CN115093384A

CN115093384A - 一种卡巴他赛光降解产物的制备方法

Info

Publication number: CN115093384A
Application number: CN202210839537.1A
Authority: CN
Inventors: 黄春; 朱训; 陆叶梦
Original assignee: Wuxi Yew Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Wuxi Yew Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-07-18
Filing date: 2022-07-18
Publication date: 2022-09-23

Abstract

本发明公开了一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其技术方案包括以下步骤：步骤S1、以丙酮溶解卡巴他赛原料，之后混合液中缓慢加入纯化水，至混合液出现浑浊，停止加水，搅拌一段时间，缓慢加入剩余纯化水，继续搅拌，抽滤，干燥得卡巴他赛丙酮化物；步骤S2、将卡巴他赛丙酮化物平铺于托盘中，置于光照箱中进行光照，得卡巴他赛丙酮化物的光解物；步骤S3、将光解物以甲醇溶解，使用制备的液相对光解物进行柱层析纯化，收集目标段，之后浓缩、干燥得目标产物，本发明具有适用不同晶型的卡巴他赛光解转化，提高转化产物的收率，制备条件要求低，具有安全性高、操作简单、收率高、重复性好的优点。

Description

一种卡巴他赛光降解产物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种卡巴他赛光降解产物的制备方法。

背景技术

卡巴他赛是法国赛诺菲.安万特(Sanofi-aventis)公司研发，于2010年6月17日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市的药物。该药物是一种微管抑制剂适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治转移性前列腺癌患者。

随着药物研究的深入，为了保证药品的安全性，对卡巴他赛的质量研究非常重要，其中降解杂质的研究尤为关键。卡巴他赛除了一些水解产生的降解杂质，目前研究人员也发现在卡巴他赛在光照条件下，也会发生光解反应。

目前有公开号CN104402844A名称为卡巴他赛光降解杂质对照品的制备方法的中国专利，其中公开了包括如下步骤：(1)将卡巴他赛溶解于有机溶剂中，得到样品溶液；(2)将所述样品溶液置于254nm紫外灯下照射，得到干燥的样品；(3)对所述干燥的样品进行色谱分离，获得流分；(4)对所述流分进行色谱分析，收集光降解杂质并干燥，获得卡巴他赛光降解杂质对照品纯品。

但是存在以下问题：

1、在传统的方法中一般使用四氯化碳和苯作为溶剂，由于不同的卡巴他赛晶型光敏性不同，会导致常见的其他晶型的卡巴他赛，不容易降解，影响制备卡巴他赛光降解的产物收率，影响后续的研究。

2、使用的四氯化碳和苯作为溶剂，两者本身具有剧毒，导致对于，对实验人员产生潜在的安全风险。

3、传统的制备工艺没有干燥工艺，不能做到对于卡巴他赛光解产物的细致分解以及后续对产物的精细化提纯，影响相关产物的测定和研究。

发明内容

针对上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，可以适用不同晶型的卡巴他赛光解转化，提高转化产物的收率，不使用剧毒溶剂，制备条件要求低，具有安全性高、操作简单、收率高、重复性好的优点。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1、以丙酮溶解卡巴他赛原料，之后混合液中缓慢加入纯化水，至混合液出现浑浊，停止加水，搅拌一段时间，缓慢加入剩余纯化水，继续搅拌，抽滤，干燥得卡巴他赛丙酮化物；

步骤S2、将卡巴他赛丙酮化物平铺于托盘中，置于光照箱中进行光照，得卡巴他赛丙酮化物的光解物；

步骤S3、将光解物以甲醇溶解，使用制备的液相对光解物进行柱层析纯化，收集目标段，之后浓缩、干燥得目标产物。

进一步的，在步骤S1中，丙酮的用量为卡巴他赛原料用量的比例10～12倍(V/W)。

进一步的，在步骤S1中，纯化水的用量为卡巴他赛原料用量的比例16～20倍(V/W)。

进一步的，卡巴他赛原料的纯度范围为95～99.9％。

进一步的，在步骤S1中，混合液出现浑浊后进行搅拌的时间范围是30～60min，混合液加入剩余纯化水加完后的搅拌时间范围为1～2h。

进一步的，在步骤S2中，光照的光源波长为254nm、或光源波长范围是400～760nm。

进一步的，在步骤S2中，光照时间范围为12h～240h。

进一步的，在步骤S3中，浓缩温度的最高温度不超过40℃。

进一步的，在步骤S3中，干燥方式为真空干燥。

进一步的，在步骤S3中，干燥的温度为40～45℃。

综上所述，本发明具有以下有益效果：

1.使用丙酮溶解卡巴他赛，并使卡巴他赛转化为丙酮化物的晶型，避免了几种常见晶型的卡巴他赛都无法直接有效转化为目标产物的情况，从而可以大大提高卡巴他赛光解产物的转化率，提高制备卡巴他赛光降解产物的效率。

2.由于不同的卡巴他赛晶型光敏性不同，制备最为合适的降解条件，有利于卡巴他赛光降解充分，大大提高卡巴他赛晶型的收率。

3.相关反应条件容易达成，降低了制备卡巴他赛光降解产物的难度，同时相关操作简单，适合进行工作化的重复性生产。

附图说明

图1是实施例1卡巴他赛原料光照后的样品的HPLC图谱。

图2是实施例1所得卡巴他赛光降解产物的HPLC图谱。

图3是实施例1所得卡巴他赛光降解产物的MS图谱。

图4是实施例1所得卡巴他赛光降解产物的¹HNMR图谱。

图5是实施例1所得卡巴他赛光降解产物的¹³CNMR图谱。

图6是对比例1所得卡巴他赛光照后的样品的HPLC图谱。

图7是对比例2所得卡巴他赛光照后的样品的HPLC图谱。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的方法作进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施方式的目的。为了使本发明的目的、特征和优点能够更加明显易懂，请参阅附图。

实施例1：

一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，包括以下步骤：

步骤S1：以100ml丙酮溶解10.0g卡巴他赛(乙酸乙酯溶剂化物，纯度98％)，丙酮与卡巴他赛用量的比例10倍(V/W)，量取160ml纯化水，化水的用量为卡巴他赛原料用量的比例16倍(V/W)，缓慢加入纯化水至出现浑浊，停止加水，搅拌30min，缓慢加入剩余纯化水，继续搅拌1h，抽滤，40℃真空干燥得9.1g卡巴他赛丙酮化物。

步骤S2、将9.1g卡巴他赛丙酮化物平铺于托盘中，置于光照箱中进行光照，光照的光源波长为400～760nm，240h后收料，检测图谱见附图1，卡巴他赛光降解产物含量为6.695％。

步骤S3、取5.0g上述光照样品以少量甲醇溶解，用制备液相(液相包括流动相为乙腈和纯化水，乙腈和纯化水的体积比为55:45，V/V)进行柱层析纯化，收集目标段，40℃以下减压浓缩，抽滤，滤饼再经40℃真空干燥得0.3g目标产物，目前产物的收率为6％，纯度98.2％，液相检测图谱见附图2。

对实施例1所得的光解目标产物通过质谱仪进行检测，如图3所示的卡巴他赛光降解产物的MS图谱，其中，其质荷比m/z＝858.3[M+Na]⁺，可以推断分子量为835，与目标化合物一致。

如图4所示，为本实施例卡巴他赛光降解产物的1H NMR图谱，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.25～8.10(10H,ArH),6.08(1H,s,H13),5.98(1H,s,H2),5.62(1H,m,H32),5.51(1H,d,J＝9.3Hz，2’-OH),5.25(1H,m,H31),5.15(1H,d,J＝8.05Hz,H5),4.56(1H,s,1-OH),4.23(1H,d,J＝8Hz,H7),3.89(1H,s,H20),3.59(3H,s,-OMe),3.33(3H,s,-OMe),3.23(1H,s,H20),3.05(1H,m,H6),2.55(5H,3H27 overlapped with2H14),2.14(1H,m,H12),1.70(1H,m,H6),1.58(3H,s,H19),1.39(9H,s,tBu),1.26(3H,s,H16/H17),1.11(3H,d,J＝7.1Hz,H18),1.06(3H,s,H16/H17)。

如图5所示，本实施例卡巴他赛光降解产物的13C NMR图谱，其中，13CNMR(125MHz,CDCl3)δ：166.887,133.704,129.784,129.426,128.757,128.586,127.871,126.833,89.412,87.464,82.947,81.642,81.175,80.958,79.487,74.001,58.698,58.081,57.918,57.781,57.445,56.226,46.423,40.525,35.62,28.966,28.266,27.206,23.554,22.143,18.797,17.867。

实施例2：

与实施例1不同的步骤在于：

步骤S1：以60ml丙酮溶解5.0g卡巴他赛一水合物(纯度98％)，丙酮与卡巴他赛的用量比例为12倍(V/W)，量取100ml纯化水，纯化水与卡巴他赛用量比例为20倍(V/W)，缓慢加入纯化水至出现浑浊，停止加水，搅拌60min，缓慢加入剩余纯化水，继续搅拌2h，抽滤，35～40℃真空干燥得4.9g卡巴他赛丙酮化物。

步骤S2：将4.9g卡巴他赛丙酮化物平铺于托盘中，置于光照箱中进行光照，光照的光源波长为254nm，12h后收料，卡巴他赛光降解产物含量为5.252％。

步骤S3：将2.5g上述光照样品以少量甲醇溶解，用制备液相(流动相为乙腈、纯化水，55:45，V/V)进行柱层析纯化，收集目标段，40℃以下减压浓缩，抽滤，滤饼再经45℃真空干燥得0.1g目标产物，目标产物的收率为4％，纯度96.9％。

对比例1：

将5.0g卡巴他赛一水合物(采用乙腈/水体系结晶所得)平铺于托盘中，置于光照箱中进行光照，光照的光源波长为400～760nm，90天后检测。卡巴他赛光解产物的质谱检测MS图谱见附图6,卡巴他赛光降解产物含量0.2％。

对比例2：

将5.0g卡巴他赛乙酸乙酯溶剂合物(乙酸乙酯结晶所得)平铺于托盘中，置于光照箱中进行光照，光照的光源波长为254nm，10天后检测。卡巴他赛光解产物的质谱检测MS图谱见附图7,卡巴他赛光降解产物未检出。

结论分析：

将实施例1、实施例2、对比例1和对比例2进行比较，其中实施例1和对比例1进行对照，实施例2和对比例2进行对照。相应的对比例和实施例采用的光照分解条件相同，实施例1和实施例2的卡巴他赛更加容易进行降解。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，丙酮的用量为卡巴他赛原料用量的比例10～12倍(V/W)，纯化水的用量为卡巴他赛原料用量的比例16～20倍(V/W)。

3.根据权利要求2所述的一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，制备的液相包括乙腈和纯化水，乙腈和纯化水体积比为55：45。

4.根据权利要求3所述的一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于：卡巴他赛原料的纯度范围为95～99.9％。

5.根据权利要求4所述的一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，混合液出现浑浊后进行搅拌的时间范围是30～60min，混合液加入剩余纯化水加完后的搅拌时间范围为1～2h。

6.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，光照的光源波长为254nm、或光源波长范围是400～760nm。

7.根据权利要求6所述的一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，光照时间范围为12h～240h。

8.根据权利要求1所述的一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，浓缩温度的最高温度不超过40℃。

9.根据权利要求8所述的一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，干燥方式为真空干燥。

10.根据权利要求9所述的一种卡巴他赛光降解产物的制备方法，其特征在于：在步骤S3中，干燥的温度为40～45℃。