CN115093573A - 钽锆双金属有机框架材料及制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种钽锆有机框架材料及制备和应用，所述钽锆双金属有机框架材料具有近红外光，CT及光声三模态成像能力，此外，钽作为High‑Z元素能吸收X‑ray能量递送给低能级锆金属，锆能激发光敏剂TCPP产生大量单线态氧(SOSG)，具有放射动力学性能，有效抑制肿瘤细胞生长，尤其适用于深部肿瘤的治疗。本发明中的钽锆双金属有机框架材料具有良好的生物相容性。
Description
技术领域
本发明涉及医学材料技术领域，尤其涉及钽锆双金属有机框架材料的制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的头号杀手，在全球范围内每年因癌症而死亡的人数约为2000万，给整个社会造成承重的经济和社会负担。目前放疗、化疗和手术治疗是最常用的肿瘤治疗方法。其中，放疗是利用X射线或伽马射线在肿瘤部位造成电离损伤，具有无创、毒副作用小等优势，使其在抗肿瘤中发挥着不可替代的重要作用。但是放射治疗任存在能量利用效率低，高辐照剂量有组织毒性等缺点。光动力学治疗技术已被证实可以有效治疗浅表及扁平病变的各种肿瘤，但其受限于激发光在生物组织中的穿透性不足，对大多数肿瘤起不到很好的杀伤作用。将放疗和光动力治疗结合得到新的治疗策略放射动力学治疗，可以克服这一难点。放射动力学治疗能提高对肿瘤杀伤能力，同时降低对正常组织的毒性，尤其适用于深部肿瘤组织进行靶向治疗，为精准医学的新进展提供新策略。因此，开发一种能对肿瘤实时诊断显影和具有放射动力学性能的新材料是一个难点。
金属有机框架(Metal-Organic Frameworks)，简称MOFs，是由有机配体和金属离子或团簇通过配位键自组装形成的具有分子内孔隙的有机-无机杂化材料。在MOFs中，有机配体和金属离子或团簇的排列具有明显的方向性，可以形成不同的框架孔隙结构，从而表现出不同的吸附性能、光学性质、电磁学性质等。MOFs在生物医学方面呈现出巨大的发展潜力和诱人的发展前景。锆-TCPP金属有机框架材料具有光动力学和近红外光成像功能。但是光动力学治疗具有生物组织穿透性差的缺点，不能满足大多数肿瘤治疗需求，此外单独的近红外光成像也存在信号衰减的问题，不能实现对肿瘤精准成像及靶向治疗。因此，如何简单有效改进锆-TCPP金属有机框架材料让其具有肿瘤放射动力学治疗和多模态成像功能的材料是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种钽锆双金属有机框架材料及制备方法和应用。本发明通过将钽引入到锆-TCPP金属有机框架，使得整个材料具有肿瘤光动力学治疗性能，并且同时还具有新的CT及光声成像性能。由于钽作为高High-Z元素具有高X-ray质量衰减系数，使得整个体系具有了全新的治疗和成像功能。
本发明的技术方案是：
一种钽锆双金属有机框架材料，其结构式如下所示：
优选地，所述材料的颗粒为橄榄球形，其粒径长度为260-350nm，宽为100-150nm。
一种钽锆双金属有机框架材料的制备方法，包括以下步骤：
1)按氯氧化锆·八水：TCPP：苯甲酸的摩尔质量比1：0.2：25～35取各物质，配制成混合溶液，加热，得到沉淀；
2)洗涤沉淀，用无水DMF分散，得锆-TCPP深绿色溶液；
3)步骤2)所述锆-TCPP溶液中加入五氯化钽，高温加热反应，洗涤沉淀，干燥，得到钽锆双金属有机框架材料。
步骤1)中所述加热温度为90℃，时间为5～8h。
步骤2)所述洗涤采用DMF洗涤3次；
步骤3)所述洗涤先用DMF离心洗涤3次，再用乙醇依次对沉淀离心洗涤3次。
离心洗涤为12000～20000g，10～20min。
所述锆-TCPP溶液的浓度为1mg/ml，五氯化钽的浓度为5～10mg/ml。
步骤3)中所述高温加热反应的温度为180～250℃，反应时间为12～24h。
钽锆双金属有机框架材料在制备肿瘤放射动力学治疗中药物中的应用；
优选地，所述药物在X-ray照射下产生大量SOSG的导致肿瘤细胞凋亡和死亡；
优选地，所述药物在X-ray照射下的放射动力学抑制肿瘤的生长。
钽锆双金属有机框架材料在制备用于检测肿瘤成像的制剂中的应用。
所述成像为近红外、CT或光声成像；
优选地，所述近红外成像的激发波长为600-700nm；
优选地，所述光声成像的激发波长为600-900nm。
申请人将钽基金属整合到锆-TCPP金属有机框架，钽基金属作为高High-Z元素能吸收X-ray能量传递给低能级锆元素，锆再将能量传递给光敏剂TCPP，产生大量单线态氧(SOSG)，具有新的肿瘤放射动力学治疗功能；此外，由于钽具有高X-ray质量衰减系数，使整个材料具有新的CT成像和光声成像能力，可以实现对肿瘤的精准成像及靶向治疗。本发明所述的钽锆双金属有机框架材料制备方法简单，实施可靠，具有良好的转化和应用前景。
本发明采用溶剂热法成功制备锆-TCPP金属有机框架，利用置换法将钽基金属引入得到钽锆双金属有机框架材料，钽基金属作为High-Z元素性能吸收X-ray能量传递给低能级锆元素，锆再将能量传递给光敏剂TCPP，产生大量单线态氧(SOSG)，具有新的肿瘤放射动力学治疗功能，有效抑制肿瘤细胞生长，尤其适用于深部肿瘤的治疗。此外，由于钽具有高X-ray质量衰减系数，使材料具有了新的CT成像和光声成像能力。因此，本发明所述钽锆双金属有机框架材料作为一种新体系，不仅具有肿瘤放射动力学治疗特性，还具有近红外光，CT及光声三模态成像能力，可以用于肿瘤时诊断显影及靶向治疗。
本发明所述钽锆双金属有机框架材料用于肿瘤放射动力学治疗时，具有高的生物组织穿透性，有效抑制肿瘤细胞生长，尤其适用于深部肿瘤的治疗。
本发明所述钽锆双金属有机框架材料具有良好的生物相容性，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1所制得的钽锆双金属有机框架材料的扫描电子显微镜图片；
图2为本发明实施例1所制得的钽锆双金属有机框架材料的透射电子显微镜图片；
图3为本发明实施例2中钽锆双金属有机框架材料的体外放射动力SOSG荧光光谱；
图4为本发明实施例3中钽锆双金属有机框架材料在不同X-ray辐照剂量下的放射动力SOSG荧光光谱；
图5为本发明实施例4中钽锆双金属有机框架材料的肿瘤近红外光成像图；
图6为本发明实施例5中钽锆双金属有机框架材料的肿瘤CT成像图；
图7为本发明实施例6中钽锆双金属有机框架材料的肿瘤光声成像图；
图8为实施例7中钽锆双金属有机框架材料的对肿瘤生长的抑制曲线；
图9为实施例7中钽锆双金属有机框架材料对肿瘤治疗14天后的体积大小图；
图10为实施例8中钽锆双金属有机框架材料的溶血结果图。
具体实施方式
为了清楚的理解本发明，现参照下列实施例及附图进一步描述本发明。实施例仅用于解释而不以任何方式限制本发明。
实施例中，各原始试剂材料均可商购获得，未标明具体条件的实验方法为所属领域熟知的常规方法和常规条件。特别指出的是，以下实施例仅用于说明本说明，但不对本发明的范围进行限定。
实施例1钽锆双金属有机框架材料的制备
本实施例一种钽锆双金属有机框架材料的制备方法，其包括：
(1)锆-TCPP金属有机框架材料的制备：
将氯氧化锆·八水(64.5mg，0.2mmol)，TCPP(26.8mg，0.04mmol)与苯甲酸(0.73g，6mmol)分别溶解在10ml的无水DMF中，然后超声处理10mim溶解，将溶液倒入到50ml的圆底烧瓶中，置于提前预热到90℃的油浴锅上，调整搅拌速度为1200rmp/min，持续反应5小时。反应完毕待溶液冷却至常温后，通过离心(15000g，10分钟)收集沉淀物。用DMF洗涤3次，最后分散于DMF溶液中，为深绿色溶液，通过离心烘干法确定锆-TCPP金属有机框架材料的质量。
(2)钽锆双金属有机框架材料的制备
取10ml锆-TCPP的DMF溶液(1mg/ml)于聚四氟乙烯反应釜内衬中，加入100mg五氯化钽，拧紧反应釜，置于200℃反应24小时。待反应结束冷却至常温后，通过离心(15000g，10分钟)收集沉淀，先用DMF离心洗涤3次，再用乙醇依次离心洗涤3次，离心洗涤采用12000～20000g，10～20min。收集沉淀，40℃真空干燥12小时，研磨后得到钽锆双金属有机框架材料(淡褐色的固体粉末)。
表征测试
对本实施例所制得的钽锆双金属有机框架材料进行表征，获得扫描电镜图1至透射电镜图2所示结果。通过扫描电镜和透射电镜的形态图可以观察到制备的钽锆双金属有机框架材料为橄榄球形，粒径长处约为300nm，宽处约为120nm。通过透射电镜的元素图谱分析，可以观察到钽和锆元素都均匀的分布在整个框架范围，证明所制备的固体粉末为钽锆双金属有机框架材料。
通过调整五氯化钽的起始用量分别为20,50,100,200mg，得到的钽锆双金属有机框架材料经过ICP-MS测试，得到钽和锆元素在体系中的含量。
表1钽锆双金属有机框架中钽和锆元素含量
由表1可以看出随着五氯化钽用量从20到100mg时，整个体系中钽元素的含量显著升高，同时对锆元素的含量变化没有太大影响，但当五氯化钽用量从100到200mg时，整个体系中钽元素的含量没有明显变化，同时锆元素的含量显著下降。说明整个锆-TCPP对钽的结合能力在五氯化钽为100mg时已经达到饱和。
实施例2钽锆双金属有机框架材料的体外放射动力学效应
取2mL的浓度为1mg/ml的钽锆双金属有机框架材料的水溶液，加入SOSG探针(10％甲醇水溶液配制)，使SOSG的浓度为5μM，混匀，用X-ray进行辐照剂量为6gy，然后对溶剂进行离心(15000g，5分钟)，最后以495nm波长激发，立即测定在500-600nm的荧光发射波谱。如图3所示，实验结果显示与空白溶液和锆-TCPP金属有机框架材料相比，钽锆双金属有机框架材料能够产生大量的单线态氧，为实现肿瘤放射动力治疗提供可行性。
实施例3钽锆双金属有机框架材料在不同X-ray辐照剂量下的放射动力学效应
取2mL的浓度为1mg/ml的钽锆双金属有机框架材料的水溶液，加入SOSG探针(10％甲醇水溶液配制)，使SOSG的浓度为5μM，混匀，用X-ray进行辐照剂量分别为0,2,4,6,10Gy，然后对溶剂进行离心(15000g，5分钟)，最后以495nm波长激发，立即测定在500-600nm的荧光发射波谱。如图4所示，实验结果显示与空白溶液和锆-TCPP金属有机框架材料相比，钽锆双金属有机框架材料的单线态氧产生能力具有一定的辐照剂量依赖性，在X-ray辐照剂量为6Gy时能够产生大量的单线态氧。
实施例4钽锆金属有机框架材料近红外光成像能力
利用K7M2细胞建立了Balb/c小鼠(雌性)大腿外侧皮下荷瘤模型。经尾静脉给予0.5mg/kg的钽锆金属有机框架材料，利用小动物活体成像系统(
Trilogy,LI-COR公司)在进行近红外荧光实时成像，激发波长为700nm，观察钽锆双金属有机框架材料在肿瘤部位的分布情况。如图5结果所示，钽锆双金属有机框架材料具有较好的肿瘤选择性蓄积特性，并在6小时时于肿瘤部位蓄积达到峰值，具有较好的肿瘤近红外光成像能力。
实施例5钽锆金属有机框架材料的CT成像能力
利用K7M2细胞建立了Balb/c小鼠(雌性)大腿外侧皮下荷瘤模型。肿瘤原位注射5mg/kg的钽锆金属有机框架材料，利用小动物CT成像系统(SkyScan1276,Bruker公司)在进行CT成像扫描，观察肿瘤部位成像情况。如图6结果所示，钽锆双金属有机框架材料具有良好的肿瘤CT成像能力。
实施例6钽锆金属有机框架材料的光声成像能力
利用K7M2细胞建立了裸鼠(雌性)大腿外侧皮下荷瘤模型。经尾静脉给予0.5mg/kg的钽锆金属有机框架材料，利用小动物3D光声成像系统(LOIS-3D,TomoWave公司)在进行光声成像扫描，激发波长为808nm，观察钽锆双金属有机框架材料在肿瘤部位的分布情况。如图7结果所示，钽锆双金属有机框架材料具有良好的肿瘤选择性蓄积特性，并在6小时时于肿瘤部位蓄积达到峰值，具有良好的肿瘤光声成像能力。
实施例7钽锆双金属有机框架材料的肿瘤放射动力学治疗应用
利用K7M2细胞建立了Balb/c小鼠(雌性)右侧大腿外侧皮下荷瘤模型，分为(1)PBS组，(2)单独给药钽锆双金属有机框架材料组，(3)PBS加X-ray辐照组和(4)给药钽锆双金属有机框架材料加X-ray辐照组，每组10只。经尾静脉给予组别(2)和(4)小鼠以0.5mg/kg的钽锆双金属有机框架材料，24小时后再分别只给予组别(3)和(4)小鼠右侧大腿部位的肿瘤进行X-ray辐照，剂量为6Gy，连续观察测量上述4组小鼠体重和两侧肿瘤的体积大小变化，在14天后对肿瘤进行拍照和称重。如图8和图9结果所示，钽锆双金属有机框架材料加X-ray辐照组中小鼠肿瘤生长都明显受到抑制，显示出在X-ray辐照下，钽锆双金属有机框架材料表现出对肿瘤良好的放射治疗效果，为开发一种有效的肿瘤放射动力学治疗新材料提供了可能性。
实施例8钽锆双金属有机框架材料的生物相容性验证
选用小白鼠(200～300g)，自眼球取血5ml，加入0.2ml抗凝剂EDAT，用PBS洗涤，离心，除去表面的白细胞，至上清液不显红色，弃上清后取1ml加入50ml的PBS得2％红细胞溶液。配制钽锆双金属有机框架材料的PBS溶液，浓度依次为40,100,200和400μg/ml，取0.5ml的钽锆双金属有机框架溶液与0.5ml的2％红细胞溶液混合，室温条件下静止3h。分别以H2O和PBS作为阳性对照组和阴性对照组，对溶血情况进行观察。如图10所示，钽锆双金属有机框架材料没有明显的溶血情况发生，说明具有良好的生物相容性，有利于临床转化。
以上所述实施例仅为本发明的部分实施例，而并非因此限制本发明的保护范围。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种钽锆双金属有机框架材料，其特征在于，该材料的结构式如下所示：
优选地，所述材料的颗粒为橄榄球形，其粒径长为260-350nm，宽为100-150nm。
2.一种钽锆双金属有机框架材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)按氯氧化锆·八水：TCPP：苯甲酸的摩尔质量比1：0.2：25～35取各物质，配制成混合溶液，加热，得到沉淀；
2)洗涤沉淀，用无水DMF分散，得锆-TCPP深绿色溶液；
3)步骤2)所述锆-TCPP溶液中加入五氯化钽，高温加热反应，洗涤沉淀，干燥，得到钽锆双金属有机框架材料。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)所述加热温度为90℃，时间为5～8h。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2)所述洗涤采用DMF洗涤3次；
步骤3)所述洗涤先用DMF离心洗涤3次，再用乙醇依次对沉淀离心洗涤3次。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述离心洗涤采用12000～20000g，10～20min。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)所述锆-TCPP溶液的浓度为1mg/ml，五氯化钽的浓度为5～10mg/ml。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述高温加热反应的温度为180～250℃，反应时间为12～24h。
8.钽锆双金属有机框架材料在制备肿瘤放射动力学治疗中药物中的应用；
优选地，所述药物在X-ray照射下产生大量SOSG的导致肿瘤细胞凋亡和死亡；
优选地，所述药物在X-ray照射下的放射动力学抑制肿瘤的生长。
9.钽锆双金属有机框架材料在制备用于检测肿瘤成像的制剂中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述成像为近红外、CT或光声成像；
优选地，所述近红外成像的激发波长为600-700nm；
优选地，所述光声成像的激发波长为600-900nm。
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