CN117582443A - Flt3激酶抑制剂 - Google Patents

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CN117582443A CN202311027089.6A CN202311027089A CN117582443A CN 117582443 A CN117582443 A CN 117582443A CN 202311027089 A CN202311027089 A CN 202311027089A CN 117582443 A CN117582443 A CN 117582443A
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Abstract

本发明涉及FLT3激酶抑制剂；具体地，本发明涉及式I化合物或式II化合物在制备治疗与FLT3激酶相关的急性髓细胞性白血病等疾病的药物中的用途。

Description

FLT3激酶抑制剂
技术领域
本专利涉及一类具有FLT3激酶抑制活性的小分子化合物在制备治疗与FLT3激酶相关的急性髓细胞性白血病等疾病的药物中的用途。
背景技术
FLT3(FMS样酪氨酸激酶)受体，也称为FLK-2(胎肝激酶)和STK-1(干细胞酪氨酸激酶)，是受体酪氨酸激酶III类亚家族的成员。FLT3在许多造血祖细胞表面表达。FLT3的信号传导对于造血干细胞和祖细胞的正常发育很重要。FLT3基因是急性髓性白血病(AML)中最常见的突变基因之一。另据报道，FLT3功能丧失性变异，会显著增加自身免疫性甲状腺疾病(AITD)和其他自身免疫性疾病的风险，类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和乳糜泻等(Saevarsdottir，S.，Olafsdottir，T.A.，Ivarsdottir，E.V.et al.FLT3 stopmutation increases FLT3 ligand level and risk of autoimmune thyroiddisease.Nature 2020，584：619-623)。此外据报道，一些没有FLT3突变的AML患者的原始细胞中野生型FLT3水平很高。这些高水平可能与较差的预后有关。通过FLT3的信号传导在细胞存活、增殖和分化中起作用。FLT3对淋巴细胞(B细胞和T细胞)的发育很重要，但对其他血细胞的发育不重要。FLT3突变主要有两种类型：膜旁结构域(juxtamembrane)的内部串联重复突变(FLT3-ITD)和酪氨酸激酶结构域的点突变(FLT3-TKD)或缺失。两种突变的FLT3分子都可以非配体依赖的二聚和反式磷酸化被激活的。突变型FLT3诱导多种细胞内信号通路的激活导致细胞增殖和抗凋亡，主要包括STAT5、MAPK和AKT等。由于大剂量化疗和异基因造血干细胞移植不能充分改善预后，FLT3激酶抑制剂正成为AML治疗的研究热点。(Kiyoi H，Kawashima N，Ishikawa Y.FLT3 mutations in acute myeloid leukemia：Therapeuticparadigm beyond inhibitor development.Cancer Sci.2020，111：312-322.)有大量FLT3抑制剂被报道，其中Midostaurin，Gilteritinib和Quizartinib已被批准用于临床上AML的治疗。在最新的临床研究表明，目前已知FLT3抑制剂已经显现出广泛的耐药性，其耐药性是由于FLT3激酶域(KD)的二次点突变。因此，开发具有新颖骨架结构的FLT3小分子抑制剂对于急性髓系白血病等疾病的治疗具有重要意义(WO2020262974A1，CN112225748B)。
于2020年3月20日提交的国际申请PCT/CN2020/080401公开了式(I)和式(II)化合物，为一种WEE1激酶抑制剂，并公开了其制备方法，其内容并入本文作为参考。本申请的发明人通过研究出乎意料的发现，所公开的这些化合物在抑制FLT3方面也显示出优异的效果。
发明概述
在一个方面，本发明提供了式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备治疗与FLT3激酶相关的急性髓细胞性白血病等疾病的药物中的用途，
其中，
X1、X2、X3和X4各自独立地选自N和C-R4；
R1选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基、
R2选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、烯丙基、-(CH2)n-OH和-(CH2)n-O-C1-6烷基；
R3选自H、卤素和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、-CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者
R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CO)-NH2、-CH2(CO)OH、-CH2(CO)OCH3、-CH2CN、-CH2(CO)NHOH、-(CH2)2-NRcRd、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
m为0、1、2、3、或4；
n独立地为1、2、3、或4；
p为1或2。
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基，优选为甲基和环丙基。
在一些实施方案中，R3选自H和卤素，优选为H和氟，更优选为H。
在一些实施方案中，R4选自H和卤素，优选为H和氟。
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代；R6选自C1-6烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，R6选自C1-6烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，R6选自3-8元杂环，并且R6可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代，Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代，Rc和Rd各自独立地选自C1-6烷基。
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，m为0、1、或2。
在一些实施方案中，n独立地为1或2。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
在另一个方面，本发明提供了式II化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备治疗与FLT3激酶相关的急性髓细胞性白血病等疾病的药物中的用途，
其中，
R1选自C1-6烷基、
R2选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、烯丙基、-(CH2)n-OH和-(CH2)n-O-C1-6烷基；
R3选自H、卤素和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者
R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
m为0、1、2、3、或4；
n独立地为1、2、3、或4；
p为1或2。
在一些实施方案中，R1选自
在一些实施方案中，R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基，优选为C3-8环烷基，更优选为环丙基。
在一些实施方案中，R3选自H和卤素，优选为H和氟。
在一些实施方案中，R4选自H和卤素，优选为H和氟。
在一些实施方案中，R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，
R6选自C1-6烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，
R6选自3-8元杂环，并且R6可任选地被C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代，Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基。
在一些实施方案中，Ra和Rb各自独立地选自C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代，Rc和Rd各自独立地选自C1-6烷基。
在一些实施方案中，R5选自
在一些实施方案中，m为0、1、或2。
在一些实施方案中，n独立地为1或2。
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
本发明的式I化合物和式II化合物可以用于治疗跟FLT3活性相关的疾病；在一些实施方案中，所述跟FLT3活性相关的疾病为急性髓细胞性白血病(AML)、自身免疫性甲状腺疾病(AITD)、类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和乳糜泻等。
本发明所述FLT3抑制剂可以为式I化合物或式II化合物、或它们的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者上述药物组合物。
在另一方面，本发明提供了治疗跟FLT3活性相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、和/或式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体、或者上述组合物；在一些实施方案中，所述跟FLT3活性相关的疾病为急性髓细胞性白血病(AML)、自身免疫性甲状腺疾病(AITD)、类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和乳糜泻等。
在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备用来治疗跟FLT3活性相关的疾病的药物中的用途；在一些实施方案中，所述跟FLT3活性相关的疾病为急性髓细胞性白血病(AML)、自身免疫性甲状腺疾病(AITD)、类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)和乳糜泻等。
发明详述
在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。
应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
某些化学术语
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-CH2CH3)、完全取代的(例如：-CF2CF3)、单取代的(例如：-CH2CH2F)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-CH2CHF2、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。
一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，C1-C6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。
术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘。
本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成。芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有一个或多个C＝C双键并具有2-约10个碳原子，更优选2-约6个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1，3-丁二烯基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。
除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括E和Z异构体。
应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为R或S构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。
本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。
“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐。“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。
形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。
本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本发明的化合物可参照已公开专利WO2020192581A1中相关内容来制备。
化合物对FLT3WT酶学抑制活性的测定
FLT3WT(564aa-993aa)激酶使用pFastBac在Sf9细胞中进行表达，在AKTA Purifier(GE公司)上使用亲和层析法进行纯化。采取匀相时间分辨荧光(HTRF KinEASETM-TK，Cisbio，货号62TK0PEC)技术建立了FLT3WT激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从200μM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释，共8个浓度，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中(50mM HEPES(pH7.5)，0.1mM Na3VO4，0.01％BSA，0.001％Tween-20，5mMMgCl2，1mM MnCl2，1mM DTT)混匀，作为4*化合物待用(终浓度为2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0nM)。使用反应缓冲液配制4*FLT3WT激酶(终浓度为2nM)，用反应缓冲液配制2*TK底物&ATP(TK底物终浓度为1μM，ATP终浓度为25μM)。取2.5μL的4*化合物加入到384微孔板(OptiPlate-384，PerkinElmer，货号6007290)，加入2.5μL的4*FLT3WT激酶，离心混匀，再加入5μL的4*底物&ATP混合物，离心启动反应，23℃恒温箱避光孵育反应60分钟。加入5μL的TKAntibody和5μL的Streptavidin-XL-665终止反应，在23℃恒温箱孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer，货号2103-0010)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在8个浓度下测定酶的活性，数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到化合物对FLT3WT的半抑制浓度，即IC50值。
前述“*”是指乘，表示倍数。
化合物对FLT3ITD酶学抑制活性的测定
FLT3ITD(564aa-993aa)激酶使用pFastBac在Sf9细胞中进行表达，在AKTAPurifier(GE公司)上使用亲和层析法进行纯化。采取匀相时间分辨荧光(HTRF KinEASETM-TK，Cisbio，货号62TK0PEC)技术建立了FLT3ITD激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从200μM开始用100％DMSO进行5倍的梯度稀释，共8个浓度，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中(50mM HEPES(pH7.5)，0.1mM Na3VO4，0.01％BSA，0.001％Tween-20，5mM MgCl2，1mM MnCl2，1mM DTT)混匀，作为4*化合物待用(终浓度为2000，400，80，16，3.2，0.64，0.128，0nM)。使用反应缓冲液配制4*FLT3ITD激酶(终浓度为1nM)，用反应缓冲液配制2*TK底物&ATP(TK底物终浓度为1μM，ATP终浓度为10μM)。取2.5μL的4*化合物加入到384微孔板(OptiPlate-384，PerkinElmer，货号6007290)，加入2.5μL的4*FLT3ITD激酶，离心混匀，再加入5μL的4*底物&ATP混合物，离心启动反应，23℃恒温箱避光孵育反应60分钟。加入5μL的TK Antibody和5μL的Streptavidin-XL-665终止反应，在23℃恒温箱孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer，货号2103-0010)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在8个浓度下测定酶的活性，数据使用GraphPad Prism软件进行处理，计算得到化合物对FLT3ITD的半抑制浓度，即IC50值。
前述“*”是指乘，表示倍数。
本发明部分化合物的测试结果如表1所示。
表1：化合物的体外活性测试结果
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数据表明，本发明提供的化合物具有很好的FLT3激酶抑制活性，从而可以用来制备治疗与FLT3激酶相关的急性髓细胞性白血病等疾病的药物。

Claims (7)

1.式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备治疗与FLT3激酶相关的急性髓细胞性白血病等疾病的药物中的用途，
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地选自N和C-R4；
R1选自C1-6烷基、-O-C1-6烷基、
R2选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、烯丙基、-(CH2)n-OH和-(CH2)n-O-C1-6烷基；
R3选自H、卤素和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者
R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-(CO)-NH2、-CH2(CO)OH、-CH2(CO)OCH3、-CH2CN、-CH2(CO)NHOH、-(CH2)2-NRcRd、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
m为0、1、2、3、或4；
n独立地为1、2、3、或4；
p为1或2。
2.根据权利要求1所述的用途，其中R1选自
优选地，R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
优选地，R3选自H和卤素；
优选地，R4选自H和卤素；
优选地，R5选自3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R6取代，并且R6选自3-8元杂环，并且R6可任选地被C1-6烷基取代。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自以下：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
4.式(II)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体在制备治疗与FLT3激酶相关的急性髓细胞性白血病等疾病的药物中的用途，
其中
R1选自C1-6烷基、
R2选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、烯丙基、-(CH2)n-OH和-(CH2)n-O-C1-6烷基；
R3选自H、卤素和C1-6烷基；
R4选自H、卤素、CF3、C1-6烷基和-O-C1-6烷基；
R5选自-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)-(CO)-N(CH3)2和3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代；或者
R4和R5连接在一起形成一个3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R6选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-NRcRd、-(CH2)n-OH、-(CO)-O-C1-6烷基、以及3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基或C3-8环烷基取代；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-6烷基，所述烷基可任选地被-NRcRd取代；
Rc和Rd各自独立地选自H和C1-6烷基；
m为0、1、2、3、或4；
n独立地为1、2、3、或4；
p为1或2。
5.根据权利要求4所述的用途，其中R1选自
优选地，R2选自C1-6烷基和C3-8环烷基；
优选地，R3选自H和卤素；
优选地，R4选自H和卤素；
优选地，R5选自3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被1-3个R6取代，并且R6选自3-8元杂环，并且R6可任选地被C1-6烷基取代。
6.根据权利要求4所述的用途，其中所述化合物选自以下：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述跟WEE1活性相关的疾病为肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人脑瘤、儿童脑瘤、卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、胃癌、头颈癌或白血病。
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