CN115052676A - 在液体介质中混合磁性颗粒的方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种在反应器中将磁性颗粒与液体介质混合的方法和装置。该方法包括：向反应器提供一个磁场，使磁性颗粒基本上在穿过反应器的切面上移动，如旋转或振荡等；同时控制磁性颗粒以与该切面成非零角度的相对往复移动。磁场可以通过围绕反应器旋转或往复移动的磁铁或电磁铁阵列，或通过协调激活电磁铁阵列中的至少两个电磁铁来提供。磁性颗粒的相对往复移动可以通过移动反应器或磁铁阵列，或通过交替激活另一个电磁铁阵列提供的磁场来实现。本发明提供的方法可被广泛应用，并可能实现真正的自动化。

Description

在液体介质中混合磁性颗粒的方法和装置

本申请要求2019年11月27日提交的美国临时申请62/941,700的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本申请涉及混合技术，具体涉及使用磁性颗粒的混合技术，更具体地说，涉及通过外部施加的磁场在液体介质中混合磁性颗粒的方法和装置。本发明的方法和装置可以实现高效率并具有自动化的潜力。

背景技术

磁性颗粒，或也称为磁珠，是从液体介质中分开和分离目标分子的有用工具。磁珠通常包括多种微型和球状的铁磁或顺磁颗粒，这些颗粒的表面功能化，例如表面涂有可以专门识别目标分子并与之稳定地结合的配体分子。当适当的磁场被施加到含有磁性颗粒悬浮液的液体介质中时，可以实现对磁珠的操纵，如恒定磁场可以导致磁珠固定化，而磁场梯度可以影响磁珠在液体介质中的移动或旋转。通过磁珠在液体介质中的这些可诱导的操作，可以实现各种所谓的操作，如混合，以及从液体介质的悬浮液中分离目标分子。

磁珠已被广泛地应用于化学、生物和生物医学领域。例如，通过涡旋、旋转和移液的混合，在生物处理中使用磁珠，以及利用磁场将磁珠从试剂中分离出来，在生物学、生物技术和其他生物医学领域都很常见。生物材料，如核酸、蛋白质、糖类或细胞等，可通过使用表面功能化的磁珠从溶液中分离出来，该磁珠的配体可与目标生物材料特异性结合。

在现有的磁珠操作技术中，涡旋、旋转和移液是对含有磁珠的溶液的典型操作，以使磁珠在溶液中保持悬浮状态，或从溶液中有效捕获或分离感兴趣的材料。然而，目前还没有一种方法可以通过磁铁来操纵磁珠的均匀或强力的混合。因此，通过磁铁来混合磁珠的方法还没有在自动化领域得到应用。

发明内容

在第一方面，本发明提供一种在反应器中将磁性颗粒与液体介质混合的方法。该方法包括：同时

(1)向反应器提供磁场，从而使磁性颗粒在液体介质中基本上在通过反应器的切面上移动；以及

(2)控制，使磁性颗粒相对于该切面并沿着具有一定角度的方向进行相对的往复移动，其中该角度不为零。

在此，根据一些实施方式，磁场由包括至少一个磁铁的磁铁阵列产生，并且磁铁阵列中的每一个所述至少一个磁铁可以选择地是永久磁铁或电磁铁。

可以有不同的实施方式来实现向反应器提供磁场的同时进行的步骤(1)。在该方法的一些实施方式中，同时进行的步骤(1)可以选择性地包括以下四种方式中的至少一种方式：

围绕反应器旋转磁铁阵列；

旋转反应器；

驱动磁铁阵列往复移动；或

驱动反应器往复移动。

根据一些实施方式，磁铁阵列中的至少一个磁铁的数量是一个。然而，可选地，磁铁阵列中可以有一个以上的磁铁。

根据该方法的一些实施方式，同时进行的步骤(1)包括：

在反应器的附近提供包括至少两个电磁铁的电磁铁阵列；和

协调地向电磁铁阵列中的至少两个电磁铁提供电信号，从而形成磁场。

在此可选地，协调地提供电信号包括：

交替地向电磁铁阵列中的至少两个电磁铁提供电信号。

根据一些实施方式，电磁铁阵列中的至少两个电磁铁的数量为三个。

进一步在本文公开的方法中，可以有不同的实施方式来实现控制的同时进行的步骤(2)，使磁性颗粒沿着与所述切面有角度的方向做相对所述切面的往复移动。

在某些实施方式中，同时进行的步骤(2)包括：

驱动反应器往复移动。

在某些其他实施方式中，磁场由磁铁阵列或电磁铁阵列产生，相应地，同时进行的步骤(2)包括：

驱动磁铁阵列或电磁铁阵列往复移动。

在本发明的第二方面，进一步提供一种在反应器中将磁性颗粒与液体介质混合的方法。该方法包括

(a)向反应器提供至少两个磁场，每个磁场在激活后能够使磁性颗粒在液体介质中基本上在其对应的穿过反应器的切面上移动，其中对应于所述至少两个磁场的所述磁性颗粒移动的切面不在同一切面上。

(b)控制所述至少两个磁场，使得在不同的时间点只有一个不同的磁场被交替激活。

在此，至少两个磁场中的每一个可以由电磁铁阵列产生，因此，向反应器提供至少两个磁场的步骤(a)包括：

在反应器的附近提供至少两个电磁铁阵列，其中至少两个电磁铁阵列中的每一个包括至少两个电磁铁。

进一步对应的，控制至少两个磁场的步骤(b)包括：

协调地向至少两个电磁铁阵列中的所有电磁铁提供电信号。

根据一些实施方式，上述向至少两个电磁铁阵列中的所有电磁铁协调地提供电信号的步骤包括：

交替地向至少两个电磁铁阵列中的每个的至少两个电磁铁提供电信号。

根据一些实施方式，至少两个电磁铁阵列的数量是两个。然而，可选地，该数量可以多于两个。

进一步根据一些实施方式，至少两个电磁铁阵列中的每个的至少两个电磁铁的数量是三个。然而，可选地，该数量可以是其他的(例如，两个、四个、五个等)。

在本发明的第三方面，进一步提供了一种用于在反应器中将磁性颗粒与液体介质混合的装置，该装置基本上应用第一方面提供的方法。

该装置包括磁场产生组件和往复式产生组件。磁场产生组件与反应器可操作地联接，并被配置为向反应器产生磁场，以使磁性颗粒在液体介质中基本上在穿过反应器的切面上移动。往复产生组件与反应室和磁场生成组件中的一个或两个可操作地联接，并被配置为使磁性颗粒相对于该切面并沿着具有非零角度的方向做往复移动。

在此，磁场产生组件可以包括由至少一个磁铁组成的磁阵列，每个磁铁都在反应器的附近，并且每个至少一个磁铁可以选择为永久磁铁或电磁铁。

根据该装置的一些实施方式，磁场产生组件进一步包括控制器，其可以包括以下的至少一个：

与磁铁阵列可操作地连接的第一发动机，被配置为驱动磁铁阵列围绕反应器旋转；

与反应器可操作地连接的第二发动机，被配置为驱动反应室旋转；

与磁铁阵列可操作地连接的第三发动机，被配置为驱动磁铁阵列往复移动；或

第四发动机，与反应器可操作地连接，被配置为驱动反应器往复移动

根据一些实施方式，磁铁阵列中的至少一个磁铁的数量是一个。然而，该数量可以选择性地多于一个。

根据该装置的一些实施方式，磁场产生组件包括电磁铁阵列和第一控制器。电磁铁阵列包括至少两个电磁铁，每个都在反应器的附近。第一控制器与至少两个电磁铁中的每一个通信耦合，并被配置为向电磁铁阵列中的至少两个电磁铁协调地提供电信号，以便组合地形成磁场。

在此可选地，第一控制器被配置为向电磁铁阵列中的至少两个电磁铁交替地提供电信号。

根据一些实施方式，电磁铁阵列中的至少两个电磁铁的数量是三个。然而，该数量可以选择性地是其他。

在上述装置的任何实施方式中，往复产生组件可以以不同的方式实现。

可选地，往复产生组件可以包括第五发动机，该发动机与反应器可操作地连接，并且被配置为驱动反应器往复地移动。

在磁场由磁铁阵列或电磁铁阵列产生的实施方式中，往复产生组件可以选择性地包括第六发动机，该发动机与磁铁阵列可操作地连接，并被配置为驱动磁铁阵列或电磁铁阵列往复移动。

在本发明的第四方面，进一步提供一种用于在反应器中将磁性颗粒与液体介质混合的装置，该装置基本上应用上述本发明第二方面提供的方法。

该装置包括磁性颗粒操纵组件，该组件与反应器可操作地联接，并配置为向反应器提供至少两个磁场。至少两个磁场中的每一个在激活后能够使磁性颗粒在液体介质中基本上在穿过与其对应的反应器的切面上移动，并且与所述两个磁场对应的通过反应器的切面不在同一平面上。所述至少两个磁场被配置成在不同的时间点上只有一个不同的磁场被交替激活。

在此，磁性颗粒操纵组件可以包括至少两个电磁铁阵列和第二控制器。所述至少两个电磁铁阵列中的每一个包括至少两个电磁铁，并且至少两个电磁铁阵列中的每一个都在反应器的附近。第二控制器与至少两个电磁铁阵列中的所有电磁铁通信耦合，并被配置为协调地提供电信号给至少两个电磁铁阵列，以便形成至少两个磁场。

根据本文提供的装置的一些实施方式，第二控制器被配置为向至少两个电磁铁阵列中的每个的至少两个电磁铁交替提供电信号。

根据一些实施方式，至少两个电磁铁阵列的数量是两个。然而，该数量可以多于两个。

根据一些实施方式，至少两个电磁铁阵列中的每个的至少两个电磁铁的数量是三个。然而，该数量可以是其他的。

附图说明

图1示出了根据本公开的某些实施方式的磁性颗粒混合方法的工作机制示意图。

图2示出了磁性颗粒混合方法的某些实施方式的工作机制，其中磁性颗粒在反应器中的液体介质中涡旋(swirl)。

图3A示出了本发明混合方法的某些实施方式，其中利用旋转的磁铁阵列将磁性颗粒与液体介质混合。

图3B示出了利用如图3A所示的旋转磁铁阵列固定磁性颗粒的情况。

图4A示出了根据本发明混合方法的一些其他实施方式利用固定的电磁铁阵列将磁性颗粒与液体介质混合。

图4B示出了利用如图4A所示的固定式电磁铁阵列固定磁性颗粒。

图5A和5B分别说明了本发明混合方法的两个不同的实施方式，其中产生的磁场可以使磁性颗粒在反应室中振荡。

图6示出了根据本发明的一些其他实施方式的磁性颗粒混合方法的工作机制示意图。

图7A和图7B分别示出了图6所示的磁性颗粒混合方法的实施方式在两个不同的时间点上的工作情况。

图8A示出了根据本发明混合方法的一些实施方式，利用两个固定的电磁铁阵列将磁性颗粒与液体介质混合。

图8B示出了利用图8A中所示的两个固定的电磁铁阵列对磁性颗粒进行固定。

图9A和9B分别示出了磁性颗粒混合装置的一个具体实施方式(即实施例1)的两种工作模式，该模式实现了对磁性颗粒的两种不同操作。

图9C示出了图9A-9B所示装置的顶部剖视图。

图10A和10B分别示出了磁性颗粒操纵装置的一个具体实施方式(即实施例2)的两种工作模式，实现了对磁性颗粒的两种不同操纵。

图10C示出了图10A-10B中所示装置的顶部剖视图。

图11A-11F示出了在原型装置中由磁铁驱动的磁珠混合和分离过程中各个阶段。图11A示出了一种原型装置，图11B-11F分别示出了在管子底部(图11B)、管子中心(图11C)或朝向管子顶部(图11D)形成的涡旋的磁珠云，以及作为整个管子中的均匀搅拌(图11E)，以及图11F显示通过将磁铁固定在所需位置来固定磁性颗粒；以及

图12A和12B分别显示了涡旋混合(vortexing)和本发明的磁混合(magneticmixing)的DNA回收率比较，其中将DNA加入到具有1um直径的ProMag硅胶磁珠(图12A)或0.1um直径的MagBio羧基化磁珠(图12B)的DNA结合溶液中，并通过涡旋混合或如图11A所示原型装置的磁混合，混合持续10和20min。在混合结束时，进行磁珠分离，并从磁珠上洗脱DNA来回收DNA。用Qubit荧光DNA定量法(ThermoFisher Scientific)对洗脱的DNA进行定量，并计算出通过涡流混合(虚线)或磁混合(实线)对比输入的DNA量来计算回收的百分比，并根据混合时间绘制曲线。

具体实施方式

在本发明的第一方面，提供了一种在反应器中将磁性颗粒与液体介质混合的方法，该方法在下文中可以称为“磁性颗粒混合方法”、“混合方法”或“方法”。

根据一些实施方式，上述磁性颗粒混合方法包括同时：

S100:向反应器提供磁场，从而使磁性颗粒在液体介质中基本上在穿过反应器的切面上移动；和

S200:控制使磁性颗粒具有相对于该切面并沿具有非零角度的方向的往复移动。

图1显示了说明如上所述的磁性颗粒混合方法的实施例的工作机制的示意图。如图所示，多个磁性颗粒10悬浮在反应器20的液体介质M中。

外部向磁性颗粒10提供外部磁场(在本图中未示出)，在该磁场下，磁性颗粒10可以在液体介质M中基本上在穿过反应器20的切面P上移动(即"移动切面"，其基本上平行于由图中所示的XYZ坐标系中的X轴和Y轴形成的平面)。在此，移动切面P是由外部磁场决定的。如本文所使用的，术语“移动”、“移动中”或类似的，被解释为包括可由外部施加的磁场诱导的磁性颗粒的任何移动，该移动涉及磁性颗粒参照反应室20的物理位移，这可以包括漩涡(swirl)、振荡(oscillate)或任何其他类型的移动。

在本文提供的实施例中，在外部磁场下，磁性颗粒10可以选择性地形成具有涡旋方向Sw的涡旋磁性颗粒云(如图1中的顺时针箭头所示，但也可以逆时针旋转，这取决于磁场的旋转方向)基本上在反应器20内的切面P上，但也可以选择形成具有振荡方向Os(如图1中的水平双头箭头所示，但也可以是其他方向，这取决于磁场的振荡方向)的振荡磁性颗粒云。进一步可选择的是，在外部磁场下，磁性颗粒10可以同时具有涡旋移动和振荡移动，或其他类型的外部磁场诱导的移动。这里没有任何限制。进一步可选和优选的是，由此由外部磁场诱导的涡旋和/或振荡的磁性颗粒云是/或均匀的，这可以导致该方法的最佳混合效率。

在本文提供的方法的实施例中，进一步控制磁性颗粒10相对于切面P具有同时的沿着基本垂直于切面P的方向Az(即基本平行于图中所示的XYZ坐标系中的Z轴)的相对往复移动(这种往复移动的方向由粗大的垂直双头箭头Re表示)。

换句话说，如上所述并在此说明的磁性颗粒混合方法的实施例实质上控制反应器中的液体介质中包含的磁性颗粒同时进行：

(a)以外部磁场引发的方式在反应器内的切面上移动(例如涡旋(swirl)、振荡(oscillate)等)；和

(b)相对于该切面有一个相对的往复移动。

需要指出的是，图1所示的方法仅用于说明目的，对反应器、磁性颗粒的移动切面P、磁性颗粒的同时相对往复移动没有限制。反应器可以具有图1所示的垂直配置以外的空间配置，例如，可以是水平排列，或与水平面有任何其他角度。同样，移动切面P可以有其他空间配置，而不是如图1所示与反应室的中心轴线为直角，可以是任何其他角度。磁性颗粒10沿图1所示方向Az的相对往复移动也不是必须的。本发明意在涵盖磁性颗粒10的相对往复移动的任何方向，只要该方向与移动切面P不在同一平面上(即该方向与移动切面P有一个非零角度)。

移动切面P可以与水平面有一定的角度，例如10。

根据不同的实施例，可以有不同的方式来产生外部磁场以实现上述移动(a)，和/或实现上述磁性颗粒的移动(b)。

关于移动(a)，根据不同的配置，磁场可以被配置为使磁性颗粒以不同的方式移动。

图2示出了本发明的磁性颗粒混合方法的某些实施例的工作机制，其中磁性颗粒在反应器的液体介质中旋转。如图所示，向磁性颗粒10提供旋转磁场，旋转磁场具有旋转切面Pr(即"旋转切面"，基本上是图1所示的移动切面P)和旋转方向Dr(即"旋转方向"，如图中顺时针箭头所示，也可以是逆时针方向，逆时针箭头Dr形成的圆内的三个双头箭头Mr1、Mr2、Mr3表示磁场在三个不同时间点的方向)。在旋转磁场的作用下，磁性颗粒10可以在反应器20内基本上在旋转切面Pr上涡旋，并且在适当的条件下可以优选形成均匀的涡旋磁性颗粒云(图中未显示)。

在此，根据一些实施例，旋转磁场可以通过围绕反应器旋转由一个或多个永久磁铁或电磁铁组成的磁铁阵列而产生。

图3A说明了这样一个具体的实施方案，其中磁铁阵列仅包括一个磁铁，该磁铁可以选择为永久磁铁或电磁铁。如图所示，一个单一的磁铁M在一个方向(例如逆时针方向，如箭头所示，但也可以是顺时针方向)围绕反应器20旋转，从而导致产生如图2中所示的旋转磁场。在旋转磁场下，磁性颗粒10因此可以形成旋转的磁性颗粒云(如反应器20内的圆形箭头所示)，如果与磁性颗粒10在与旋转切面具有非零角度的方向(特别是在与旋转切面垂直的方向)上的同时发生的相对往复移动相结合，可以使磁性颗粒10与液体介质高效混合。

进一步的，当单个磁铁M停止旋转时，如图3B所示，可以由此形成静止的磁场，这使得磁性颗粒10可以固定在反应器20的内壁上紧贴磁铁M的部分(即形成沉淀粒)。因此，磁性颗粒可以从液体介质中分离出来，这进一步允许对磁性颗粒进行其他后续操作。例如，通过用与目标分子特异性结合的配体分子功能化的磁性颗粒，溶液中的目标分子可以从固定化的磁性颗粒中重新捕捉。

根据其他一些实施方案，包括一个或多个永久磁铁或电磁铁的磁铁阵列可以固定地排列在可旋转反应器的附近。反应器被控制旋转，从而使磁铁阵列产生的磁场相对于反应器中的液体介质中包含的磁性颗粒进行旋转。该工作机制类似于如上所述并在图3A和3B中说明的实施方案，在此将跳过。

根据其他一些实施例，可以通过由N个电磁铁(N>1)组成的电磁铁阵列来产生上述和图2所示的旋转磁场，这些电磁铁各自静止地布置在反应器的附近。这里，电磁铁阵列中的电磁铁数量N可以变化，这取决于实际需要，可以是2、3、4......可以进一步配置使N个电磁铁基本相同，并以循环对称的方式排列，但这只是可选择的。在混合方法的这些实施例中，可以进一步配置成这样：以某种特定的方式向电磁铁阵列中的这N个电磁铁提供电信号，例如，将电信号顺序地、交替地提供给N个电磁铁，以便顺序地、交替地激活这N个电磁铁)，从而产生旋转磁场。

图4A说明了如上所述的一个具体实施方案，其中电磁铁阵列包括总共四个电磁铁(即EM1、EM2、EM3和EM4)。如图所示，这四个电磁铁以空间上相等的距离排列在一个环上，该环的中心与反应器20基本相同，并被配置为单独接收来自控制器的电信号(如电流信号)，从而被激活以产生相应的磁场。当这四个电磁铁以某种良好协调的方式被激活时，可以产生复合旋转磁场，这可导致磁性颗粒10在反应器20中的液体介质中涡旋。

例如，当电信号按顺序交替提供给电磁铁阵列中的四个电磁铁(即按EM1、EM2、EM3、EM4、EM1...的交替顺序)时，可以产生旋转磁场。在旋转磁场的作用下，磁性颗粒10可以在反应器20内形成涡旋的磁性颗粒云。然而，需要指出的是，以其他方式协调这四个电磁铁的工作，从而促使磁性颗粒在反应器20中的液体介质中涡旋，也是可能的。

进一步地，当只向电磁铁阵列中的四个电磁铁之一(即EM1)提供电信号用于激活，而不向其他电磁铁(即EM2、EM3和EM4)提供电信号时，可以由电磁铁EM1产生静止的磁场，从而实现固定化(即形成沉淀粒)。如图4B所示，磁性颗粒10从反应器20中的液体介质中固定下来，以便随后对磁性颗粒的捕获或其他操作。

除了图3A和4A说明的实施方案，其中由磁铁/电磁铁阵列产生的磁场可以使磁性颗粒在反应器中的液体介质中涡旋，根据其他一些实施方案，磁铁/电磁铁阵列产生的磁场可以使磁性颗粒在反应器中的液体介质中振荡，如图5A和5B所示的。

在如图5A所示的一个具体实施例中，仅包括一个单一磁铁M的磁铁阵列被布置在反应器20的附近，并被配置为可相对于反应室往复移动(例如，去向/离开反应器20，如双头箭头所示)。当磁铁M往复移动时，磁铁M产生的磁场因此成为一个振荡磁场，它可以使磁性颗粒10在反应器20中的液体介质中振荡移动(如反应器20中的两个双头箭头所示)。当磁铁M停止移动时，静止的磁场可以使磁性颗粒固定下来(未显示)。需要注意的是，在图5A所示的实施例中，虽然磁铁M具有往返于反应器20的往复移动，但这只是可选的，磁铁M沿其他方向进行这种往复移动是可能的，例如侧向移动(即移动方向不指向反应器20，未示出)，这也可以使磁性颗粒10在反应器20中振荡。

需要注意的是，根据其他一些实施例，磁铁阵列是静止的，而反应器被配置为可相对于磁铁阵列往复移动(即，前后或上下等)。当反应器往复移动时，磁性颗粒可以以相应的方式振荡移动。当反应器停止移动时，静止的磁场可以使磁性颗粒固定下来(未显示)。

在如图5B所示的另一个具体实施例中，提供了与图4A和4B所示基本相同的电磁铁阵列，其也包括总共四个电磁铁(即EM1、EM2、EM3和EM4)。如图所示，电信号交替提供给两个相对的EM2和EM4(EM1和EM3没有使用)，从而使两个相对的电磁铁交替被激活，这又可以使磁性颗粒10在反应器20中的液体介质中振荡移动(如反应器20中画的两个双头箭头所示)。然而，可以让不同的一对电磁铁交替激活，例如EM1和EM3，从而使磁性颗粒10在不同的方向或在反应器20的不同部分振荡地移动。

需要注意的是，除了上述两种类型的磁性颗粒移动(即涡旋和振荡)之外，其他类型的移动，例如通过不规则地移动磁铁阵列而引起的不规则移动，也是可能的，这也是本公开内容所涵盖的。

为了驱动磁场的产生，以便在如上所述并在图1、2A-2B、3A-3B、4A-4B和5A-5B中示出的磁性颗粒混合方法的任何一个实施例中使磁性颗粒在液体介质中基本上在穿过反应器的切面上移动，可以利用磁场产生组件，其与反应室可操作地联接。

在诸如图2A所示的方法的实施例中，磁场产生组件可以包括具有至少一个磁铁(例如图中的单个磁铁M)的磁阵列，并且可以进一步包括与磁阵列可操作地连接的第一发动机。第一发动机被配置为驱动磁铁阵列围绕反应室在旋转切面旋转。当第一发动机驱动磁铁阵列旋转时，可以产生旋转磁场，使磁性颗粒10在反应器20中旋转(如图2A所示)，而且磁性颗粒10的旋转切面与磁铁阵列的旋转切面基本平行。当第一电机停止时，产生静止的磁场，使磁性颗粒10固定下来(如图2B所示)。

类似地，在反应室可旋转的方法的实施例中，磁场产生组件包括由一个或多个永久磁铁或电磁铁组成的磁铁阵列，其固定地布置在反应器的附近。磁场产生组件还包括一个第二发动机，它与反应器可操作地连接。第二发动机被进一步配置为驱动反应器以旋转平面进行旋转。当反应器旋转时，可以产生一个相对旋转的磁场，这可以使磁性颗粒在反应器中旋转，而且磁性颗粒的旋转平面基本上与反应器的旋转平面平行。当第二发动机停止时，产生静止的磁场，这可以使磁性颗粒固定下来。

在磁铁阵列能够相对于反应器具有往复移动的方法的实施例中，例如图5A中所示的那些，磁场产生组件可以包括包括至少一个磁铁(例如图5A中的单个磁铁M)的可移动磁铁阵列，并且可以进一步包括与磁铁阵列可操作地连接的第三发动机。第三发动机被配置为驱动可移动磁铁阵列往复移动，从而产生振荡磁场，该振荡磁场可导致磁性颗粒在反应室中振荡。

在该方法的其他实施例中，其中反应室能够具有相对于磁体阵列的往复移动，磁场产生组件可以包括可移动的反应器和与反应器可操作地连接的第四发动机。第四发动机被配置为驱动可动反应室往复移动，从而使磁粒子在反应室中振荡。

需要注意的是，根据本发明的一些实施例，上述分别利用第一、第二、第三和第四发动机的四种不同方式可以混合使用。例如，一些实施例可以包括第一发动机和第二发动机，以便允许磁铁阵列围绕反应器旋转的同时反应器也进行旋转。

在诸如图4A所示的方法的实施例中，磁场产生组件可以包括具有至少两个电磁铁的电磁铁阵列，每个电磁铁都布置在反应器20的附近，并且可以进一步包括与电磁铁阵列中的至少两个电磁铁中的每个电磁铁通信地耦合的第一控制器。第一控制器被配置为向电磁铁阵列中的至少两个电磁铁提供电信号，并由此以协调的方式激活电磁铁阵列中的至少两个电磁铁，以便形成复合旋转磁场(如图4A所示)，允许磁性颗粒10在反应器20中涡旋，或形成振荡磁场(如图5B所示)，允许磁性颗粒10在反应器20中振荡，或形成固定磁场(如图4B所示)，允许磁性颗粒10固定化。

关于前述移动(b)，即由外部磁场引发的磁性颗粒相对于移动平面的往复移动，根据不同的实施例，也可以有不同的配置。可以利用往复产生组件，该组件与反应器和/或磁铁/电磁铁阵列可操作地联接，并且可以根据本公开的不同实施例以不同的方式工作。

在一些实施例中，可以配置成磁场不移动，而反应器被驱动为能够往复移动(即上下或来回移动)。因此，往复生成组件可以包括一个与反应器可操作地连接的第五个发动机，这可以通过例如一个反应器支架来实现，该支架被安排为与反应器固定地连接。第五发动机可操作地连接到反应器支架，并被配置为直接驱动反应器支架，并间接驱动反应器，以往复地移动，这可以是，例如，沿着与磁性颗粒的移动切面具有非零角度(例如直角，或90°)的方向。

在一些其他实施例中，可以配置成反应器不移动，而磁场被驱动为往复移动(上下或来回)。可以通过配置这种可移动的磁铁阵列或可移动的电磁铁阵列来实现。因此，这些实施例中的往复生成组件可以包括与磁铁阵列可操作地连接的第六发动机，这可以通过例如磁铁/电磁铁阵列平台来实现。第六发动机被配置为驱动磁铁阵列往复移动，这可以是，例如，沿着与磁性颗粒的移动切面具有非零角度(例如直角，或90°)的方向。

在另一些实施例中，可以配置成反应器和磁场都被驱动往复移动(上下或前后)。因此，这些实施方案中的往复生成组件可以包括两个电机，它们分别与反应室和磁铁阵列可操作地连接。这两个电机被协调控制，以实现磁性颗粒相对于移动切面的往复移动。

根据本公开的又一些其他实施方式，磁性颗粒混合方法包括：

S100':向反应器提供至少两个磁场，其中至少两个磁场中的每一个在激活时能够使磁性颗粒在液体介质中基本上在穿过与其对应的反应器的切面上移动，其中对应于所述至少两个磁场的所述磁性颗粒移动的切面不在同一平面上；以及

S200'：控制至少两个磁场，使得在不同的时间点只有一个不同的磁场被交替激活。

根据如图6所示的某些实施例，在外部向反应器20提供总共两个磁场，该反应器容纳了悬浮有磁性颗粒10的液体介质M。两个外部磁场包括第一磁场(表示为MF1)和第二磁场(表示为MF2)，它们被配置为交替激活，即，当第一磁场被激活时，第二磁场被关闭；以及当第二磁场被激活时，第一磁场被关闭。

两个磁场中的每一个被配置为，当被激活时，使磁性颗粒10基本上在穿过反应器的相应切面上移动(例如，涡旋、振荡等)。如图6具体所示，当第一磁场被打开而第二磁场被关闭时，第一磁场可以使磁性颗粒10基本上在切面P1(即"移动切面"，它基本上平行于图中所示的XYZ坐标系中由X轴和Y轴形成的平面)上移动，磁性颗粒10在移动切面P1上的这种移动可以包括涡旋(如图中顺时针箭头Sw1所示，也可以是逆时针)、振荡(如图中水平双头箭头Os1所示，也可以是其他方向)，或其他类型的移动。同样在激活第二磁场时(当第一磁场关闭时)，磁性颗粒10可以基本在移动切面P2上移动(例如漩涡，如Sw2所示；或振荡，如Os2所示，或其他类型的移动)。移动切面P1和P2是相互叠加的(即基本上相互平行)。进一步可选和优选的是，当两个磁场中的任何一个被激活时，涡旋和/或振荡的磁性颗粒可以形成一个均匀的云。在图6所示的这个具体实施例中，虽然说明了两个移动切面P1和P2彼此平行，但注意到这不是必须的。

如图6中进一步所示，两个磁场(MF1和MF2)的交替激活可以实现磁性颗粒能够在由相应的磁场决定的每个移动切面上移动(例如涡旋或振荡等)，并且沿着与移动切面基本垂直的方向行进(如两个移动切面P1和P2之间的垂直双头箭头所示，该方向与XYZ坐标系的Z-轴基本平行)。

需要注意的是，图6所示的方法仅用于说明目的，并且对反应器或磁性颗粒的两个移动切面P1和P2没有限制。反应器可以具有除图6所示的直立配置以外的空间配置，例如可以是水平排列，或者与水平面有任何其他角度，在这些例子中，反应器可以是液体介质流动的通道的一部分。同样，两个移动切面P1和P2中的每一个都可以有一个与图6所示与反应器的中心轴线有一个直角的不同的空间配置，可以是任何其他角度。另外，两个移动切面P1和P2不一定要如图6所示相互平行，可以有一个角度，只要这个角度不为零(即两个移动切面P1和P2不在同一平面上)。

图7A和7B分别示出了图6所示的磁性颗粒混合方法的实施例在两个不同的时间点上的工作情况。

当MF1最初被激活而MF2被停用时，磁性颗粒10可以在反应器20内基本上在由MF1决定的移动切面P1上移动(例如涡旋或摆动，如箭头Sw1和Os1等指示的那样)，如图7A中所示。

然后MF1被停用，MF2被激活，磁性颗粒10可以在MF2的作用下行进到移动切面P2(如图7B中向上的箭头所示)。在行进之后，磁性颗粒10可以随后在反应器20内在基本上由MF2确定的移动切面P2上移动(例如涡旋或摆动，如图7B所示的箭头Sw2和Os2等)。

然后MF2被停用，MF1被激活，磁性颗粒10可以在MF1的作用下回到移动切面P1(如图7A中向下的箭头所示)。在行进之后，磁性颗粒10可以随后在反应器20内基本上在移动切面P1上移动(例如旋转或摆动等)，如图7A中所示。

然后MF1被停用，MF2被激活，磁性颗粒10可以回到移动切面P2并在反应器20内基本上在移动切面P2上移动(例如旋转或摆动等)，如图7B所示。这一系列的情况一直持续下去。

因此，在本文说明的方法的实施例中，通过以交替的方式开启MF1和MF2(即在不同的时间点仅激活一个不同的磁场)，可以驱动磁性颗粒在移动切面上的移动(即漩涡，和/或振荡等)以及磁性颗粒在两个移动切面的磁场之间的移动。

需要注意的是，除了上述描述和说明的实施方案中共有两个磁场之外，根据其他实施方案，所述至少两个磁场的数量可以超过两个。因此，可以有m个磁场，表示为MF1、MF2、...、MFm(m>1)，其旋转平面不在同一平面上。它被进一步配置为，在不同的时间点只有一个不同的磁场被交替激活。例如，在一个时间点Tx(x是任何正整数)，MFi(i是1到m之间的任何整数)被打开，而所有其他的MF被关闭，磁性颗粒可以基本上在由MFi决定的旋转平面Pi上移动(例如旋转或摆动，等等)。在下一个时间点Tx+1，MFj(j是1到m之间的任何整数，并且j不等于i)被打开，而所有其他MF被关闭，并且磁性颗粒可以移动到由MFj确定的旋转平面Pj，并且随后基本上在旋转平面Pj上移动(例如涡旋或振荡，等等)。

在此，所述至少两个磁场中的每个可以包括电磁铁阵列，其具有至少两个电磁铁。因此，混合方法的步骤S100'可以包括：在反应器的附近提供至少两个电磁铁阵列；并且步骤S200'可以包括：协调地向至少两个电磁铁阵列中的所有电磁铁提供电信号。

根据一些实施例，协调地向至少两个电磁铁阵列中的所有电磁铁提供电信号可以包括：交替地向至少两个电磁铁阵列中的每个电磁铁提供电信号。

为了驱动至少两个磁场的上述协调工作，可以配置磁性颗粒操纵组件，该组件与反应器可操作地联接，并配置为向反应器提供至少两个磁场。

根据本公开的一些实施例，磁性颗粒操纵组件包括至少两个电磁铁阵列，每个电磁铁阵列包括至少两个电磁铁，它们都围绕反应器布置。磁性颗粒操纵组件进一步包括第二控制器，该控制器与至少两个电磁铁阵列中的所有电磁铁通信耦合，并被配置为协调地提供电信号，以便形成至少两个磁场。

在某些实施方案中，磁性颗粒操纵组件包括总共两个电磁铁阵列，每个电磁铁阵列包括至少两个电磁铁，它们在空间上围绕反应器排列。根据一个进一步的具体实施方案，两个电磁铁阵列中的每一个包括总共三个电磁铁，这些电磁铁在空间上围绕反应器布置。

如图8A和8B所示，该实施方案基本上涉及使用两个电磁铁阵列(即第一阵列，包括电磁铁11、12和13；以及第二阵列，包括电磁铁21、22和23)，它们分别在反应器20周围的不同位置布置。两个电磁铁阵列的所有电磁铁都在一个控制器(即上文提到的第二控制器)的严格控制下，从而以协调的方式工作，以便交替形成两个相应的磁场，从而促使磁性颗粒10与反应器20中包含的液体介质(未显示)有效混合。

具体而言，如图8A所示，在第一时间点，电磁铁阵列(11、12和13)被打开，并且电磁铁阵列(21、22和23)被关闭，并且磁性颗粒10可以因此在反应器20的对应于电磁铁阵列(11、12和13)的部分形成涡旋云。在第二个时间点，电磁铁阵列(11、12和13)被关闭，电磁铁阵列(21、22和23)被打开，磁性颗粒可以首先迁移/移动到反应器20中与电磁铁阵列(21、22和23)相对应的部分，在那里进一步形成漩涡云。因此，可以实现磁性颗粒10与液体介质的有效混合。

进一步的，当电信号仅被发送到六个电磁铁中的一个(例如电磁铁11)时，可以由此形成静止的磁场，这使得磁性颗粒10固定在反应器20的直接面对电磁铁11的内壁的一部分上(即形成沉淀粒)，如图8B中所示。因此，磁性颗粒10可以与液体介质分离(未示出)，这进一步允许后续操作(例如，通过表面涂镀与目标分子特异性结合的配体分子的磁性颗粒来捕获目标分子)。

在第二方面，本发明进一步提供了一种用于在反应器中将磁性颗粒与液体介质混合的装置(即，下文中的“磁性颗粒混合装置”或“装置”)，其基本上应用了本发明第一方面提供的磁性颗粒混合方法。

根据一些实施例，混合装置被配置为应用根据如图1所示的实施例的磁性颗粒混合方法，该装置包括磁场产生组件，和往复产生组件。

磁场产生组件与反应器可操作地联接，并被配置为向反应器产生磁场，以便使磁性颗粒在液体介质中基本上在穿过反应器的切面上移动。往复产生组件与反应器和/或旋转磁场产生组件可操作地耦合，并被配置为使磁性颗粒相对于该切面并沿着具有非零角度的方向进行相对往复移动。如其他地方所解释的，术语“移动”可包括漩涡(swirl)、振荡(oscillate)或其他。

根据一些实施例，该装置基本上应用上述方法的一个实施例，其中磁场通过围绕反应器旋转的磁铁阵列产生，如图2中所示。因此，磁场产生组件包括一个磁铁阵列和一个第一发动机。磁铁阵列包括至少一个磁铁。第一发动机与磁铁阵列可操作地连接，并被配置为驱动磁铁阵列围绕反应器旋转，从而产生磁场，使磁性颗粒在液体介质中基本上在穿过反应器的切面上移动。

在此，磁铁阵列可以选择性地包括至少一个永久磁铁，或者可以选择性地包括至少一个电磁铁，或者可以选择性地混合地包括至少一个永久磁铁和至少一个电磁铁。

这里，磁铁阵列中的至少一个磁铁的数量可以变化。根据该装置的一个实施例，在磁铁阵列中只有一个磁铁(永久磁铁或电磁铁)，并且该装置基本上应用如图3A中具体说明的以及在第一方面描述的相关段落中描述的混合方法。进一步指出，该装置的该实施例也可用于将磁性颗粒从液体介质中固定下来，该装置实质上应用如图3B中具体说明的和在描述的第一方面的相关段落中描述的方法。

在某些实施例中，磁场产生组件除了包括类似于上述实施例的磁铁阵列外，还可以包括第二发动机，该第二发动机与反应器可操作地连接，并被配置为驱动反应器围绕反应器旋转，从而使磁性颗粒在液体介质中基本上在穿过反应器的切面上移动。

根据一些其他实施例，该装置基本上应用了如图4A所示的方法的上述实施例之一，其中磁场是通过电磁铁阵列产生的，而不需要围绕反应器旋转电磁铁阵列。因此，磁场产生组件包括一个电磁铁阵列和一个第一控制器。电磁铁阵列包括至少两个电磁铁，它们在空间上围绕反应器排列。第一控制器与至少两个电磁铁中的每一个通信耦合，并被配置为向至少两个电磁铁提供电信号，从而以协调的方式激活至少两个电磁铁，以便组合形成磁场。

进一步根据某些实施例，第一控制器被配置为交替地激活电磁铁阵列中的至少三个电磁铁，从而复合地产生旋转磁场。

这里，电磁铁阵列中的电磁铁的数量可以变化。根据将在实施例2中更详细描述的一个具体实施方案，电磁铁阵列中总共有三个电磁铁。根据该装置的又一实施例，电磁铁阵列中共有四个电磁铁，该装置基本上应用了如图4A中具体说明的和在第一方面中相关段落中描述的混合方法。进一步指出，该装置的该实施例也可用于将磁性颗粒从液体介质中固定下来，该装置实质上应用了如图4B中具体说明的和在第一方面的相关段落中描述的方法。

除了上述装置的实施例中由磁场产生组件提供的磁场使磁性颗粒在反应器中的移动切面上涡旋外，还存在该装置的其他实施例，由磁场产生组件提供的磁场可以使磁性颗粒具有其他类型的运动，例如振荡。

因此，根据如图5A所示的装置的一些实施例，磁场产生组件除了包括磁铁阵列之外，还可以包括与磁铁阵列可操作地连接的第三发动机。第三发动机被配置为驱动磁铁阵列往复移动。根据该装置的一些其他实施方案，磁场产生组件除了磁铁阵列外，还可以包括与反应器可操作地连接的第四个发动机。第四发动机被配置为驱动反应器往复移动。

需要注意的是，在应用电磁铁阵列的某些实施例中，如图4A和4B所示，其中磁性颗粒可以在反应器中涡旋，同样的装置可以用于使磁性颗粒振荡，如图5B所示。

无论磁场是通过在反应器周围旋转或往复移动磁铁阵列产生的，还是通过固定布置的电磁铁阵列产生的，该装置都利用往复产生组件来驱动磁性颗粒相对于运动切面并沿具有非零角度的方向往复运动。存在不同的实施方案。

根据一些实施例，该装置基本上应用上述方法的一个实施例，其中只有反应器被驱动移动。因此，往复生成组件可以包括第五发动机，该发动机通过例如与反应器固定连接的反应器支架与反应器可操作地联接。第五发动机被配置为驱动反应器往复移动。

根据其他一些实施例，该装置基本上应用了上述方法的一个实施例，其中只有磁场被驱动移动。因此，往复生成组件可以包括第六发动机，该发动机通过例如与磁铁/电磁铁阵列可操作地连接的磁铁/电磁铁阵列平台，与磁铁/电磁铁阵列可操作地连接。第六发动机被配置为驱动磁铁阵列或电磁铁阵列往复移动。

根据又一些其他的实施例，该装置基本上应用上述方法的一个实施例，其中反应器和旋转磁场都被驱动移动。因此，往复式生成组件可以包括两个发动机。两个电机的连接和工作机构可以类似于上述的第五发动机和第六发动机，这些实施例的描述可以参考上述内容，在此跳过。

根据一些实施例，该装置被配置为应用根据图6所示的实施例的混合方法，因此，该装置包括磁性颗粒操纵组件。

反应器容纳含有磁性颗粒的液体介质，并且磁性颗粒操纵组件与反应器可操作地联接，并且配置为向反应器提供至少两个磁场。在此，至少两个磁场中的每一个都能够在激活后使磁性颗粒在液体介质中基本上在穿过与其对应的反应器的切面上移动，其中与所述两个磁场对应的通过反应器的切面不在同一平面上。至少两个磁场被进一步配置成在不同的时间点上只有一个不同的磁场被交替激活。

该装置的这些实施例的详细工作机制可以参考如图7A和7B所示的混合方法的实施例以及本发明的第一方面的相关段落，其描述在此将被跳过。

根据该装置的某些实施例，磁性颗粒操纵组件包括至少两个电磁铁阵列和第二控制器。至少两个电磁铁阵列中的每一个包括至少两个电磁铁，它们在空间上围绕反应器排列。第二控制器与至少两个电磁铁阵列中的每一个中的至少两个电磁铁通信耦合，并被配置为以协调的方式向其提供电信号，以便形成至少两个旋转磁场。

根据该装置的某些实施例，在磁性颗粒操纵组件中总共有两个电磁铁阵列，和/或在每个这样的电磁铁阵列中总共有三个电磁铁。

该装置的一个具体实施例基本上应用如图8A所示的混合方法，其中包括两个电磁铁阵列，每个电磁铁阵列包括三个电磁铁。对该装置的工作机构的详细描述可以参考图8A和本发明的第一方面的相关描述。进一步指出，该装置的这一实施例也可用于将磁性颗粒从液体介质中固定下来，这基本上适用于图8B中具体说明的方法和第一方面描述中的相关段落。

下面将提供两个具体的实施例。

实施例1

本实施例代表了磁性颗粒混合装置的一个具体实施例，该装置基本上应用了如图3A所示的磁性颗粒混合方法的实施方式，其中旋转磁场是通过机械地旋转单个磁铁产生的。

如图9A和9B具体显示的那样，在该装置的具体实施例中，磁铁阵列包括一个单一的磁铁111(永久磁铁或电磁铁)，其通过磁铁支架131与发动机121可操作地连接，并且发动机121被配置为驱动磁铁111围绕反应器201的程序化水平旋转。反应器201通过反应器支架411与另一个发动机401机械地可操作地连接，发动机401被配置为驱动反应器201垂直移动。多个磁性颗粒301悬浮在反应器201的液体介质中。

在这个具体例子中，发动机121驱动磁铁111旋转，从而产生旋转磁场(如旋转箭头所示)，这反过来驱动磁性颗粒301在反应器201中包含的液体介质的一部分中形成漩涡云，该部分被磁场覆盖。这可以与发动机401使反应器201通过磁场的垂直往复运动结合起来，以便使磁性颗粒301与溶液有效混合。通过将磁铁111固定在所需的位置，可以实现磁珠分离，从而固定住磁性颗粒301，从而实现其与液体介质的分离。该装置可由控制器控制，例如电子控制器，该控制器未在两图中显示。

更具体地，图9A和9B分别说明了用于在反应器201中的液体介质(例如溶液)中形成涡旋磁珠云和用于将磁性颗粒301从液体介质中分开/分离的两种不同的操纵方式。

如图9A所示，使用机械装置，例如发动机121，使磁铁111围绕反应器201旋转，从而产生旋转磁场(如旋转箭头所示)，这反过来驱动磁性颗粒301在反应器201内的液体介质的一部分中形成或保持磁性颗粒云，该液体介质被磁场覆盖。这可以选择性地与反应器201通过旋转磁场的垂直往复运动相结合，该运动由另一机械装置，如电机401驱动，从而使磁性颗粒301通过旋转磁场在反应器201内向上或向下移动。这些组合运动(即水平旋转和垂直往复运动)一起可以使磁性颗粒301与液体介质产生有效的接触、混合或旋转，并且如果与之对应的特定配体被耦合到磁性颗粒301上，还可以促进从液体介质中捕获感兴趣的目标分子。

如图9B进一步说明的，通过将磁铁111固定在所需的位置(即将磁铁停在所需的位置)，从而将磁性颗粒301固定在反应器201的内壁上，可以实现磁性颗粒301与液体介质的分离，这可以实现固定的磁性颗粒301与液体介质的分开/分离。

图9C显示了装置的顶部剖视图，进一步说明了磁铁111和反应器201之间的空间关系，r1表示圆柱形反应器201的半径(即剖视图中反应器201的壁到圆心O的距离)，d1表示磁铁111离反应器201的中心的距离，而弯曲的箭头表示磁铁的旋转方向。这里可选择的是，磁铁111的形状可以是直线形状(如图9C所示)或曲线形状(未示出，最好是曲线与反应器中心O的距离相等)；距离d1可以根据实际需要调整变化；该装置可以被配置为允许使用具有不同尺寸的反应器201(即。即不同的半径)；磁铁111的旋转方向和/或旋转速度，和/或反应器201的垂直往复移动速度也可以配置为可调(可以通过控制器实现，例如电子控制器(例如处理器)，并且可以根据实际需要进行不同的编程)。进一步可选的是，对图9A和9B所示的反应器201的尺寸和/或形状没有限制，其具有一个封闭端(即封闭的底端)和一个开放端(即开放的顶端)。例如，反应器201可以具有除图9A和9B所示的圆柱体以外的形状，也可以是一个试剂通道，液体介质在其中流动并通过它。再或者，反应器201可以安排在非直立的方向(例如，水平、斜向等)。

实施例2

本实施例基本上代表了磁性颗粒混合装置的一个具体实施例，该实施例实质上应用了与图4A中说明的磁性颗粒混合方法相似的实施方式，其中旋转磁场是通过协调地控制电磁铁阵列中的所有电磁铁工作而产生。唯一的区别是，如上所述和图4A所示的实施例涉及在电磁铁阵列中使用四个电磁铁，而本文所述的实施例2在电磁铁阵列中使用三个电磁铁。

如图10A和10B具体说明的那样，在该装置的这个具体实施例中，电磁铁阵列包括三个电磁铁01、02和03，它们静态地排列在反应器201周围，并且三个电磁铁01、02和03被控制为协调地工作形成旋转的磁场。此外，反应器201通过反应器支架411与机械装置(如发动机401)机械地、可操作地连接，发动机401被配置为驱动反应器201垂直移动。多个磁性颗粒301悬浮在反应器201的液体介质中。

本装置的具体实施例使用三个电磁铁(01、02和03)，这三个电磁铁固定地安装在反应器201的周围，处于不同的位置，并且彼此间的距离相等。电流信号可以依次并交替地施加到三个电磁铁上，从而产生一个旋转的磁场，以驱动磁性颗粒301在磁场覆盖的区域内形成磁珠云，进一步结合通过电机401使反应器201垂直并往复地通过旋转的磁场，从而使磁性颗粒301在溶液中悬浮、再悬浮或混合，使它们之间充分接触。在混合或悬浮一段时间后，随后可通过向一个所需的电磁铁施加电流信号来进行磁珠分离，以便固定磁性颗粒301并将磁性颗粒301从溶液中分离出来。该装置可以由控制器，例如电子控制器来控制。

图10A和10B分别说明了用于在反应器201中的液体介质中形成涡旋的磁珠云和用于从液体介质中分开/分离磁性颗粒301的两种不同的操作。

图10C表示该装置的具体实施例的顶部剖视图，进一步说明了三个电磁铁01-03和反应器201之间的空间关系，其中r2表示圆柱形反应器201的半径(即剖视图中反应器201的壁到圆心O的距离)，d2表示三个磁铁01-03中的每一个与反应器201的圆心O的距离。在该装置的这个实施例中，总共使用了三个电磁铁01、02和03，它们围绕反应器201的中心轴线呈等边三角形对称排列(即，它们分别被排列在一个等边三角形的三个顶点，其中心与圆柱形反应器201的圆心O在剖视图中重合，这样它们的每一个与反应器中心O的距离d2相等)。

为了悬浮和混合，可以将电信号(例如电流信号)以顺序和交替的方式施加到不同的电磁铁01-03上，从而产生旋转磁场，以驱动磁性颗粒涡旋或在反应器201内被磁场覆盖的液体介质的部分形成磁珠云。换句话说，参照图10C，电磁铁01-03的激活(即通过施加电信号)可以有01->02->03的顺序，使磁场以逆时针方向旋转；或者可以有01->03->02的顺序，使磁场以顺时针方向旋转，或者可以有混合方式(即顺时针和逆时针交替进行)。与上文所述的实施例1和图9A-9C所示的实施例类似，本文所示的这个实施例也可以通过机械装置，如发动机401，实现反应器201在磁场中的往复运动。在混合和悬浮的所需时间长度之后，随后可以通过向一个所需的电磁铁(例如图中所示的01)施加电信号(例如电流信号)来进行磁珠分离，从而固定或收集磁性颗粒以从液体介质中分离。

图11A-11F显示了使用基本基于上文描述和说明的实施例1的特定装置在磁珠混合和分离期间的各个阶段的演示。如图11A所示，该装置使用两个发动机(M1和M2，如两个带虚线的方框所示)作为机械装置，分别驱动磁铁PM(如带虚线的圆圈所示)的旋转(如逆时针箭头所示)和反应器(即管子T)的垂直运动(如直立的双箭头所示)。磁性颗粒(浅棕色)在磁铁PM的驱动下形成涡旋的磁珠云，向管子T的底部(图11B)、管子T的中心(图11C)或向管子T的顶部(图11D)移动，并在整个管子T中均匀地搅拌(图11E)。通过将磁铁PM固定在所需的位置来驱动磁性颗粒的分离(图11F)。可选地，旋转方向、速度和每个电磁组件形成的磁场强度可以独立地、和/或合作地、和/或以实时变化的方式调整。

图12A和12B显示了使用如上所述并在图12A中说明的磁珠操纵原型机在涡旋和磁性混合之间结合DNA的能力的比较。简而言之，将测试DNA加入到直径1μm的ProMag硅胶磁珠(图12A)或直径0.1μm的MagBio羧基化磁珠(图12B)的DNA结合液中，并通过涡旋(vortexing)或本发明的磁珠操纵系统将上述混合物分别混合10和20分钟以实现测试DNA被磁珠捕获。在没有混合或涡旋的情况下，获得了10-15％的回收率。在混合结束后，进行磁珠分离，通过水洗脱将磁珠捕获的测试DNA从磁珠中回收。用Qubit荧光DNA定量仪(ThermoFisher Scientific)对洗脱的DNA进行定量，并计算出通过涡旋混合(虚线)或本发明的磁性混合(实线)回收的百分比，与输入的DNA量进行比较，并绘制出混合时间。FisherVortex Genie上的涡旋混合设置被选为刻度10的刻度8，这似乎可以在给定的10和20分钟的结合时间内获得最高的DNA设置回收。如图12A所示，通过磁铁旋转驱动的ProMag磁珠混合，测试DNA的结合与涡旋一样有效，表明通过磁铁旋转可以实现充分混合。如图12B进一步所示，通过磁性混合的MagBio磁珠对测试DNA的结合不如涡旋有效，因此表明与涡旋相比，MagBio磁珠需要更长的时间来实现磁力旋转驱动的充分接触混合。

在本申请公开内容中有如下定义。

在上述任一实施例中，旋转磁场可以选择性地调整为具有恒定或变化的旋转速度，和/或具有变化的旋转方向。

在上述任何一个实施例中，术语“涡旋磁性颗粒云”或“涡旋云”指在旋转磁场的作用下形成的悬浮在液体介质中的磁性颗粒云，它可以采取旋转(spinning)或涡旋(swirling)的形式。

在上述任何实施例中，反应器可以采取不同的形式。在某些实施例中，反应器可以是具有一个封闭的端部的容器，而容器的另一端可以具有可以或不可以封闭的开口。例子可包括一个反应器，如Eppendorf管(如离心管)，有一个封闭的一端和一个带有可移动盖子的开口，或者一个96孔板，它有一个封闭的一端和一个带有可移动盖子的开口。在其他一些实施例中，反应器可以有两个开口端，其可以是例如通道的一部分，并且液体介质可以在通道内流动，并且反应器是利用上述混合方法和/或利用混合装置将磁性颗粒与液体介质混合的地方。

如在上述任何实施例中使用的，术语“磁性颗粒”可与“磁珠”交换，并应包括任何具有磁性的颗粒，其可具有不同的组成、大小、形状、结构，并可具有不同的表面处理以被功能化或完全没有处理。每个磁性颗粒可以选择具有球形、椭圆形，但也可以是不规则的形状。每个磁性颗粒可选择包括一个非磁性基质(具有聚合物(如聚苯乙烯)、二氧化硅等组成)，以及一个或多个磁性微粒子(即被进一步嵌入核心(即核壳结构，聚合物成分在外壳，磁性微粒子在核心)或聚合物基质的其他部分，但也可以具有其他组成和结构。本文所用的磁性微粒可以选择性地包括顺磁材料，最好是包括超顺磁粒子。如本文所使用的，“顺磁”材料是指当施加外部磁场时可以被磁化，当外部磁场被移除时不会保持磁化的材料。例子通常包括铁磁性物质，如铁基氧化物(如磁铁矿(即Fe₃O₄)、磁铁矿(Fe₂O₃、γ-Fe₂O₃)或钴铁矿(CoO-Fe₂O₃))，或某些纯过渡金属(如Co、Fe或Ni)。术语“超顺磁性颗粒”进一步指一种顺磁性颗粒，在去除外部磁场后通常不会集结。

此外，本文使用的磁珠可选择性地包含通常涂覆在其表面的官能团，以提供各种不同的功能。例如，磁珠可与某些寡核苷酸(DNA或RNA)、蛋白质、酶、碳水化合物、化合物(例如EDTA类螯合剂)等缀合，其可作为配体用于特异性识别和/或结合液体介质中的某些目标物质，例如目标核酸片段、目标蛋白质、目标细胞(例如癌细胞或某些细菌)、目标颗粒(例如病毒)或目标重金属等。在另一个例子中，磁珠可以与某些荧光、磁性或质子基团缀合，允许进行某些操作，如检测或监测。将官能团涂覆到磁珠的表面可以涉及官能团与磁珠表面的共价缀合，通常通过羧基或氨基。

此处优选的是，本公开内容中使用的磁珠在尺寸、形状以及磁性和化学性质方面基本统一，以便获得高水平的可重复性。

需要注意的是，在如上所述的装置的任何实施例中，以及在整个公开内容中，术语“发动机(motor)”通常可以指能够驱动物体实现某种特定运动，例如旋转/转动、线性位移或其他类型的位移，的机械装置(例如引擎、电动机、皮带、螺杆等)。

如本文所使用的，术语“控制器”指作为计算机实现的功能实体，其与目标对象或一组目标对象(例如电磁铁阵列中的至少两个电磁铁)通信性地连接，并被配置为向其提供电信号，以实现其规定功能。这样的控制器可以包括硬件组件和软件组件。在某些实施方案中，一个控制器包括一个处理器和一个存储器。该处理器被配置为执行存储在存储器中的计算机程序。存储器被配置为存储包括可执行指令的计算机程序，当由处理器执行时，执行某些规定的功能，这包括，例如，向电磁铁阵列中的至少两个电磁铁发送适当的电信号，从而形成旋转磁场或固定磁性颗粒，如图3A和3B所示，或协调至少两个电磁铁阵列的工作，如图6A和6B所示。存储器的例子可以包括随机存取存储器(RAM)和/或非易失性存储器(NVM，例如光盘存储)。处理器可以是一般的处理器，例如中央处理单元(CPU)、网络处理器(NP)、数字信号处理器(DSP)、特定应用集成电路(ASIC)、可编程逻辑装置(例如现场可编程门阵列(FPGA))、分立门或晶体管逻辑装置，或分立硬件组件等。

应当注意的是，在整个公开内容中，诸如“第一”、“第二”等关系性术语只是为了将一个实体或操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或暗示这些实体或操作之间的任何此类实际关系或顺序。如本文所使用的，术语“包括”、“包含”、“具有”等是同义的，并且是以开放的方式包容地使用，并且不排除额外的元素、特征、步骤、行为、操作等等。

上述优选实施方案的例子和描述应被视为说明，而不是限制由权利要求书定义的本发明。正如容易理解的那样，在不背离权利要求书中所阐述的本发明的情况下，可以利用上述特征的许多变化和组合。这样的变化不被视为偏离了本发明的范围，所有这样的变化都是为了包括在以下权利要求的范围内。此处引用的所有参考文献均通过参考而全部纳入。

Claims (28)

1.一种在反应器中混合磁性颗粒与液体介质的方法，包括：同时

向反应器提供磁场，从而使磁性颗粒在液体介质中基本上在通过反应器的切面上移动；以及

控制所述磁性颗粒沿着与所述切面有角度的方向做相对所述切面的往复移动，其中所述角度不为零。

2.根据权利要求1的方法，其中所述磁场由磁铁阵列产生，所述磁铁阵列包括反应器附近的至少一个磁铁，其中所述磁铁阵列中的至少一个磁铁的每一个是永久磁铁或电磁铁。

3.根据权利要求2的方法，其中向反应器提供磁场包括以下至少一项：

围绕反应器旋转磁铁阵列；

旋转反应器；

驱动磁铁阵列往复移动；或

驱动反应器往复移动。

4.根据权利要求2或权利要求3的方法，其中，所述磁铁阵列中的至少一个磁铁的数量为一个。

5.根据权利要求1的方法，其中，向反应器提供磁场包括：

提供包括在反应器附近的至少两个电磁铁的电磁铁阵列；和

向所述电磁铁阵列中的至少两个电磁铁协调地提供电信号，从而形成磁场。

6.根据权利要求5的方法，其中所述协调提供电信号包括：

交替向电磁铁阵列中的所述至少两个电磁铁提供电信号。

7.根据权利要求5或权利要求6的方法，其中电磁铁阵列中的所述至少两个电磁铁的数量为三个。

8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述控制所述磁性颗粒沿着与所述切面有角度的方向做相对所述切面的往复移动包括：

驱动反应器往复移动。

9.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中磁场是由磁铁阵列或电磁铁阵列产生的，其中所述控制磁性颗粒相对于所述切面并沿着与所述切面有角度的方向做相对往复移动包括：

驱动所述磁铁阵列或电磁铁阵列往复移动。

10.一种在反应器中混合磁性颗粒和液体介质的方法，包括

向反应器提供至少两个磁场，每个磁场在激活后能够使磁性颗粒在液体介质中基本上在通过反应器的切面上移动，其中对应于所述至少两个磁场的所述磁性颗粒移动的切面不在同一平面上。

控制所述至少两个磁场使其在不同的时间点上只有一个不同的磁场被交替激活。

11.根据权利要求10的方法，其中：

所述向反应器提供至少两个磁场包括：

在反应器的附近提供至少两个电磁铁阵列，所述至少两个电磁铁阵列中的每一个都包括至少两个电磁铁；

和

所述控制至少两个磁场包括：

协调地向所述至少两个电磁铁阵列中的所有电磁铁提供电信号。

12.根据权利要求11的方法，其中，协调地向至少两个电磁铁阵列中的所有电磁铁提供电信号从而形成至少两个磁场包括：

交替向至少两个电磁铁阵列中的所述至少两个电磁铁的每一个提供电信号。

13.根据权利要求11或权利要求12的方法，其中，所述至少两个电磁铁阵列的数量为两个。

14.权利要求11-13中任一项的方法，其中至少两个电磁铁阵列中的每一个所述至少两个电磁铁的数量是三个。

15.一种在反应器中将磁性颗粒与液体介质混合的装置，包括：

磁场产生组件，其与反应器可操作地连接，其中磁场产生组件被配置为向反应器产生磁场，以使磁性颗粒在液体介质中基本上在通过反应器的切面上移动；以及

往复产生组件，其与反应器和磁场产生组件中的一个或两个可操作地连接，其中往复产生组件被配置为所述磁性颗粒沿着与所述切面有角度的方向做相对所述切面的往复移动，其中所述角度不为零。

16.根据权利要求15的装置，其中磁场产生组件包括由至少一块磁铁组成的磁铁阵列，其中每块磁铁都在反应器的附近，每块所述至少一块磁铁是永久磁铁或一个电磁铁。

17.根据权利要求16的装置，其中该磁场产生组件进一步包括以下的至少一个：

与磁铁阵列可操作地连接的第一发动机，被配置为驱动磁铁阵列围绕反应器旋转；

与反应器可操作地连接的第二发动机，被配置为驱动反应器旋转；

与磁铁阵列可操作地连接的第三发动机，被配置为驱动磁铁阵列往复移动；或

第四发动机，与反应器可操作地连接，被配置为驱动反应器往复移动。

18.根据权利要求15-17中任一项的装置，其中，所述磁铁阵列中的至少一个磁铁的数量是一个。

19.根据权利要求15的装置，其中所述磁场产生组件包括：

一个电磁铁阵列，包括至少两个电磁铁，每个电磁铁都在反应器的附近；和

与所述至少两个电磁铁中的每一个通信耦合的第一控制器，其中第一控制器被配置为向电磁铁阵列中的至少两个电磁铁协调地提供电信号，以便共同形成磁场。

20.根据权利要求19的装置，其中第一控制器被配置为向电磁铁阵列中的至少两个电磁铁交替提供电信号。

21.根据权利要求19或权利要求20的装置，其中，电磁铁阵列中的所述至少两个电磁铁的数量为三个。

22.根据权利要求15-21中任一项的装置，其中该往复产生组件包括与反应器可操作地连接的第五发动机，所述第五发动机被配置为驱动反应器往复移动。

23.根据权利要求15-21中任一项的装置，其中磁场由磁铁阵列或电磁铁阵列产生，其中往复产生组件包括与磁铁阵列可操作地连接的第六发动机，其中第六发动机被配置为驱动磁铁阵列或电磁铁阵列往复移动。

24.一种在反应器中将磁性颗粒与液体介质混合的装置，包括一个与反应器可操作地连接并被配置为向反应器提供至少两个磁场的磁性颗粒操纵组件，其中：

所述至少两个磁场中的每一个在激活后能够使磁性颗粒在液体介质中基本上在与所述磁场对应的通过反应器的切面上移动，其中与所述两个磁场对应的通过反应室的切面不在同一平面上；以及

所述至少两个磁场被配置成在不同的时间点上只有一个不同的磁场被交替激活。

25.根据权利要求24的装置，其中所述磁性颗粒操纵组件包括：

至少两个电磁铁阵列，每个阵列包括至少两个电磁铁，其中至少两个电磁铁阵列中的每个电磁铁都在反应器的附近；和

第二控制器，与至少两个电磁铁阵列中的所有电磁铁通信耦合，并被配置为协调地提供电信号，以便形成至少两个磁场。

26.根据权利要求25的装置，其中第二控制器被配置为向至少两个电磁铁阵列中的至少两个电磁铁的每一个交替提供电信号。

27.根据权利要求25或权利要求26的装置，其中，所述至少两个电磁铁阵列的数量为两个。

28.权利要求25-27中任一项的装置，其中至少两个电磁铁阵列中的每一个的所述至少两个电磁铁的数量是三个。

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