CN115087450A - 优先增强gabaa受体亚型的组合物以及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有神经类固醇的异构体纯的形式的组合物，这些神经类固醇允许优先调节GABAA受体的不同亚型，如相较于α1β2γ2 GABAA受体，优先调节α4β3δ GABAA受体。本发明还提供了使用此类组合物治疗GABAA病症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年9月30日提交的美国临时专利申请第62/907,763号的权益和优先权，该美国临时专利申请的内容通过引用并入。
技术领域
本发明总体上涉及含有神经类固醇的组合物以及使用该组合物治疗受试者的GABAA病症的方法。
背景技术
根据世界卫生组织(WHO)，神经系统病症影响全球多达十亿人。神经系统病症包含多种病状，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、脑损伤、癫痫、头痛、感染、多发性硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)和中风。许多神经系统病症源于神经递质γ-氨基丁酸(GABA)受体的信号传导改变。GABAA受体是五聚体跨膜受体，这些五聚体跨膜受体包含19种不同亚基多肽的各种组合。至少15种GABAA受体亚型是已知的，并且特定的亚型与不同的病状相关。例如，包含α2或α3亚基的受体亚型的活性改变与焦虑症相关，而含α5的亚型似乎在记忆和认知中起作用。
改变GABAA受体活性的神经活性类固醇已经作为多种神经系统病症的候选药物进行研究。然而，此类分子的治疗潜力在很大程度上仍未开发。不足的一个原因是，可以由类固醇结构核制成的大量化学变体使得难以知道目前正在研究的化合物是否具有优于尚未制成或分析的其它分子的药理学特性。另一个问题是，不同GABAA受体亚型的结构相似性使得鉴定具有所需亚型特异性的分子具有挑战性。因此，由于目前可用的神经活性类固醇库有限，数百万人继续遭受神经系统病状的折磨。
发明内容
本发明提供了含有选定神经类固醇的异构体纯的形式的组合物。本发明认识到，神经类固醇与GABAA受体之间的相互作用对神经类固醇的立体化学结构高度敏感，并且某些神经类固醇在提供在基本上不含异构污染物的组合物中时表现出强烈的GABAA受体亚型特异性。因为本发明的组合物选择性地靶向特定的GABAA受体亚型，因此与现有组合物相比，这些组合物具有大大改进的药理学功效，包含那些含有被活性较低的异构体污染的生物活性化合物的组合物。
在特定实施例中，本发明提供了含有式(I)化合物的异构体纯的形式的组合物：
本发明包含以下发现：式(I)的异构体纯的组合物对α4β3δGABAA受体的活性比对α1β2γ2GABAA受体的活性要高得多。如本文所述，此类组合物调节α4β3δ受体的活性，该受体的EC50是α1β2γ2受体的EC50的至少1/5。不希望受特定理论的束缚，据信该分子的所有手性中心处的立体化学构型和该分子内的原子结合模式对于赋予GABAA受体亚型选择性是重要的。因此，含有式(I)化合物以及其异构体的混合物，如式(I)的区域异构体或在结构上仅在单个手性中心与式(I)不同的立体异构体，缺乏此类选择性。因为含有式(I)化合物的异构体纯的形式的组合物优先靶向α4β3δGABAA受体，所以这些组合物可用于治疗应用，其中改变该受体的活性是有益的。
一方面，本发明提供了含有式(I)化合物的异构体纯的形式的药物组合物：
其中该式(I)化合物以相较于α1β2γ2GABAA受体优先增强α4β3δGABAA受体的治疗有效量存在。
另一方面，本发明提供了用于通过向受试者提供包括式(I)化合物的异构体纯的形式的药物组合物来治疗GABAA病症的方法：
其中该式(I)化合物以相较于α1β2γ2GABAA受体优先增强α4β3δGABAA受体的治疗有效量存在。
该组合物可以是化学上纯的，即不含其它分子或化学物种。例如，其它分子或化学物种可以具有不同的化学式、结构式、经验式、分子式或缩合式。该组合物可以具有限定水平的化学纯度。例如，该式(I)化合物可以以占包含式(I)化合物和一种或多种不同分子或化学物种的混合物的总量的至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％存在。
就所有异构体而言，该组合物可以是异构体纯的。就一种或多种特定类型的异构体而言，该组合物可以是异构体纯的。该组合物可以基本上不含结构异构体或特定类型的结构异构体，如区域异构体。该组合物可以基本上不含立体异构体或特定类型的立体异构体，如对映异构体或非对映异构体。
该组合物可以包含任何异构体纯度水平的式(I)化合物以相较于α1β2γ2GABAA受体优先调节α4β3δGABAA受体。例如，该式(I)化合物可以以占包含式(I)化合物以及其异构体的异构体分子的总量的至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％存在。
该组合物可以包含式(I)化合物并且基本上不含立体异构体。该立体异构体可以在一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个手性中心处不同于式(I)。该立体异构体可以是非对映异构体或对映异构体。例如，该立体异构体可以是式(II)或(III)化合物：
该组合物可以含有式(I)化合物的一个或多个立体异构体，如式(II)或(III)化合物，其低于式(I)化合物和其一个或多个立体异构体的总量的5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％。该组合物可以包含式(I)化合物以及其一个或多个立体异构体，该化合物与该立体异构体的比率为至少19:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、100:1、200:1、500:1或1000:1。
该化合物可以通过任何机制增强GABAA受体、GABAA受体亚型或GABAA受体亚型的子集。该化合物可以通过变构调节、激活或抑制增强GABAA受体、亚型或子集。该变构调节可以是正的或负的。
与α1β2γ2GABAA受体相比，该组合物可以优先增强α4β3δGABAA受体至任何程度。与α1β2γ2GABAA受体相比，该组合物可以通过任何量度或参数优先增强α4β3δGABAA受体。
该组合物对α4β3δGABAA受体的EC50可能低于对α1β2γ2GABAA受体的EC50。α4β3δGABAA受体的EC50可能比α1β2γ2GABAA受体的EC50低约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约10倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。α4β3δGABAA受体的EC50可能比α1β2γ2GABAA受体的EC50低约50％、约40％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.2％或约0.1％。
该组合物对α4β3δGABAA受体的结合亲和力(其可以表达为例如解离常数KD)低于对α1β2γ2GABAA受体的结合亲和力。对α4β3δGABAA受体的结合亲和力可能比对α1β2γ2GABAA受体的结合亲和力低约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约10倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。对α4β3δGABAA受体的结合亲和力可能比对α1β2γ2GABAA受体的结合亲和力低约50％、约40％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.2％或约0.1％。
该组合物对α4β3δGABAA受体的EC50可能低于定义值。该组合物对α4β3δGABAA受体的EC50可能小于约1μM、小于约500nM、小于约400nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约2.5nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约0.25nM或小于约0.1nM。
该组合物对α4β3δGABAA受体的结合亲和力可能低于定义值。该组合物对α4β3δGABAA受体的结合亲和力可能小于约1μM、小于约500nM、小于约400nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约2.5nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约0.25nM或小于约0.1nM。
该组合物可以有效治疗GABAA病症。该GABAA病症可以是与改变的GABAA受体功能相关的任何疾病、病症或病状，或者任何病症可以是可以通过改变的GABAA受体功能而改善的疾病、病症或病状。该GABAA病症可能是急性疼痛、成瘾性病症、阿尔茨海默氏病、安格曼综合征(Angelman's syndrome)、反社会人格障碍、焦虑症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力障碍、听觉障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、慢性疼痛、认知障碍、惊厥性病症、抽搐症、痴呆症、抑郁症、心境恶劣、癫痫症、原发性震颤、癫痫发生、脆性X综合征、广泛性焦虑症(GAD)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、损伤相关疼痛综合征、失眠、缺血、路易斯体型痴呆症、记忆障碍、偏头痛、情绪障碍、运动障碍、神经退行性疾病、神经性疼痛、强迫症、疼痛、恐慌症、帕金森氏病、人格障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、精神病、雷特综合征(Rett syndrome)、分裂情感性障碍、精神分裂症、精神分裂症谱系障碍、癫痫发作障碍、睡眠障碍、社会焦虑症、癫痫持续状态、压力、中风、耳鸣、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病、血管畸形、血管型痴呆运动障碍、威尔逊氏病(Wilson's disease)或戒断综合征。
该组合物可以被调配用于通过特定机制施用。该组合物可以被调配用于口服、静脉内、肠内、肠胃外、皮肤、口腔、局部、鼻腔或肺部施用。该组合物可以被调配用于通过注射或在可植入医疗装置(例如，支架、或药物洗脱支架或球囊等效物)上施用。
该组合物可以被调配成单个日剂量。该组合物可以被调配成多个日剂量，例如两个、三个、四个、五个、六个或更多个日剂量。
可以根据任何给药方案向该受试者提供该组合物。该组合物可以每天提供一次。该组合物可以每天提供多次。该组合物可以每天提供两次、三次、四次、五次、六次或更多次。
具体实施方式
本发明提供了含有神经类固醇的异构体纯的形式的组合物以及使用此类组合物治疗神经系统病症和其它病症的方法。本发明基于以下认识：异构体纯的神经类固醇允许调节γ-氨基丁酸(GABA)受体的特定亚型。因为这些组合物允许选择性调节GABA受体的亚型，因此其可用于治疗其中那些受体亚型的改变提供治疗益处的病状。
定义
以下更详细地描述特定的官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements),CAS版本,《化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)》,第75版,内封面来鉴定化学元素，并且通常如本文所描述定义具体官能团。另外，Thomas Sorrell,《有机化学(Organic Chemistry)》,索萨利托大学科学书籍出版社(University Science Books,Sausalito),1999；Smith和March,《玛奇高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry)》,第5版,纽约约翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons,Inc.,New York),2001；Larock,《综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)》,纽约VCH出版社公司(VCH Publishers,Inc.,New York),1989；以及Carruthers,《有机合成的一些现代方法(Some Modern Methods of OrganicSynthesis)》,第3版,剑桥剑桥大学出版社(Cambridge University Press),1987中描述了有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性。
如本文所使用的，“纯异构体”化合物或“异构体纯的”化合物基本上不含该化合物的其它异构体。术语“纯异构体”化合物或“异构体纯”表示该化合物包括至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％的具有特定结构的化合物。在某些实施例中，该重量按该化合物的所有异构体的总重量计。
如本文所使用的，“纯立体异构体”化合物或“立体异构体纯”化合物基本上不含该化合物的其它立体异构体。因此，该组合物基本上不含在任何手性中心不同的异构体。如果该化合物具有多个手性中心，则大部分组合物包含在所有手性中心处具有相同立体化学的化合物。术语“纯立体异构”化合物或“立体异构体纯”表示该化合物包括至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％的具有特定立体化学的化合物。在某些实施例中，该重量按该化合物的所有立体异构体的总重量计。
如本文所使用的，纯对映异构体化合物基本上不含该化合物的其它对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换言之，该化合物的“S”形式基本上不含该化合物的“R”形式，并且因此相对于“R”形式而处于对映异构体过量。术语“对映异构体纯”或“纯对映异构体”表示该化合物包括至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％的对映异构体。在某些实施例中，该重量按该化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量计。
本文所描述的化合物还可以包括一个或多个同位素取代。例如，H可以呈任何同位素形式，包含1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包含12C、13C和14C；N可以呈任何同位素形式，包含14N和15N；O可以呈任何同位素形式，包含16O和18O；等。
可以在本文中使用的冠词“一个和一种(a/an)”可以指代该冠词的语法宾语的一个或多于一个(即至少一个)。通过举例，“一种类似物”意指一种类似物或多于一种类似物。
如本文所使用的，术语“调节”和“增强”是指抑制或刺激GABA受体功能。“调节剂”或“增强剂”可以是例如GABA受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。“调节剂”或“增强剂”可以作用于GABA受体的活性位点或变构位点。其可以促进或抑制配体结合。其可以促进或减弱配体介导的，例如GABA介导的信号传导。
“药学上可接受的”意指经过联邦政府或州政府的监管机构或除了美国之外的国家中的对应机构批准的或可由该机构批准的，或者在美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其它公认药典中列出的供动物并且更具体地人中使用的。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理活性的本发明的化合物的盐。具体地，此类盐是无毒的，可以是无机或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包含：(1)酸加成盐，其由如以下等无机酸形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由如以下等有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、特丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土离子或铝离子)替代时形成的盐；或与如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N甲基葡糖胺等有机碱形成的配位化合物。仅通过举例，盐进一步包含钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当化合物含有碱性官能度时，包含无毒有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离子。此类阳离子由钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等例示。参见例如Berge等人,《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》(1977)66(1):1-79。
“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂或水(也称为“水合物”)缔合的化合物形式。这种物理缔合包含氢键结合。常规的溶剂包含水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以例如以结晶形式制备并且可以是溶剂化或水合的。合适的溶剂化物包含药学上可接受的溶剂化物，如水合物，并且进一步包含化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物两者。在某些情况下溶剂化物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖液相和可分离的溶剂化物两者。代表性溶剂化物包含水合物、乙醇化物和甲醇化物。
如本文所使用的，术语“同位素变体”是指在构成此类化合物的原子中的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以含有一种或多种非放射性同位素，例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。应理解的是，在进行了此类同位素取代的化合物中，如果存在的话，则以下原子可以发生变化，使得例如任何氢都可以是2H/D，任何碳都可以是13C或任何氮都可以是15N，并且使得可以在本领域的技术内测定此类原子的存在和放置。同样，本发明可以包含制备具有放射性同位素的同位素变体，例如，在这种情况下，所得化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和放射性同位素碳-14(即14C)由于其易于并入和现成的检测手段而对此目的特别有用。可以用如11C、18F、15O和13N等正电子发射同位素取代的化合物在用于检查底物受体占有率的正电子发射断层扫描(PET)研究中可能是有用的。本文提供的化合物的所有同位素变体，不论是放射性的还是非放射性的，均旨在涵盖在本发明的范围内。
“立体异构体”还将理解，具有相同的分子式但原子键合的性质或序列或原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间布置不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此非镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而作为彼此不可叠置的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。例如，当化合物具有非对称中心时，并且如碳原子等原子与四个不同的基团结合，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以表征为其不对称中心的绝对构型，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则来描述，或通过分子旋转偏振光平面并被指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)的方式来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
“互变异构体”是指作为特定化合物结构的可互换形式且在氢原子和电子的位移方面存在变化的化合物。因此，两个结构可以通过n个电子和一个原子(通常是H)的运动达到平衡。举例来说，烯醇与酮为互变异构体，因为其可通过用酸或碱处理而快速互变。互变异构的另一个实例为同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸性和硝基形式。互变异构形式可以与所关注化合物的最佳化学反应性和生物活性的达成有关。
设想施用的“受试者”包含但不限于人类(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或非人类动物，例如哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在某些实施例中，该受试者是人。在某些实施例中，该受试者为非人动物。
疾病、病症和病状在本文中可互换使用。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”意指在受试者患有特定疾病、病症和病状时采取的降低疾病、病症和病状的严重程度的行动，或延缓或减缓疾病、病症和病状的进展(“治疗性治疗”)的行动，并且也是指在受试者开始患有特定疾病、病症或病症之前采取的行动(“预防性治疗”)。
一般而言，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物学应答(例如治疗CNS相关病症)的量，足以诱导麻醉或镇静。如本领域普通技术人员应了解的，本发明的化合物的有效量可以根据像期望的生物终点、化合物的药代动力学、被治疗的疾病、施用模式以及受试者的年龄、体重、健康和病状此类因素而变化。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
如本文所使用的，除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是足以提供治疗一种疾病、病症或病症的治疗性益处或使与该疾病、病症或病症相关的一种或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其它疗法组合的治疗剂的量，该量在疾病、病症或病状的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改进总体疗法、减少或避免疾病或病状的症状或病因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
如本文所使用的，除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、病症或病状、或与疾病、病症或病状相关的一种或多种症状或防止其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其它药剂组合的提供预防疾病、病症或病状的预防性益处的治疗剂的量。术语“有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
组合物
化合物
本发明提供了具有神经类固醇的异构体纯的形式的组合物。在某些实施例，本发明提供了含有式(I)化合物的异构体纯的形式的药物组合物：
该组合物可以是化学上纯的，即不含其它分子或化学物种。例如，其它分子或化学物种可以具有不同的化学式、结构式、经验式、分子式或缩合式。该组合物可以具有限定水平的化学纯度。例如，该式(I)化合物可以以占包含式(I)化合物和一种或多种不同分子或化学物种的混合物的总量的至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％存在。
该组合物可以含有在任何异构体纯度水平下的式(I)化合物，即，该组合物可以含有在与该化合物的异构体形式相关的水平下的式(I)化合物。例如，该式(I)化合物可以以占包含式(I)化合物以及其异构体的异构体分子的总量的至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％存在。
就所有异构体而言，该组合物可以是异构体纯的。就一种或多种特定类型的异构体而言，该组合物可以是异构体纯的。该组合物可以基本上不含结构异构体或特定类型的结构异构体，如区域异构体。该组合物可以基本上不含立体异构体或特定类型的立体异构体，如对映异构体或非对映异构体。
该组合物可以包含任何异构体纯度水平的式(I)化合物以相较于α1β2γ2GABAA受体优先调节α4β3δGABAA受体。例如，该式(I)化合物可以以占包含式(I)化合物以及其异构体的异构体分子的总量的至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％存在。
该组合物可以包含式(I)化合物并且基本上不含立体异构体。该立体异构体可以在一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个手性中心处不同于式(I)。该立体异构体可以是非对映异构体或对映异构体。例如，该立体异构体可以是式(II)或(III)化合物：
该组合物可以含有式(I)化合物的一个或多个立体异构体，如式(II)或(III)化合物，其低于式(I)化合物和其一个或多个立体异构体的总量的5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.1％。该组合物可以包含式(I)化合物以及其一个或多个立体异构体，该化合物与该立体异构体的比率为至少19:1、20:1、25:1、30:1、40:1、50:1、100:1、200:1、500:1或1000:1。
调配物
本发明提供了含有上述化合物中的一种或多种化合物的药物组合物。含有这些化合物的药物组合物可以呈适合口服使用的形式，例如作为片剂、糖锭、锭剂、速熔剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂以提供药学上雅致且可口的制剂。片剂含有这些化合物与适合于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或其可以通过已知的技术包衣以延迟在胃中的崩解并降低在胃肠道中的吸收，并且由此经更长时段提供持续作用。例如，可以采用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。这些片剂也可以通过美国专利第4,256,108号、第4,166,452号和第4,265,874号中描述的技术进行包衣，这些美国专利的内容通过引用并入本文中，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。在美国专利第6,214,841号和美国公开第2003/0232877号中讨论了化合物的制备和施用，其内容通过引用并入本文中。
口服使用的调配物还可以以硬明胶胶囊形式呈现，其中化合物与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或以软明胶胶囊形式呈现，其中化合物与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
寻求对化合物的胃肠道水解的控制的替代性口服调配物可以使用控释调配物实现，其中本发明的化合物囊封在肠溶衣中。
水性悬浮液可以含有这些化合物与适于制造水性悬浮液的赋形剂的混合物。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)或环氧乙烷与源自脂肪酸的偏酯和如聚氧乙烯等己糖醇与源自脂肪酸的偏酯的缩合产物)以及己糖醇酐(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水性悬浮液还可以含有：一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将化合物悬浮在植物油(例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如，液体石蜡)中来调配。油性悬浮液可以含有增稠剂，例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加如上文阐述的甜味剂等甜味剂和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加如抗坏血酸等抗氧化剂来保存。
适合于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供化合物与分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂的混合物。例示了合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，还可以存在例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以呈水包油型乳剂的形式。油相可以是植物油(例如，橄榄油或花生油)或矿物油(例如，液体石蜡)或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的胶(例如，阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如，大豆、卵磷脂和源自脂肪酸的酯或偏酯)和己糖醇酐(例如，山梨醇单油酸酯和该偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯))。乳剂还可以含有甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)调配。此类调配物还可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂和/或着色剂。药物组合物可以呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据已知技术使用上文提到的那些适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂还可以呈无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液的形式，例如呈1,3-丁二醇中的溶液的形式。可以采用的可接受的媒剂和溶剂有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，可以采用任何温和的固定油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在制备注射剂时可以使用如油酸等脂肪酸。
在某些实施例中，该调配物不是持续释放调配物。在某些实施例中，该调配物是不可注射的。在某些实施例中，该调配物不含具有小于10微米的D50(体积加权中值直径)的颗粒。在某些实施例中，该调配物不含聚合物表面稳定剂。在某些实施例中，该调配物不是水性悬浮液。
该组合物可以被调配用于通过特定机制施用。该组合物可以被调配用于口服、静脉内、肠内、肠胃外、皮肤、口腔、局部、
鼻腔或肺部施用。该组合物可以被调配用于通过注射或在可植入医疗装置(例如，支架、或药物洗脱支架或球囊等效物)上施用。
该组合物可以被调配成单个日剂量。该组合物可以被调配成多个日剂量，例如两个、三个、四个、五个、六个或更多个日剂量。
可以根据任何给药方案向该受试者提供该组合物。该组合物可以每天提供一次。该组合物可以每天提供多次。该组合物可以每天提供两次、三次、四次、五次、六次或更多次。
GABAA受体病症的治疗
本发明的组合物可用于治疗与GABAA受体活性改变相关或可通过改变GABAA受体活性而改善的病症。GABAA受体是配体门控离子通道，这些配体门控离子通道在GABA结合后选择性地允许Cl-离子穿过质膜。GABAA受体在整个中枢神经系统(CNS)的神经元中表达并介导GABA在CNS中的大部分生理活性。在神经元内，GABAA受体的类型和密度可能在细胞体和树突中有所不同。GABAA受体也在其它组织中表达，包含间质细胞(Leydig cell)、胎盘、免疫细胞、肝脏、骨生长板和其它内分泌组织。在CNS之外，GABAA受体可以调节细胞增殖和免疫应答。
在结构上，GABAA受体是包含五个多肽亚基的五聚体。这些多肽亚基由19个基因编码，这些基因基于序列相似性分组如下：α(1-6)、β(1-3)、γ(1-3)、δ，ε，θ，π和ρ(1-3)。大多数亚型是异五聚体，这些异五聚体包含一种α亚基的两个拷贝、一种β亚基的两个拷贝和一种γ、δ、，ε，θ，或π亚基的一个拷贝；其它亚型是ρ亚基的同五聚体或异五聚体。GABAA受体的已知亚型包含α1β1γ2、α1β2γ2、α1β3γ2、α2β1γ2、α2β2γ2、α2β3γ2、α3β1γ2、α3β2γ2、α3β3γ2、α4β1γ2、α4β3δ、α4β3γ2、α5β1γ2、α5β2γ2、α5β3γ2、α6β1γ2、α6β2γ2和α6β3γ2。GABAA受体亚型在CNS的组织类型和解剖区域中有所不同，并且亚型可能与特定功能相关。此外，GABAA受体亚型可能在相同组织类型的正常细胞与恶性细胞之间有所不同。
GABAA受体的活性位点是GABA和如蝇蕈醇(muscimol)、加波沙朵(gaboxadol)和荷包牡丹碱(bicuculline)等药物的结合位点。GABAA受体还具有若干个变构结合位点，这些变构结合位点是其它药物的靶标，这些药物包含苯二氮卓类药物、非苯二氮卓类药物、神经活性类固醇、巴比妥类药物、乙醇、吸入麻醉剂和印防己毒素。因此，GABAA受体的活性通过分子与活性位点和变构结合位点两者的结合来控制。GABAA受体的结构、功能和调节是本领域已知的，并描述于例如Sigel E.和Steinmann,M.E.,GABAA受体的结构、功能和调节(Structure,Function,and Modulation of GABAA Receptors),《生物化学杂志(J BiolChem.)》287:48.第40224-402311页(2012),doi:10.1074/jbc.R112.386664，这些文献的内容通过引用并入本文中。
本发明的异构体纯的组合物优先增强选定的GABAA受体亚型的活性。相对于一种或多种GABAA受体亚型，本发明的组合物可以优先增强一种或多种如上述那些的GABAA受体亚型的活性。在某些实施例中，与α1β2γ2受体相比，这些组合物优先增强α4β3δ受体的活性。
本发明的组合物可以通过任何机制增强一种或多种GABAA受体。例如但不限于，化合物的异构体纯的形式可以通过变构调节、激活或抑制增强GABAA受体。该变构调节可以是正的或负的。
与一种或多种其它GABAA受体相比，组合物对一种或多种GABAA受体的优先活性可以通过任何合适的方式测量。可以使用体外测定或体内测定来测量活性。例如但不限于，测量调节剂对GABAA受体活性的影响的方法包含抗惊厥测定、结合测定、荧光膜电位测定、免疫应答测定、颅内自我刺激测定、膜片钳测定、增殖测定、受体占据测定、癫痫发作诱导测定(例如使用戊四唑(PTZ)或最大电击(MES))以及存活率测定。此类测定是本领域已知的并且描述于例如国际公开第WO 2016/061527号；Ghisdal P.等人,确定GABAA受体的正变构调节剂的相对功效：筛选方法的设计(Determining the relative efficacy of positiveallosteric modulators of the GABAA receptor:design of a screening approach),《生物分子筛选杂志(J Biomol Screen)》2014年3月；19(3):462-7.doi:10.1177/1087057113501555,电子版2013年8月29日；Tian J.等人,临床适用的GABA受体正变构调节剂促进β细胞复制(Clinically applicable GABA receptor positive allostericmodulators promoteβ-cell replication),《科技报告(Sci Rep.)》2017年3月23日；7(1):374.doi:10.1038/s41598-017-00515-y；以及Tian J.等人,临床上适用的GABA受体正变构调节剂促进人β细胞复制和存活以及GABA抑制炎性T细胞的能力(A ClinicallyApplicable Positive Allosteric Modulator of GABA Receptors Promotes Humanβ-Cell Replication and Survival as well as GABA's Ability to InhibitInflammatory T Cells),《糖尿病研究杂志(J Diabetes Res.)》2019年2月26日；2019:5783545,doi:10.1155/2019/5783545，这些文献中的每个文献的内容通过引用并入本文中。
与一种或多种其它GABAA受体相比，组合物对一种或多种GABAA受体的优先活性可以通过任何合适的方式表达。例如但不限于，优先活性可以通过EC50值或结合亲和力值的比较来指示。
在某些实施例中，本发明的组合物对α4β3δGABAA受体的EC50低于对α1β2γ2GABAA受体的EC50。α4β3δGABAA受体的EC50可能比α1β2γ2GABAA受体的EC50低约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约10倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
在某些实施例中，本发明的组合物对α4β3δGABAA受体的EC50低于对α1β2γ2GABAA受体的EC50的约50％、约40％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.2％或约0.1％。
在某些实施例中，本发明的组合物对α4β3δGABAA受体的结合亲和力(其可以表达为例如解离常数KD)低于对α1β2γ2GABAA受体的结合亲和力。对α4β3δGABAA受体的结合亲和力可能比对α1β2γ2GABAA受体的结合亲和力低约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约10倍、约20倍、约50倍、约100倍、约200倍、约500倍或约1000倍。
在某些实施例中，本发明的组合物对α4β3δGABAA受体的结合亲和力低于对α1β2γ2GABAA受体的结合亲和力的约50％、约40％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.2％或约0.1％。
在某些实施例中，本发明的组合物对α4β3δGABAA受体的EC50可能低于定义值。在某些实施例中，本发明的组合物对α4β3δGABAA受体的EC50可能小于约1μM、约500nM、约400nM、约300nM、约200nM、约100nM、约50nM、约25nM、约10nM、约5nM、约2.5nM、约1nM、约0.5nM、约0.25nM或约0.1nM。
在某些实施例中，本发明的组合物对α4β3δGABAA受体的结合亲和力可能低于定义值。例如但不限于，该组合物对α4β3δGABAA受体的结合亲和力可能小于约1μM、约500nM、约400nM、约300nM、约200nM、约100nM、约50nM、约25nM、约10nM、约5nM、约2.5nM、约1nM、约0.5nM、约0.25nM或约0.1nM。
本发明的组合物和方法可以有效治疗GABAA病症。该GABAA病症可以是与改变的GABAA受体功能相关的任何疾病、病症或病状，或者任何病症可以是可以通过改变的GABAA受体功能而改善的疾病、病症或病状。该GABAA病症可能是急性疼痛、成瘾性病症、阿尔茨海默氏病、安格曼综合征、反社会人格障碍、焦虑症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力障碍、听觉障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、慢性疼痛、认知障碍、惊厥性病症、抽搐症、痴呆症、抑郁症、心境恶劣、癫痫症、原发性震颤、癫痫发生、脆性X综合征、广泛性焦虑症(GAD)、亨廷顿氏病、损伤相关疼痛综合征、失眠、缺血、路易斯体型痴呆症、记忆障碍、偏头痛、情绪障碍、运动障碍、神经退行性疾病、神经性疼痛、强迫症、疼痛、恐慌症、帕金森氏病、人格障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、精神病、雷特综合征、分裂情感性障碍、精神分裂症、精神分裂症谱系障碍、癫痫发作障碍、睡眠障碍、社会焦虑症、癫痫持续状态、压力、中风、耳鸣、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病、血管畸形、血管型痴呆运动障碍、威尔逊氏病或戒断综合征。
治疗受试者的方法包含向受试者提供如上所述的本发明的组合物。提供可以包含向受试者施用组合物。可以通过任何适当的方式施用组合物，如口服、静脉内、经肠、胃肠外、皮肤、经颊、局部地(包含经皮)、通过注射、经鼻、经肺和使用可植入医疗装置或在可植入医疗装置上(例如，支架或药物洗脱支架或球囊等效物)。优选地，该组合物以口服形式提供。
该组合物可以在任何合适的给药方案下提供。例如，该组合物可以按单个剂量或多个剂量提供。可以按分开的间隔提供多个剂量，如4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、2天、3天、4天、5天、1周、2周、3周、4周或更长时间。可以在一段时间内提供多个剂量。例如，可以在1天、2天、3天、4天、5天、1周、2周、3周、4周或更长时间段内提供多个剂量。这些组合物可以在指定的持续时间内重复提供。例如但不限于，这些组合物可以提供持续1周、2周、3周、4周、6周、8周、12周、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月、10个月、12个月或更长时间。
实例
实例1
分析了CV-10155和SPNC-019调节不同GABAA的GABAA受体活性的能力。CV-10155和SPNC-019具有以下结构：
在存在不同浓度的CV-10155或SPNC-019的情况下，将表达所示GABAA受体亚型的细胞暴露于γ-氨基丁酸，使用荧光成像板读数器(FLIPR)测量钙通量，并确定化合物的EC50值。表1中提供了结果。
表1.
--无法测量的值
CV-10155在所有被测的GABAA受体亚型中示出某种程度的正变构调节活性。相比之下，SPNC-019在被测的18种GABAA受体亚型中的15种受体亚型中没有调节活性。CV-10155与SPNC-019之间的唯一结构差异是连接到类固醇核的位置3处的碳原子的羟基和甲基的立体化学构型。因此，结果表明，基于类固醇的化合物的单一手性中心的立体化学的改变极大地改变了分子调节GABAA受体活性的能力。这些结果进一步表明，神经类固醇组合物的异构体纯度极大地影响了此类组合物作为治疗剂的效用。
实例2
在国际公开第WO 2016/061527号、第WO 2016/061527号,第215-227页中分析了各种神经类固醇与叔丁基二环硫代磷酸酯(TBPS)(一种GABAA受体的印防己毒素结合位点的配体)竞争的能力。测定化合物与从大鼠脑皮质的膜中分离的GABA受体的结合。WO 2016/061527,第216页。
在所分析的神经类固醇中，化合物10具有以下结构：
WO 2016/061527,第106页。化合物10与式(II)结构相同，并且是式(I)结构的立体异构体。化合物10/式(II)和式(I)是立体异构体，其不同之处仅在于与在位置5处的碳原子结合的氢原子的构型：化合物10/式(II)具有5β构型，而式(I)具有5α构型。
在WO 2016/061527中分析的另一种神经类固醇是化合物121，其具有以下结构：
WO 2016/061527,第150页。化合物121是式(I)结构的区域异构体。化合物121和式(I)的区别仅在于氰基取代基在吡唑环上的定位：化合物121在吡唑环的位置3处被取代，而式(I)在吡唑环的位置4处被取代。
化合物10和化合物121是具有两个结构差异的异构体：在碳5处的立体化学构型以及在吡唑环上的氰基取代基的位置。
WO 2016/061527的表1中提供了分析结果。WO 2016/061527,第217-227页。在TBPS置换测定中，化合物10的IC50<10nM，而化合物121的IC50为10-50nM。WO 2016/061527,第217和221页。
这些结果表明，神经类固醇的细微结构差异可能极大地影响分子与GABAA受体的结合。
实例3
在国际公开第WO 2016/061527号中分析了各种神经类固醇对α1β2γ2GABAA受体和α4β3δGABAA受体的药理功效。WO 2016/061527,第227-231页。在用α1β2γ2亚基稳定转染的LTK细胞和用α4β3δ亚基瞬时转染的CHO细胞中，测试了化合物在亚最大剂量的激动剂下调节GABA介导的电流的能力，WO 2016/061527,第227-228页。在2μM(其为GABA的EC20)和0.01μM、0.1μM、1μM或10μM神经类固醇下，将细胞与GABA一起温育。WO 2016/061527，第227-228页。
WO 2016/061527的表2中提供了分析结果。WO 2016/061527，第229-231页。结果显示为与在不存在神经类固醇的情况下GABA介导的电导相比，在存在10μM的神经类固醇的情况下GABA介导的电导相对增强。WO 2016/061527,第228页。在10μM下的化合物121示出，对α1β2γ2GABAA受体和α4β3δGABAA受体两者的功效>500％。WO 2016/061527,第229页。
结果示出，式(I)的区域异构体没有显示出
对α4β3δGABAA受体的优先调节优于α1β2γ2GABAA受体。具体地，仅通过在吡唑环上定位氰基取代基而不同于式(I)的化合物对两种GABAA受体亚型具有相当的功效。因此，该数据没有表明，与α1β2γ2GABAA受体相比，含有式(I)化合物的组合物可以优先调节α4β3δGABAA受体，或者此类组合物可以以调节α4β3δGABAA受体但不调节α1β2γ2GABAA受体的浓度施用。因此，没有任何结果表明，含有式(I)化合物的组合物可用于治疗病状，其中增强α4β3δGABAA受体而不是增强α1β2γ2GABAA受体是有益的。
相比之下，实例1中提供的数据表明，式(I)化合物对α4β3δGABAA受体的活性明显高于对α1β2γ2GABAA受体的活性。总之，实例中的结果表明，神经类固醇中细微的结构差异会影响分子增强GABAA受体特定亚型的能力。因此，结果表明，神经类固醇组合物的异构体纯度可能影响受体亚型特异性，并且因此影响此类组合物作为治疗剂的效用。
通过引用并入
贯穿本公开已经参考和引用了其它文献，如专利、专利申请、专利出版物、杂志、书籍、论文、网页内容。出于所有目的，将所有此类文献特此通过全文引用的方式并入本文中。
等效物
对于本领域的技术人员而言，根据本文档的全部内容(包含对本文所引用的科学文献和专利文献的参考)，对本发明的各种修改以及本发明的除了在本文中示出且描述的实施例之外的许多另外实施例将变得显而易见。本文的主题含有可以适应于在本发明的各个实施例和其等效物中实践本发明的重要信息、例示和指导。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其包括式(I)化合物的异构体纯的形式：
其中所述式(I)化合物以相较于α1β2γ2GABAA受体优先增强α4β3δGABAA受体的治疗有效量存在。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中与α1β2γ2GABAA受体相比，所述式(I)化合物优先正调节α4β3δGABAA受体。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述式(I)化合物对α4β3δGABAA受体的EC50小于所述式(I)化合物对α1β2γ2GABAA受体的EC50的50％。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述式(I)化合物对α4β3δGABAA受体的EC50小于所述式(I)化合物对α1β2γ2GABAA受体的EC50的20％。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述式(I)化合物对α4β3δGABAA受体的EC50小于500nM。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物对于治疗GABAA病症是有效的。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述GABAA病症选自由以下组成的组：急性疼痛、成瘾性病症、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、安格曼综合征(Angelman'ssyndrome)、反社会人格障碍、焦虑症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、注意力障碍、听觉障碍、自闭症、自闭症谱系障碍、双相情感障碍、慢性疼痛、认知障碍、惊厥性病症、抽搐症、痴呆症、抑郁症、心境恶劣、癫痫症、原发性震颤、癫痫发生、脆性X综合征、广泛性焦虑症(GAD)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)、损伤相关疼痛综合征、失眠、缺血、路易斯体型痴呆症、记忆障碍、偏头痛、情绪障碍、运动障碍、神经退行性疾病、神经性疼痛、强迫症、疼痛、恐慌症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、人格障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、精神病、雷特综合征(Rett syndrome)、分裂情感性障碍、精神分裂症、精神分裂症谱系障碍、癫痫发作障碍、睡眠障碍、社会焦虑症、癫痫持续状态、压力、中风、耳鸣、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病、血管畸形、血管型痴呆运动障碍、威尔逊氏病(Wilson's disease)和戒断综合征。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述GABAA病症是癫痫症、癫痫发生或癫痫发作障碍。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物被调配用于口服施用。
10.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物被调配成单个日剂量。
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