第二基板20三者键合在一起。第一基板10和第二基板20均可以采用聚二甲硅氧烷(PDMS)材质。示例的，第一基板10和第二基板20分别为圆形基板，直径为5cm。第一腔体40和第二腔体50的高度均为0.3mm。
在示例性实施方式中，第一基板10和第二基板20的制备过程为：将配制好的聚二甲硅氧烷溶液倒入硅片模具中，加热固化以分别形成第一基板10和第二基板20。
在示例性实施方式中，第二腔体50的压力大于第一腔体40的压力。第二腔体50为样本腔，第二腔体50的内壁上设置有微结构阵列60，微结构阵列60用于改变流体样本流动过程中流场分布，防止生物粒子沉积和结块。其中，微结构阵列60可以采用聚二甲硅氧烷(PDMS)材质。
在示例性实施方式中，第一腔体40为收集腔，用于分离后的外泌体颗粒收集，并防止了过滤孔阻塞。第一腔体40上连接有第一蠕动泵70，第一蠕动泵70用于控制第一腔体40的压力；第二腔体50上连接有第二蠕动泵80，第二蠕动泵80用于控制第二腔体50的压力。第一蠕动泵70和第二蠕动泵80用于保证第二腔体50的压力大于第一腔体40的压力，使第二腔体50内的待收集样本流向第一腔体40，并通过流速调整第一腔体40和第二腔体50的压力差。
在示例性实施方式中，第一腔体40连接有第一阀体，第一阀体用于打开第一腔体40，以将开第一腔体40内的样品进行收集。第二腔体50连接有第二阀体，第二阀体用于打开第二腔体50，以向第二腔体50中加入待收集样本。
在示例性实施方式中，第一基板10包括将第一腔体40封闭的第一盖板，第二基板20包括将第二腔体50封闭的第二盖板，第一盖板和第二盖板由雕刻机加工而成，起到支撑及紧固作用。第一盖板和第二盖板的边缘加工8个M2螺栓孔，并在第一盖板上设置收集口，在第二盖板上设置进样口。当使用该微流控芯片进行生物粒子过滤时，首先开启第二阀体，向第二腔体50加入待分离样本和缓冲物。然后关闭第二阀体，使第一腔体40和第二腔体50形成封闭体系，并由第一蠕动泵和第二蠕动泵进行驱动。分选完成后，开启第一阀体，打开第一腔体40，收集分选后的样本进行后续检测。
本发明实施例中第二腔体50的压力大于第一腔体40的压力，从而将第二腔体50和第一腔体40内的样本形成沿竖直方向的纵向液流。分离效率的关键在于沿竖直方向通过过滤膜的液体流量(membrane flux)，可由公式定义为：
其中，J为液体流量，P为第一腔体和第二腔体的压力差，Ru为流体雷诺数和流体粘滞系数。
对本发明实施例微流控芯片中过滤膜的一个过滤孔进行有限元仿真结果分析，在0至6秒的时间中，第二腔体内的收集粒子没有流入第一腔体；当时间至66秒时，第二腔体内的外泌体流入第一腔体中；当时间至191秒时，第二腔体内的外泌体均匀的流入第一腔体中。根据分析结果可知，本发明实施例微流控芯片的分选富集效果主要取决于纳米粒子的扩散作用。由于外泌体尺寸较小，重力作用及流体对粒子的粘性力较小，可由佩克莱数量化。佩克莱数(Peclet Number)简称Pe数，是流体雷诺数和施密特数的乘积，其物理意义为在物质受迫运动时对流传递与扩散传递的比值。
该系数Pe与流速u，流道长度L，扩散系数D相关。
其中扩散系数取决于温度，粒子半径，粘度，波兹曼常数等。
仿真采用Matlab与COMSOL商业软件耦合，通过定义第二腔体内不同粒子的大小及扩散效率，优选获得最佳过滤孔的尺寸及分布。仿真结果表明60s以后，外泌体逐渐扩散至第一腔室内，最终流出收集口并实现外泌体分选收集。
在本发明实施例的描述中，需要理解的是，术语“中部”、“上”、“下”、“前”、“后”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
在本发明实施例的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
虽然本发明所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本发明而采用的实施方式，并非用以限定本发明。任何本发明所属领域内的技术人员，在不脱离本发明所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本发明的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。
Claims (15)
1.一种过滤膜，所述过滤膜用于外泌体分选，其特征在于，包括基底以及叠加设置于所述基底上的半导体单粒子层，所述基底上设置有过滤孔，所述半导体单粒子层包括至少两个间隔设置的半导体粒子，所述半导体粒子之间的间隔在所述基底的垂直投影与所述过滤孔在所述基底的垂直投影交叠，所述半导体单粒子层中的半导体粒子与所述基底烧结成一体。
2.根据权利要求1所述的过滤膜，其特征在于，所述基底上设置有至少两个所述过滤孔，相邻所述过滤孔之间的间距小于30微米。
3.根据权利要求1所述的过滤膜，其特征在于，所述过滤孔的内壁具有亲水性。
4.根据权利要求1所述的过滤膜，其特征在于，所述基底远离所述半导体单粒子层一侧设置有支撑层。
5.根据权利要求4所述的过滤膜，其特征在于，所述支撑层上设置有开口，所述开口将所述过滤孔暴露。
6.根据权利要求5所述的过滤膜，其特征在于，所述开口的内壁上设置有疏水层。
7.根据权利要求4所述的过滤膜，其特征在于，所述支撑层与所述基底为一体结构。
8.根据权利要求1所述的过滤膜，其特征在于，所述基底与所述半导体单粒子层之间设置有种子层。
9.一种微流控芯片，其特征在于，包括相对设置的第一基板、第二基板以及位于所述第一基板和所述第二基板之间的如上述权利要求1至8任一所述的过滤膜，所述第一基板中设置有第一腔体，所述第二基板设置有第二腔体，所述第一腔体通过所述过滤膜与所述第二腔体连通。
10.根据权利要求9所述的微流控芯片，其特征在于，所述第二腔体的压力大于所述第一腔体的压力。
11.根据权利要求10所述的微流控芯片，其特征在于，所述第二腔体的内壁上设置有微结构阵列。
12.一种过滤膜的制备方法，所述过滤膜用于外泌体分选，其特征在于，包括：
在基底上形成半导体单粒子薄膜；
将所述半导体单粒子薄膜形成半导体单粒子层，所述半导体单粒子层包括至少两个间隔设置的半导体粒子；
在所述基底上形成过滤孔，所述半导体粒子之间的间隔在所述基底的垂直投影与所述过滤孔在所述基底的垂直投影交叠，所述半导体单粒子层中的半导体粒子与所述基底烧结成一体。
13.根据权利要求12所述的过滤膜的制备方法，其特征在于，在基底上形成半导体单粒子薄膜包括：
将半导体粒子悬浮液与表面活性剂混合后，涂覆在所述基底上，形成所述半导体单粒子薄膜。
14.根据权利要求12所述的过滤膜的制备方法，其特征在于，在基底上形成半导体单粒子薄膜之前，还包括：
在所述基底上形成种子层；
在所述种子层上形成所述半导体单粒子薄膜。
15.根据权利要求12所述的过滤膜的制备方法，其特征在于，在所述基底上形成过滤孔，包括：
对所述半导体粒子以及所述半导体粒子之间基底的表面进行刻蚀，在所述半导体粒子之间的基底表面上形成盲孔；
通过同一刻蚀工艺对所述基底远离所述半导体单粒子层一侧进行刻蚀，使所述基底远离所述半导体单粒子层一侧形成支撑层以及将所述盲孔形成所述过滤孔，所述支撑层上设置有开口，所述开口将所述过滤孔暴露。
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