CN108290166A - 用于处理流体的电磁组合件 - Google Patents

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Abstract

本发明描述用于处理流体的方法及设备。在各种方面中，一种流体处理系统可包含磁性组合件，其包含经配置以在流体容器内产生磁场梯度的多个磁性结构。所述磁性结构可形成为经配置以由控制器个别地致动的多个电磁体。所述电磁体中的每一者可在所述流体容器内产生磁场。所述电磁体可被差分致动以在所述流体容器内产生磁场梯度以搅动、混合或以其它方式影响安置在所述流体容器内的磁性颗粒。电磁结构的所述电磁体的激活可在x‑y方向上产生影响磁性颗粒的磁场梯度。另外，多个电磁结构的所述电磁体的激活可在x‑y方向及z‑方向上产生影响磁性颗粒的磁场梯度。

Description

用于处理流体的电磁组合件
相关申请案
本申请案主张2015年11月30日申请的序列号为62/261,065的美国临时申请案、2016年1月22日申请的序列号为62/286,196的美国临时申请案及2016年11月28日申请的序列号为62/426,706的美国临时申请案的优先权益，所有所述申请案的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本教示大体上涉及处理流体，且更特定来说，涉及用于使用经配置以操纵安置在流体内的磁性颗粒的电磁结构来处理流体的方法及设备。
背景技术
样本的制备是化学及生物分析研究的关键阶段。为实现精确及可靠的分析，目标化合物必须从复杂的原始样本中处理并递送到分析装备。举例来说，蛋白质组学研究通常集中在单一蛋白质或一组蛋白质上。因此，处理生物样本以从样本中的其它细胞材料分离目标蛋白质。通常需要额外处理，例如蛋白质分离(例如，免疫沉淀)、基质清除、消化、脱盐。例如盐、缓冲液、去污剂、蛋白质、酶及其它化合物的非目标物质通常在化学及生物样本中被发现。举例来说，这些非目标物质可通过引起降低由分析装备检测到的目标信号的量来干扰分析。因而，通常将复杂的原始样本进行一或多种分离及/或提取技术以从非目标物质分离所关注的化合物。
液相色谱分析(LC)是用于分离存在于不同物质的复杂混合物中的所关注的分析物的典型的基于溶液的技术。LC通常涉及在固体不溶性基质上运行液体样本。液体样本可包含在某些条件(例如，pH、盐浓度或溶剂组成条件)下对基质具有亲和性的所关注的分析物。在LC期间，混合物中的化学成分可通过液体流动相的流动携载通过固定相。由于分析物与流动相及固定相两者的相互作用的差异，发生液相色谱分析中的分离。高性能液相色谱分析(HPLC)是LC的一种形式，其中分析物在高压下被迫使通过液相流动相中的固定相。使用高压迫使分析物会减少分离的成分保留在固定相上的时间，且因此减少成分必须在柱内扩散的时间。与常规LC技术相比，HPLC通常导致可由分析装备使用的经处理的样本实现更好的分辨率及灵敏度。然而，LC是一种复杂的技术，用于处理样本的成本很高，且是一个连续的过程，使得需要多个并联柱来同时处理多个样本。另外，LC可能不可逆地吸附及/或共同洗脱某些潜在目标材料。尽管HPLC快于LC(通常需要大约10到30分钟来处理样本)，但HPLC的复杂性及成本远远高于常规LC，例如由于实行过程所需的泵及其它专用装备。
磁性颗粒或珠是可用于化学及生物测定及诊断的样本制备的另一种技术。说明性磁性颗粒已在第4,582,622号美国专利及第4,628,037号美国专利中有所描述。在第4,554,088号美国专利及第8,361,316号美国专利中描述采用磁性颗粒进行样本分离及提取的装置及方法的实例。此类磁性颗粒也已用于微流体系统中，例如在作者为马丁A.M.基杰斯(Martin A.M.Gijs)的并发表在微流体纳米流体(Microfluid Nanofluid)(2004；I:22-40)中的标题为“片上磁珠处置：分析应用的新机遇(Magnetic bead handling on-chip:newopportunities for analytical applications)”的文章中揭示。
磁性颗粒技术是提供高性能(例如，装置灵敏度及准确度)并且还提供测定协议的简单自动化的稳健技术。在一些应用中，磁性颗粒的表面涂覆有合适的配体或受体，例如C18、抗体、凝集素、寡核苷酸或亲和基团，其可选择性地将目标物质或混合物中的一组分析物与其它物质结合。在一些应用中，成分从一个衬底到另一衬底的质量转移是另一考虑因素。磁性颗粒分离及处置技术中的一个关键要素是高效混合，以增强目标物质与颗粒表面之间的反应速率，从一个衬底到另一衬底的质量转移或将分析物从一种介质转移到另一种介质。悬浮的磁性颗粒可通过磁力致动，从而导致样本溶液的搅动以增强或产生混合过程。磁性颗粒混合系统的实例已在由铃木(Suzuki)等人撰写的发表在微机电系统杂志(Journal of Microelectromechanical Systems)(2004；I:13:779-790)的标题为“用于基于磁珠的微细胞分选机的混沌混合器(A chaotic mixer for magnetic bead-basedmicro cell sorter)”的文章以及由王(Wang)等人撰写的并发表在微流体纳米流体(2008；I:4:375-389)中的标题为“快速磁性颗粒驱动微混合器(A rapid magnetic particledriven micromixer)”的文章中揭示。
例如第6,231,760号美国专利、第6,884,357号美国专利及第8,361,316号美国专利中所揭示的用于使用磁性颗粒混合流体的先前技术已涉及相对于静止容器移动磁体或使用机械构件相对于静止磁体移动容器，以诱导容器内的磁场梯度的相对位移。使用此类方法的磁场梯度的位移可通过诱导磁性颗粒随着磁体位置的改变而连续移动而引起容器内的一些混合。然而，容器内磁场梯度的形成可能会在靠近容器壁的区中吸引及限制颗粒，这会降低混合效率及效力。在第WO 1991/09308号国际专利申请案公开案中描述的另一技术涉及使用围绕其中布置有磁性颗粒的腔室的彼此面对的两个电磁体。以足够的频率使两个电磁体循序地通电及断电(即，二进制开/关控制)会用以将磁性颗粒悬浮在安置在腔室中的流体内。根据此方法致动两个电磁体所产生的颗粒移动被限制在腔室内的小区域并且产生相对弱的混合力。另外，磁性颗粒的一部分可能不受磁场的影响。未受影响的颗粒聚集在腔室表面附近并且不会促成混合或亲和结合。
第8,585,279号美国专利揭示一种微流体芯片装置(Spinomix SA的“MagPhase”装置)，其采用射频(RF)驱动电磁体与集成泵及流体通道组合来致动围封式样本容器内的磁性颗粒。电磁体以经配置以改变样本容器内的磁场梯度的顺序致动，以实现样本流体内的磁性颗粒的移动。然而，使用MagPhase装置的样本混合本质上是固有串行的，这是因为微流体装置的配置仅允许同时处理有限数目的样本。另外，与其它常规技术一样，MagPhase装置仅在一个维度上(即在x-y平面中)提供样本混合。由于特定配置，MagPhase装置经历相对大的样本体积损失及磁性颗粒损失。此外，MagPhase微流体装置的围封式通道及样本容器对从装置装载及收集样本体积的自动化带来障碍，并限制能够处理的样本体积。使用MagPhase装置处理的样本必须暴露于大的接触表面区域，这是因为其需要行进通过装置的各种通道及流体路径。因此，经由MagPhase装置处理的样本例如由于非特异性结合而易于发生高携带及低回收率。
磁性颗粒还用于样本板应用中，例如在由安德森(Anderson)等人撰写的并发表在蛋白质组学研究杂志(Journal of Proteome Research)(2004；I:3:235-244)中的标题为“使用稳定同位素标准及通过抗肽抗体捕获对肽及蛋白质的质谱定量(Massspectrometric quantitation of peptides and proteins using Stable IsotopeStandards and Capture by Anti-Peptide Antibodies(SISCAPA))”的文章中描述的SISCAPA技术。示范性磁性样本板系统包含由美国加利福尼亚州的布雷亚的贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter,Inc.of Brea,California,United States)提供的AgencourtSPRIPlate 96R-环形超级磁体板，以及由美国马萨诸塞州的贝弗利的(of Beverly,Massachusetts,United States)提供的Magnum FLX。在这些应用中，样本板包含多个固定场磁体，其经布置使得磁体在样本井之间突出或者允许样本井定位在环形磁体内。可搅动样本井内的磁性颗粒以促进混合，然后可通过永磁体的影响来诱捕磁性颗粒。其它类型的自动化混合装置通常试图通过机械搅动(即通过摇动样本板)来实现混合。在处理样本之后，可使用磁体将珠限制在样本井的侧以允许移除样本流体。然而，常规磁性样本板应用中使用的固定场磁体不能够实现稳健混合。举例来说，磁性颗粒通常倾向于在样本井的离散区域中聚集及集群。另外，板自身必须在分析的步骤之间移动，这需要显著自动化。
因此，需要改进使用磁性颗粒的样本混合及分离的整体速度及效率，包含样本流体的超快速均匀混合及大量样本流体的可达到的并行处理。
还需要改进使用宽体积范围的磁性颗粒(例如包含更大体积样本)的样本混合及分离的整体速度及效率。
发明内容
根据申请人的本教示的各种方面的设备、系统及方法允许使用电磁组合件处理采样装置及流体，而对已知系统经历的样本体积、样本损失及磁性颗粒损失没有限制。在各种方面中，也可增强物质从一种介质到另一种介质(例如，固体或液体)的质量转移的增加。通过实例的方式，流体可使用安置在流体内的磁性颗粒在流体容器内处理，例如开放流体容器(例如，对大气开放，不具有顶盖)。通过另一实例的方式，流体容器可包括具有连续流体流动的腔室。磁性颗粒可经配置以通过磁性结构及/或邻近流体容器布置(例如，围绕流体容器的外围布置)的组合件产生的磁场进行搅动。磁性结构可布置成围绕流体容器的外围的二维阵列。磁性组合件还可包含以水平或大体上水平的层布置的多个垂直隔开的磁性结构。在一些实施例中，磁性结构中的一或多者的垂直位置可为可调整的，例如以处理不同的样本体积。磁性结构中的每一者可由安置在围绕流体容器的水平平面中的一或多个磁体(例如电磁体)形成。基于对电磁组合件的一或多个垂直位置处的一或多个磁性结构的各种电磁体的信号的选择性施加，可影响磁性颗粒以旋转、自旋、水平地(横向地)从一侧到另一侧移动，及/或通过由流体内的各种电磁体产生的磁场梯度的组合效应来垂直地上下移动，以便快速且有效地混合流体及/或捕获流体内的目标分析物，通过非限制性实例的方式。如上所述，磁性结构可由围绕流体容器安置的多个电磁体形成，其中每一电磁体经个别地控制以在流体容器内产生期望的磁场，以有效影响安置在其中的磁性颗粒。通过实例的方式，施加到每一磁性结构的电磁体(例如，在单个水平层中)的信号可大体上在x-y平面中产生磁场梯度，而施加到不同磁性结构的电磁体(例如，不同水平层中的电磁体)的信号可导致展现z方向或垂直分量的磁场梯度。
根据本教示的各种方面，系统可用以实现宽范围的体积样本制备，其包含更大的体积，包含高达10mL的体积。这可包含在某些实施例中的垂直混合技术。根据本教示的各种方面，所述系统可在没有集成微流体递送样本到容器内的混合腔室的情况下操作，使得本文揭示的方法及系统能够在其中处理各种不同体积的样本。虽然基于微流体的系统通常是依赖于扩散、毛细作用力或微流体泵的封闭系统以通过完全填充的微流体网络输送固定量的液体，但根据本教示的各种方面的系统及方法可利用可填充或部分填充有流体样本的各种体积的容器，由此允许待处理的样本体积减少或扩大，这例如取决于样本的可用性或费用及/或对特定测定的需求。在一些方面中，举例来说，可将待处理的样本(及用于处理所述样本的试剂)直接添加到开放流体容器中(例如，经由插入通过容器的开放端的自动采样器或移液管)，并且可同样地，在处理之后直接从其(例如，经由捕获装置)移除。根据申请人的教示的各种方面，本文揭示的方法及系统可处理各种不同体积的样本。
根据申请人的教示的各种方面，提供一种流体处理系统，其可包含：至少一个流体容器，在其中界定流体腔室用于容纳流体及多个磁性颗粒；至少一个磁性组合件，其包括一或多个磁性结构，所述一或多个磁性结构在一或多个垂直位置处围绕所述至少一个流体容器安置(例如，布置成水平层)，所述一或多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体，所述多个电磁体经配置以在所述至少一个流体容器内产生磁场；及控制组件，其耦合到所述一或多个磁性结构，且经配置以控制由所述多个电磁体中的每一者产生的磁场以在所述至少一个流体容器内产生足以磁性地影响所述流体内的多个磁性颗粒的多个磁场梯度。
在一些方面中，所述流体腔室从下部封闭端延伸到上部开放端，所述开放端经配置以对大气开放以接收待通过所述开放端进行处理的所述流体。
在一些方面中，磁性组合件经配置以在水平x-y方向及/或垂直z-方向上磁性地影响多个磁性颗粒。基于在一或多个各种垂直位置处将电信号选择性地施加到环绕流体容器的多个电磁体，可通过由各种电磁体产生的磁场梯度的组合效应来影响磁性颗粒以在流体样本内旋转、自旋、水平地从一侧移动到另一侧及/或垂直地上下移动。举例来说，施加到每一磁性结构的电磁体的信号可经配置以大体上在x-y平面中产生磁场梯度，而施加到不同磁性结构的电磁体的信号(如果存在)(例如，在不同水平层中的电磁体)可导致展现z-方向或垂直分量的磁场梯度。通过非限制性实例的方式，当存在多于一个磁性结构时，多个磁性结构可大体上安置在对应于多个垂直位置的水平层中，其中每一磁性结构可经配置以在由独立于所述多个磁性结构中的其它者的控制组件激活时大体上在所述每一磁性结构的对应水平层内的x-y方向上磁性地影响多个磁性颗粒。在一些方面中，流体处理系统可进一步包含定位元件，所述定位元件经配置以调整多个电磁体中的至少一者相对于流体容器的垂直位置。在一些实施例中，定位元件经配置以基于流体腔室中的至少一种流体的体积来调整位置。另外或替代地，在一些方面中，磁性组合件可包括至少三个磁性结构，所述至少三个磁性结构经配置以基于流体腔室中的流体的体积中的至少一者选择性地被激活并且将磁性颗粒维持在体积内的希望流体水平处。
在一些方面，所述系统经配置以通过将其混合来处理至少一种流体。在一些方面中，所述系统经配置以通过执行流体分离来处理至少一种流体，以捕获至少一种流体内的至少一种目标分析物。磁性结构中的每一者中的多个电磁体的数目可变化，但在一些方面中，磁性结构可包括环绕每一水平层中的流体腔室的外围的四个电磁体。
流体容器可具有各种配置。举例来说，在一些方面中，流体腔室可经配置以从下部封闭端延伸到上部开放端，所述开放端经配置以对大气开放以接收待通过所述开放端进行处理的流体。在一些方面中，所述至少一个流体容器可经配置为经配置以在部分填充时操作的宏观流体容器。流体腔室可展现各种最大体积，例如在约1mL到约10mL的范围内，通过非限制性实例的方式。另外或替代地，在各种方面中，至少一个流体容器可包括多个流体隔离的流体容器，其中多个电磁体的至少一部分经配置以在多个流体容器中的两者或更多者内产生磁场。举例来说，至少一个流体容器可包括布置在样本板内的多个样本井，并且至少一个磁性组合件的电磁体可经配置以同时影响布置在多个样本井内的磁性颗粒。
另外或替代地，在一些方面中，流体处理系统可经配置为独立混合装置，其可同时处理包含在单个小瓶或一或多个小瓶中的流体。在各种方面中，流体处理系统可包含布置在样本板内的多个样本井，其可与磁性组合件集成或可移除地相关联以便同时影响布置在多个样本井中的每一者内的磁性颗粒。在一些实施例中，样本板形成为具有一或多个流体隔离样本腔室的开放井样本板。举例来说，在一些实施例中，开放井样本板包括根据本教示修改的96井样本板。在一些实施例中，开放井样本板可包含多于96个样本井。在一些实施例中，开放井样本板可包含少于96个样本井，例如1、4、8、12、32及64个样本井。在一些实施例中，开放井样本板可包括单个小瓶。在一些方面，样本板包括经配置以可移除地接合电磁结构的至少一部分的底表面(例如，样本板可从电磁组合件移除)。
根据申请人的本教示的各种方面，控制组件可经配置以通过将至少一个射频(RF)波形施加到电磁组合件中的多个电磁体中的每一者而控制由多个电磁体中的每一者产生的磁场。在一些方面，施加到多个电磁体中的每一者的至少一个RF波形可展现相对于其它多个电磁体的信号的相位延迟。举例来说，相位延迟可为30°相位延迟、60°相位延迟、90°相位延迟、120°相位延迟、150°相位延迟、180°相位延迟、210°相位延迟、240°相位延迟、270°相位延迟、300°相位延迟、330°相位延迟、360°相位延迟以及这些值(包括端点)中的任何两者之间的任何值或范围。在一个方面中，举例来说，施加到每一磁性结构(例如，在每一水平层中)中的四个电磁体的控制信号可包括相对于所述层中的邻近电磁体呈现±90°偏移的RF波形及/或施加到磁性结构中的四个电磁体的控制信号可包括相对于其另一磁性结构(例如，不同的水平层的)中的垂直邻近电磁体展现±90°偏移的RF波形。在各种相关方面中，流体处理系统可包含可操作地耦合到控制器的至少一个存储器，所述存储器经配置以例如存储至少一个样本处理协议以用于由控制器执行。
根据申请人的本教示的各种方面，流体处理系统可用于制备用于任何数目的下游分析仪器或与其介接的样本，所述下游分析仪器包含液相色谱分析(LC)柱、化学电泳(CE)系统、差分迁移谱仪(DMS)或质谱仪(MS)系统(例如质谱仪的离子源)，所有都通过非限制性实例的方式，其可经配置以从流体处理系统接收。此外，在各种方面中，可使用质谱仪(MS)分析流体。根据申请人的本教示的各种方面，由流体处理系统处理的流体可经由各种流体处置技术(其包含但不限于自动采样器、声学液滴分配器等等)被转移到MS、DMS-MS、LC-MS、LC-DMS-MS。
根据申请人的本教示的各种方面，提供一种用于处理流体的方法，其包括：将流体样本及多个磁性颗粒递送到至少一个流体容器的流体腔室，所述至少一个流体容器具有围绕流体容器的外围安置的电磁组合件，所述磁性组合件包括在一或多个垂直位置处围绕至少一个流体容器安置的一或多个磁性结构(例如，布置成水平层)，一或多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体；向所述多个电磁体中的每一者提供电信号以便在至少一个流体容器内产生磁场，其中所述磁场经配置以影响所述多个磁性颗粒；调整电信号以修改流体样本内的磁场；及此后从流体容器取回样本流体。
在一些方面中，流体腔室可沿垂直轴线从下部封闭端延伸至上部开放端，所述开放端经配置以对大气开放以接收待通过所述开放端进行处理的流体，其中一或多个磁性结构安置在对应于一或多个垂直位置的一或多个水平层中，且其中每一磁性结构经配置以在电信号被提供给独立于所述多个磁性结构的其它者的每一磁性结构的电磁体(如果存在)时在所述每一磁性结构的对应水平层内的x-y方向上磁性地影响多个磁性颗粒。举例来说，施加到每一磁性结构的电磁体的信号可经配置以大体上在x-y平面中产生磁场梯度，而施加到不同磁性结构的电磁体的信号(如果存在)(例如，不同水平中的电磁体)可导致展现z方向或垂直分量的磁场梯度。因此，在一些方面中，在各种垂直位置处将电信号选择性地施加到环绕流体容器的多个电磁体可致使磁性颗粒通过由各种电磁体产生的磁场梯度的组合效应而被影响以旋转、自旋、水平地从一侧移动到另一侧及/或在流体样本内垂直地上下移动。在各种方面中，调整电信号以修改流体样本内的磁场可包括执行多步骤样本处理协议。通过实例的方式，在样本处理方案的第一步骤之后，可将一或多种试剂添加到至少一个样本容器。在各种方面中，将流体样本递送到至少一个流体容器的流体腔室包括使用自动采样器及移液管中的任何者将流体样本直接递送到流体腔室。
在一些方面中，所述方法可包括基于流体腔室中的流体的体积来调整多个电磁体中的至少一者相对于流体容器的垂直位置，或者将磁性颗粒维持在体积内期望的流体水平。另外或替代地，在一些方面中，磁性组合件可包括至少三个磁性结构，所述方法还进一步包括基于流体腔室中的流体的体积中的至少一者来选择性地激活至少三个磁性结构并且将磁性颗粒维持在体积内期望的流体水平处。举例来说，在一些方面中，调整电信号以修改流体样本内的磁场可包括执行多步骤样本处理协议，其还可包含调整一些电磁体的垂直位置及/或选择性地激活各种磁性结构的电极。
在各种示范性方面中，多个磁性结构中的一者可包括四个电磁体，其中根据以下等式将所述至少一个射频波形施加到所述多个电磁体中的每一者：
I第一电磁体＝I0 sin(ft)，
I第二电磁体＝I0 sin(ft+π/2)，
I第三电磁体＝I0 sin(ft+π)，及
I第四电磁体＝I0 sin(ft+3π/2)，
其中I是电流，f是频率，且t是时间。
在一些方面中，一种流体处理系统包括：至少一个流体容器，在其中界定流体腔室用于容纳流体及多个磁性颗粒；至少一个磁性组合件，其包括多个磁性结构，所述多个磁性结构在多个垂直位置处围绕至少一个流体容器安置，多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体，所述多个电磁体经配置以在至少一个流体容器内产生磁场；及控制组件，其耦合到多个磁性结构，所述控制组件经配置以控制由多个电磁体中的每一者产生的磁场以在至少一个流体容器内产生足以磁性地影响流体内的多个磁性颗粒的多个磁场，其中流体容器包括开放端口探针，所述开放端口探针包括管状构件、用于溶剂流入的入口及用于溶剂流出的出口，以及尖端，所述尖端对大气开放且经配置使得溶剂的流入及流出被引导到尖端以维持稳态水平的溶剂。
在一些方面中，含有嵌入式分析物的衬底表面在开放端口探针的尖端与溶剂接触，以致使分析物从衬底表面解吸附到溶剂。在各种方面中，衬底表面可为固相微提取纤维。
在一些方面中，一种流体处理系统包括：至少一个流体容器，在其中界定流体腔室用于容纳流体及多个磁性颗粒；至少一个磁性组合件，其包括多个磁性结构，所述多个磁性结构在多个垂直位置处围绕至少一个流体容器安置，多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体，所述多个电磁体经配置以在至少一个流体容器内产生磁场；及控制组件，其耦合到多个磁性结构，所述控制组件经配置以控制由多个电磁体中的每一者产生的磁场以在至少一个流体容器内产生足以磁性地影响流体内的多个磁性颗粒的多个磁场，其中流体容器包括开放端口探针，所述开放端口探针包括管状构件、用于溶剂的入口及出口、尖端，所述尖端对大气开放且经配置使得维持稳态水平的溶剂。
在一些方面，一种用嵌入式分析物处理衬底表面的方法包括：将流体样本及多个磁性颗粒递送到至少一个流体容器的流体腔室，所述至少一个流体容器具有围绕流体容器的外围安置的电磁组合件，所述电磁组合件包括在一或多个垂直位置处围绕至少一个流体容器安置的一或多个磁性结构，一或多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体；向多个电磁体中的每一者提供电信号以便在至少一个流体容器内产生磁场，其中磁场经配置以影响多个磁性颗粒；调整电信号以修改流体样本内的磁场；使具有嵌入式分析物的衬底表面与流体样本接触以致使分析物的至少一部分从衬底表面转移至流体样本；此后从流体容器中取回流体样本。
在一些方面，一种处理流体样本的方法，其包括：将含有分析物及多个磁性颗粒的流体样本递送到至少一个流体容器的流体腔室，所述至少一个流体容器具有围绕所述流体容器的外围安置的电磁组合件，所述电磁组合件包括在一或多个垂直位置处围绕所述至少一个流体容器安置的一或多个磁性结构，所述一或多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体；向所述多个电磁体中的每一者提供电信号以便在所述至少一个流体容器内产生磁场，其中所述磁场经配置以影响所述多个磁性颗粒；调整所述电信号以修改所述流体样本内的所述磁场；使对所述分析物具有亲和性的衬底表面与所述流体样本接触以致使所述分析物的至少一部分从所述流体样本转移到所述衬底表面。
本文阐述申请人的教示的这些及其它特征。
附图说明
下文参考附图通过举例的方式提供各种实施例的详细描述。将理解，图式仅为示范性的，并且对图式的所有参考仅用于说明的目的，而不希望以任何方式限制下文描述的实施例的范围。为方便起见，也可贯穿图式重复(具有或不具有偏移)参考数字以指示类似组件或特征。
图1A到1D描绘根据申请人的教示的各种方面的说明性流体处理系统。
图2A及2B描绘根据申请人的教示的各种方面的说明性开放井磁性样本板。
图3描绘根据申请人的教示的各种方面的说明性流体处理系统。
图4描绘根据申请人的教示的各种方面的说明性流体处理结构及其混合模式。
图5描绘根据申请人的教示的各种方面的说明性流体处理结构及其混合模式。
图6描绘根据申请人的教示的各种方面的说明性流体处理及分析系统。
图7A到B描绘根据申请人的教示的各种方面的另一示范性流体处理系统。
图8A到8D描绘根据申请人的教示的各种方面的另一说明性流体处理系统。
图9A及9B描绘根据申请人的教示的各种方面的另一说明性流体处理系统。
图10描绘根据申请人的教示的各种方面的另一说明性流体处理系统。
图11A描绘根据申请人的教示的各种方面的说明性开放井磁性样本板及流体处理系统。
图11B描绘根据申请人的教示的各种方面的另一说明性开放井磁性样本板及流体处理系统。
图12示意性地描绘根据申请人的教示的各种方面的流体在示范性流体处理系统的单个磁性结构或层中的混合。
图13A及13B描绘根据申请人的教示的各种方面的图12的流体处理系统的示范性混合模式。
图14A到14B描绘根据申请人的教示的各种方面的图12的流体处理系统的额外示范性方面。
图15A到15D是使用图12的流体处理系统的示范性处理协议。
图16A到16C描绘根据申请人的教示的各种方面的另一示范性流体处理系统及示范性处理协议。
图17A到17C描绘根据申请人的教示的各种方面的用于图16A到16C的流体处理系统的另一示范性处理协议。
图18描绘开放端口探针的另一示范性实施例。
具体实施方式
所属领域的技术人员将理解，本文描述的方法、系统及设备是非限制性的示范性实施例，并且申请人的揭示的范围仅由权利要求书界定。尽管结合各种实施例描述申请人的教示，但并不希望将申请人的教示限于此类实施例。相反，如由所属领域的技术人员了解，申请人的教示涵盖各种替代、修改及等效物。结合一个示范性实施例说明或描述的特征可与其它实施例的特征组合。此类修改及变化希望包含在申请人的揭示范围内。
本教示大体上涉及用于通过利用分散在其中的磁性颗粒来混合、分离、过滤或以其它方式处理流体样本的流体处理方法及系统。根据本教示的各种方面，流体样本可安置在样本或流体容器内。在一些实施例中，举例来说，流体容器可为开放流体容器(例如，对大气开放)，使得样本及/或试剂可直接添加到开放流体容器(例如，经由插入穿过流体容器的开放端的自动采样器或移液管)并且同样可在处理之后直接从其移除(例如，经由捕获装置)。安置在流体内的磁性颗粒可经配置以在由邻近流体容器布置(例如，围绕流体容器的外围布置)的磁性组合件产生的磁场(或梯度)的效应下被搅动，以便促进磁性颗粒在流体内的移动。磁性组合件可包含在水平或大体上水平层中布置的一或多个磁性结构。磁性结构中的每一者可由一或多个磁体(例如电磁体)形成。在一些实施例中，磁性结构中的一或多者的垂直位置可为可调整的，例如，以处理不同的样本体积及/或影响由磁性组合件产生的磁场的特性。另外或替代地，在一些实施例中，可选择性地激励各种磁性结构(例如，不同垂直间隔层的)的电极，以便处理不同的样本体积及/或影响由磁性组合件产生的磁场的特性。
磁性组合件结构可由围绕流体容器安置的多个电磁体在一或多个不同垂直高度处形成，每一电磁体被个别地控制以在流体容器内产生期望的磁场，以有效影响安置在其中的磁性颗粒。基于将电信号选择性地施加到环绕流体容器的多个电磁体，可影响磁性颗粒以旋转、自旋、水平地从一侧到另一侧移动，及/或通过由各种电磁体产生的磁场梯度的组合效应来垂直地上下移动。通过实例的方式，施加到每一磁性结构的电磁体(例如，在单个水平层中)的信号可经配置以大体上在x-y平面中产生磁场梯度，而施加到不同磁性结构的电磁体的信号(如果存在)(例如，不同水平层中的电磁体)可导致展现z方向或垂直分量的磁场梯度。以此方式，多个电磁体的组合效应可在具有不同特性(例如不同强度及/或方向性)的样本容器内产生磁场，以便快速且有效地混合流体及/或捕获流体内的目标分析物，通过非限制性实例的方式。
在各种方面中，控制器可经配置以经由施加一或多个射频(RF)信号、直流(DC)信号，交流(AC)信号等等来差分地致动电磁体。在各种方面中，施加到多个电磁体的RF信号可相对于彼此展现不同相位延迟，以便促进样本流体内电磁体的期望移动。在一些方面中，DC信号可有效地隔离电磁体(例如，将磁性颗粒吸引到流体容器的一侧及/或垂直水平)，使得可从容器取回流体而不会吸入磁性颗粒，通过非限制性实例的方式。
根据各种方面描述的流体处理系统可经配置成以微尺度或宏尺度(包含大容量格式)处理流体。一般来说，宏尺度涉及毫升范围内的流体体积，而微尺度流体处理涉及低于毫升范围的流体体积，例如微升、微微升或纳升。大容量格式可涉及处理大于1mL的流体体积。举例来说，根据本教示的各种方面的流体处理系统能够处理大约50μL到大约1mL及甚至更大(包含例如大约1.5mL、大约2mL、大约5mL、大约10mL或更大)的流体体积。然而，鉴于本教示将了解，流体处理系统可处理能够如本文所描述那样操作的任何流体体积。
例如，与常规磁性颗粒处理系统相比，根据本教示的各种方面使用磁性组合件来影响磁性颗粒可提供多种技术优点。此优点的一个非限制性实例包含显著改进的扩散速率，用于样本流体的各种体积中的样本接触速率的增加，例如以改进磁性免疫测定中的分析物捕获效率。技术优点的另一非限制性实例包含增加的样本混合效率，这是因为磁性组合件的磁性结构可影响磁性颗粒以提供更快速及更有效的样本混合，这是由于例如更稳健的磁性颗粒移动及移动多个维度。这可例如导致组件之间增加的质量转移。
使用根据申请人的教示配置的流体处理结构来处理样本产生快速反应动能。例如，蛋白质处理(包含免疫亲和性下拉、洗涤、洗脱/变性、还原、烷基化及消化步骤)可在大约10到12分钟内完成，而手动管内处理的处理时间为一天或两天。举例来说，由于克服扩散作为流体处理的速度限制步骤(例如，LC的速度限制步骤)以及在已知微流体平台中利用小的固定体积的必要性，可实现增加的处理速度。另外，举例来说，由于根据申请人的教示配置的流体处理结构可被集成到样本反应井的大阵列中，可同时跨越样本反应容器的大阵列实现此快速高效样本处理，由此增加样本处理并经由自动采样器实现自动化。鉴于本教示将了解，除上述非限制性实例之外，本文所描述的流体处理系统还提供多种其它技术优点。
尽管本文描述的系统、装置及方法可与许多不同流体处理系统结合使用，但在图1A中示意性地说明示范性流体处理系统100。应理解，流体处理系统100仅代表根据本文描述的系统、装置及方法的实施例使用的一种可能的流体处理系统，并且具有其它配置及操作特性的流体处理系统及/或其组件也可全部根据本文所描述的系统、装置及方法来使用。
图1A示意性地描绘根据本教示的一些实施例的各种方面的流体处理系统100。如图1A中所示，示范性流体处理系统100包含流体处理结构130，其具有流体容器115及经配置以在流体容器内产生磁场梯度或磁力的磁性结构105，如下文详细论述。流体容器115通常可包括经配置以容置样本流体的任何类型的容器，例如样本井、小瓶、流体贮存器等等，在其中界定流体容纳腔室。如在图1B中最佳展示，示范性流体容器115从开放上端115a(对环境大气开放)延伸到下部封闭端115b，使得流体容器115内的流体可通过可插入到开放上端115a中的一或多个液体装载/收集装置135从其装载及/或移除。所属领域的技术人员将了解，容器115可包含可移除帽，其可在各种处理步骤期间耦合到开放上端115a(例如，埃普多夫(Eppendorf)管)，例如以防止混合期间流体的外溢、污染及/或蒸发。说明性液体装载/收集装置135可包含但不限于手动样本装载装置(例如移液管)、多通道移液管装置、声学液体处置装置及/或自动采样器，所有这些均通过非限制性实例的方式。
再次参考图1A，样本流体可具有安置在其中的多个磁性颗粒120，并且可在将样本流体转移到流体容器115之前添加到样本流体，或者可在样本流体已被转移到流体容器115之前或之后添加到流体容器115。磁性颗粒120或其部分可由各种易感磁材料形成，其包含但不限于铁磁材料，例如各种氧化铁材料(例如，Fe2O3、涂覆有SiO2的Fe2O3、Fe3O4等等)。在一些实施例中，磁性颗粒120可包含涂覆有非磁性涂层的磁“芯”，例如经配置以不与流体反应及/或选择性地结合所关注的材料(例如，生物材料)。在一些实施例中，磁性颗粒120的至少一部分可包含顺磁珠。在使用顺磁珠的实施例中，磁性颗粒120的至少一部分可包含铁磁磁性颗粒以搅动流体中的所有磁性颗粒及/或促进磁性颗粒在系统内的移动。在一些实施例中，磁性颗粒可包含用各种烷基(例如C18烷基(“C18珠”))改性的珠。通过非限制性实例的方式，此类C18珠可用于肽及蛋白质消化物的纯化、脱盐及浓缩，这是LC的主要功能。鉴于本教示，所属领域的技术人员还将了解，在一些实施例中，磁性颗粒可包括已经功能化的珠，例如通过涂覆有抗体(“亲和珠”)以提供用于选择性结合样本内的特定分析物。磁性颗粒120可具有各种形状，例如球形及/或杆状(即，磁性搅拌棒)，例如第WO 2015/128725号国际专利申请案公开案中所描述。
磁性结构105可包含多个电磁体110a到d。尽管在图1A中描绘四个电磁体110a到d，但实施例并不受到如此限制，这是因为可使用能够根据申请人的教示的各种方面操作的任何数目的电磁体。在一些实施例中，四个电磁体110a到d可与四极磁体结构相同或大体上类似地操作。举例来说，磁性结构105可包含2个电磁体、3个电磁体、4个电磁体110a到d、5个电磁体、6个电磁体、7个电磁体、8个电磁体、9个电磁体、10个电磁体或更多。电磁体110a到d可包含所属领域的技术人员已知的任何电磁体，其包含例如铁磁芯电磁体。电磁体110到d可具有各种形状，其包含正方形、矩形、圆形、椭圆形或能够根据申请人的教示的各种方面操作的任何其它形状。
如图1A中所示，示范性流体处理系统100另外包含控制器125，其可操作地耦合到磁性结构105并且经配置以控制由电磁体110a到d产生的磁场。在各种方面中，控制器125可经配置以控制经配置以向多个电磁体110a到d供应电信号的一或多个电源(未展示)。在一些实施例中，电信号可为射频(RF)波形、DC电流、AC电流等等的形式。尽管RF波形在本文中通常被用作可施加到电磁体110a到d以促进流体样本的混合的波形的实例，但实施例并不受到如此限制，这是因为本文预期能够根据申请人的教示的各种方面操作的任何类型的电流。通过实例的方式，DC信号可另外或替代地施加到一或多个电磁体以便将磁性颗粒吸引到流体容器的一侧(并从体相流体流出)，以便有助于流体在混合步骤之后从容器转移及/或防止磁性颗粒的吸入，通过非限制性实例的方式。在各种方面中，控制器125可为能够致动电磁体的任何类型的装置及/或电组件。在一些实施例中，控制器125可用以通过控制行进通过电磁体中的每一者的螺线管的电流来调节由电磁体110a到d中的每一者产生的磁场。在一些实施例中，控制器125可包含或耦合到逻辑装置(未展示)及/或存储器，例如经配置以执行经配置以提供用于控制电磁体110a到d的指令的应用程序的计算装置。在一些实施例中，应用程序可基于来自流体处理系统100的操作者输入及/或反馈来提供指令。在一些实施例中，应用程序可包含及/或存储器可经配置以存储用于由控制器125执行的一或多个样本处理协议。
在各种方面中，每一电磁体110a到d可由控制器125个别地寻址及致动。举例来说，控制器125可向电磁体110a到d中的一或多者中的每一者供应不同相位的RF电信号，使得电磁体中的一或多者产生不同磁场。以此方式，可快速且有效地控制由流体容器115内的磁性结构105产生的磁场梯度，以操纵样本流体内的磁性颗粒120的移动。在一些实施例中，可根据样本处理协议将RF波形及其特性(例如，相移)施加到电磁体110a到d。鉴于本教示将了解，磁性结构105可用于在各种工艺中操纵样本流体内的磁性颗粒120，各种工艺包含但不限于蛋白质测定、样本衍生化(例如，类固醇衍生化、用于气相色谱分析的样本衍生化等等)及/或样本纯化及脱盐。在此处理之后，经处理的流体可被递送到各种分析装备140，例如质谱仪(MS)以用于分析。在一些实施例中，可致动电磁体110a到d的单层(例如，布置在围绕流体容器的外围的流体腔室的底部115b上方的高度处)以在流体容器115内产生磁场，其捕获及/或使磁性颗粒120悬浮在流体容器内的特定平面中。举例来说，磁性颗粒120可悬浮在特定平面中以在流体收集过程期间将磁性颗粒从流体容器的底部移开，及/或用于在材料上方的平面中处理流体(例如，试剂)(例如，粘附到流体腔室下表面的细胞)，其中应避免与流体腔室下表面上的材料接触。
根据本教示的各种方面，磁性结构105可并入到各种流体处理系统及流体处置装置中。现在参考图1B，根据申请人的教示的各种方面的示范性磁性结构105被描绘为独立混合装置。例如，磁性结构105可用作磁性混合器的混合元件或者用作涡流型混合器的混合元件(即，替换电动机驱动混合元件)。在一些实施例中，根据申请人的教示，流体容器115(例如，样本板的单个小瓶及/或样本井)可压靠致动器150以启动控制器125以致动电磁体110a到d。在各种方面中，磁性结构105可用于在样本板的样本井内混合磁性颗粒120，例如常规4、8、12或96井样本板。在一些实施例中，磁性结构105可经配置以在开放井样本板(即，对大气开放，用可移除覆盖物或帽密封及/或部分围封)的样本井内混合磁性颗粒120。如图1C中所示，样本板160的流体容器115(即，样本井)可装配在电磁体110a到d之间形成的空腔内。在各种方面中，如图1D中所示，样本板160可被放置在流体处理系统100的一部分上，例如在其平坦表面170上，使得样本井115可邻近电磁体110a到d布置。
图2A描绘根据申请人的教示的各种方面的示范性开放井磁性样本板。如图2A中所示，96井样本板205可包含多个样本井215。尽管在图2A中描绘菱形样本井215，但将了解，根据本教示的流体容器并不受到如此限制。例如，样本井215可具有各种形状，其包含正方形、矩形、圆形、椭圆形或能够根据申请人的教示的各种方面操作的任何其它形状。每一样本井215可由包含多个电磁体220a到d的磁性结构210围绕其外围而被环绕。根据申请人的教示的各种方面，磁性结构210及使用RF驱动振荡磁场混合磁性颗粒的方法可并入到现有样本板装置中，其包含经配置为样本井215的大的开放阵列的样本板装置。举例来说，磁性结构210可经配置以接纳标准样本板装置，例如工业标准96样本井阵列205。这可例如通过使用具有与标准样本井板相对应的几何形状的电磁体220a到d及磁性结构210构造来实现。以此方式，不需要流体通道及泵，从而减少并甚至消除与这些元件相关的流体处理问题，包含但不限于非特异性结合及遗留(即使用一次性样本板)。另外，开放井样本系统的使用为样本装载及收集提供更有效的方法，例如与自动采样器及其它自动化流体处置系统集成。以此方式，根据申请人的教示的各种方面的流体处理系统可允许从流体操纵及机械复杂性角度简单且高效地同时处理大型样本阵列。
在涉及蛋白质处理测定的实例中，可将下拉珠安置在样本井215的第一最左列250a内，将离子交换珠安置在样本井215的第二列250b内，并可将胰蛋白酶涂覆的珠安置在样本井215的第三列250c内。以此方式，样本的处理可仅需要将样本从一个列转移到另一列以执行蛋白质处理测定，同时适当地致动环绕每一井的电磁体结构210以便促进其中执行的处理步骤。
图2B描绘包括电磁体220a到f的多个样本井215a到d及相关联的磁性结构的布局，其演示多个样本井215a到d之间的电磁体220a到f的共享。在此实例中，样本井215d由包括电磁体220a、220b、220c及220d的磁性结构环绕。电磁体220a及220c也环绕样本井215c，样本井215c自身也由电磁体220e及220f环绕。电磁体220a及220c可产生穿透到样本井215c及215d中的磁场。类似地，样本井215b及215d共享电磁体220a及220b，且样本井215a及215c共享电磁体220a及220e。电磁体220a由样本井215a到d共享并且可在所有四个样本井中产生磁场。应了解，此结构在整个样本井板205上类似地重复到所有样本井。
图3示意性地描绘根据申请人的教示的各种方面的说明性流体处理系统。如图3中所示，流体处理系统300包含多个磁性结构305a到f，其经配置以在相关联的流体容器315a到f内产生磁场梯度。每一磁性结构305a到f可包含多个电磁体310a到l，其中某些电磁体310a到1在磁性结构305a到f之间共享。电磁体310a到l可经由向其施加具有不同相位延迟的RF信号来控制，例如下文示范性相位延迟等式320：
IA＝I0 sin(ft) 等式(1)，
IB＝I0 sin(ft+π/2) 等式(2)，
IC＝I0 sin(ft+π) 等式(3)，
ID＝I0 sin(ft+3π/2) 等式(4)，
其中I＝电流，f＝频率，且t＝时间。
如图3中所示，根据对应于电磁体的相位延迟等式320将电磁体310a-1标记为A到D。磁性结构305a到f的电磁体310a到1的相位延迟针对邻近电磁体产生90°相移。然而，实施例并不受到如此限制，这是因为根据申请人的教示的各种方面可使用其它相移值，例如180°相位延迟、270°相位延迟等等。在各种方面中，根据相位延迟等式320致动电磁体310a到1会致使样本井315a、315e及315c中的磁性颗粒(未展示)以顺时针方向运动混合，并且样本井315b、315d及315f中的磁性颗粒以逆时针方向运动混合。根据申请人的教示的各种方面使用搅动的磁性颗粒混合流体会致使磁性颗粒均匀地分散在每一流体容器内，从而提供最优曝光及增强与流体的混合。
图4描绘根据申请人的教示的各种方面的说明性流体处理结构及其混合模式。曲线图405描绘根据申请人的教示的各种方面，以时间间隔T1到T5将电流施加到流体处理结构400的电磁体420a到d而产生的磁场410a、410b。在各种方面中，磁场410a、410b的波形表示产生容器内的磁性颗粒的示范性示意性移动425的正弦波，以促进连续的磁性颗粒混合及改进的混合效率。磁场410a、410b相对于彼此具有90°相移，其中磁场410a对应于电磁体420a及420d并且磁场410b对应于电磁体420b及420c。在图4的说明性描绘中，将了解，电磁体420a到d相对于流体样本布置在不同的位置处，使得当施加相同的电信号时，由每一电磁体产生的磁场的定向通常不同。同样地，因为电磁对(即，420a及420d以及420b及420c)被布置在流体样本的相对侧上，所以当具有相同量值及相反相位的电信号被施加到每一对中的电磁体时，由每一对中的电极产生的磁场在相同方向430上。因此，当等式(1)到(4)的示范性正弦电信号分别施加到电磁体420a到d时，样本流体中的所得磁场将随着时间而变化，如图4中示意性描绘，所述对电磁体420a及420d一起产生磁场410a，且所述对电磁体420b及420c一起产生磁场410b(磁场410b相对于磁场410a延迟90°)，由此致使流体经历混合，这是由于在各种时间点的颗粒的大体上逆时针方向移动425及对准435，如示意性描绘。
因此鉴于本教示将了解，可通过控制施加到磁性结构的电磁体的RF波形来实现不同的混合模式。举例来说，参考图5，描绘根据申请人的教示的各种方面的图4的流体处理结构的另一说明性混合模式。如所示，流体混合模式与图4中所示的流体混合模式不同之处在于，控制器经配置以分别向电磁体420a到d施加不同相位延迟的以下示范性RF信号：
IA＝I0 sin(ft) 等式(5)，
IB＝I0 sin(ft-π/2) 等式(6)，
IC＝I0 sin(ft-π) 等式(7)，
ID＝I0 sin(ft-3π/2) 等式(8)，
其中I＝电流，f＝频率，且t＝时间。
如图5中所示，当等式(5)到(8)的示范性正弦电信号分别施加到电磁体420a到d时，样本流体中的所得磁场将随时间如示意性描绘的那样而变化，其中所述对电磁体420a及420d一起产生磁场410a，且所述对电磁体420b及420c一起产生磁场410b。在此情况下，磁场410a改为相对于磁场410b延迟90°，由此由于在示意性描绘的各种时间点的颗粒的移动425而致使流体以大致顺时针方向方式混合。
尽管施加到环绕图3到5的容器的四个电磁体中的每一者的正弦RF波形相对于邻近电磁体展现±90°偏移，但本教示并不受到如此限制。实际上，将了解，可将任何类型的波形供应给能够根据申请人的教示操作的电磁体。通过非限制性实例的方式，环绕每一流体容器的电磁体的数目、邻近电磁体之间的相移(例如，30°、60°、90°、120°、150°、180°、210°、240°、270°、300°及330°相移)以及波形形状可根据本教示的差异方面而变化。电流波形的非限制性实例可包含正方形、矩形、三角形、不对称、锯齿形或其任何组合。在一些实施例中，供应给电磁体的电流类型可在根据一些实施例配置的流体处理系统的操作期间被修改。例如，电磁体的至少一部分可接收具有90°相移的RF波形，而另一部分可接收具有180°相移的RF波形。在此类实施例中，每一部分的相移可在流体处理系统的操作期间被修改(例如，相移可被切换、同步等等)。在一些实施例中，电磁体的至少一部分可并行操作、顺序操作、脉冲操作等等。在各种方面中，可根据处理协议来控制供应给电磁体的电流。在一些实施例中，可基于例如反馈、操作者输入、混合效率的检测、分析结果等等的各种因素在流体处理系统的操作期间动态地改变处理协议。
另外，如上所述，电磁体420a到d可替代地被施加DC信号，以便产生静态磁场，以便将磁性颗粒吸引到流体容器的一侧(并从体相流体流出)以便帮助在混合步骤之后从容器转移流体及/或防止磁性颗粒的吸入，通过非限制性实例的方式。
现在参考图7A到B，描绘根据本教示的各种方面的示范性流体处理系统700。首先参考图7A，以分解图描绘的流体处理系统700包括底板710、PCB板720、多个电磁结构730及上板740，上板740界定从其大体上平坦上表面740a延伸的多个样本井740。所属领域的技术人员将了解，尽管上板740在图7A中被描绘为其中样本井具有大体上圆形横截面形状的96井格式，但上板740可包含任何数目的样本井742，其展现如上文论述的各种横截面形状及最大体积。举例来说，根据本教示，开放样本井742中的每一者可填充或部分填充有各种体积的流体样本，由此允许待处理的样本体积减少或扩大，这取决于例如样本的可用性或费用及/或特定测定的要求。将进一步了解，上板740可由所属领域中已知的任何材料或根据本教示而开发的例如聚合材料(例如聚苯乙烯或聚丙烯)的任何材料制造，所有这些均通过非限制性实例的方式。另外，如所属领域中已知，表面可涂覆有各种表面涂层以提供增加的亲水性、疏水性、钝化或增加的与细胞或其它分析物的结合。在一些方面中，上板740的底表面740b可经配置以与流体处理系统的下部分接合(永久地或可移除地)，如下文论述。举例来说，在一些方面中，底表面740b可包含：形成在其中的凹陷，所述凹陷用于接合电磁结构730的上端730a；或孔口，电磁结构的一部分可延伸穿过所述孔口，以在样本井742中的每一者四周安置。
现在参考流体处理系统700的下部分，图7A描述PCB板720、底板710及多个电磁结构730。如所示，PCB板720包括多个电触点722，电信号可通过电源(未展示)施加到多个电触点722，并且电磁结构730可电耦合到多个电触点722。如本文以其它方式论述，PCB板720可被接线，使得每一电磁结构可由控制器通过对其选择性地施加电信号而被个别地寻址及致动。另外，PCB板720包含多个孔724，电磁结构的一部分可延伸通过多个孔724以与底板710电接触。举例来说，如图7A中所示，电磁结构730可包含安装支柱732，当电磁结构730位于电触点722上时，安装支柱732延伸通过孔724，并且使得与安装支柱732相关联的导电引线可电耦合到底板710。如所示，底板710可包含对应于安装支柱732的孔口，以便确保安装支柱732与其固定接合。底板710还可耦合到电源(或接地)以完成电路，使得一或多个电信号可被施加到PCB板720的多个电触点722以允许电流根据本教示流过电磁结构730。如图7A中所示，电磁结构730可包含上支柱，围绕所述上支柱缠绕导电线734，导电线734电耦合到触点722，并且终止于上端730a。因此将了解，随着电流在电触点722、线圈734、上端730a及金属底板710之间流动(电流方向取决于施加到PCB板720的特定触点722的信号的电压)，线圈734用作螺线管以由此通过线圈734并绕着线圈734产生磁场，其方向性取决于电流的方向。电磁结构730的上端730a可具有各种形状(例如，与绕线缠绕的支柱大体上相同的横截面形状)，但已发现，上端730a可优选地由导电材料形成并且成形为对应于样本井的外围表面，以便充当集中磁场及/或增加其在样本井内的均匀性的透镜。
应了解，由图1到5及7体现的实例涉及其中磁性结构仅在单个水平层中绕着流体容器布置的设备及方法。在此配置中，磁场的产生引起大体上在x-y平面中的颗粒混合，这仅描述本教示的一个方面。如将在另外实施例中详细描述，此类系统及方法也可以产生额外磁场以引起z方向上的颗粒混合的方式进行修改。
图8A示意性地描绘根据本教示的一些实施例的各种方面的示范性流体处理系统800。如图8A中所示，示范性流体处理系统800包含流体容器115及经配置以在流体容器115内产生一或多个磁场梯度或磁力的磁性组合件805，如下文详细论述。流体容器115通常可包括经配置以容置样本流体的任何类型的容器，例如样本井、小瓶、流体贮存器等等，在其中界定流体容纳腔室。在一些实施例中，示范性流体容器115从开放上端115a(对环境大气开放)延伸到下部封闭端115b，使得流体容器115内的流体可通过可插入到开放上端115a中的一或多个液体装载/收集装置135从其装载及/或移除。所属领域的技术人员将了解，容器115可包含可移除帽，其可在各种处理步骤期间耦合到开放上端115a(例如，埃普多夫管)，例如以防止混合期间流体的外溢、污染及/或蒸发。说明性液体装载/收集装置135可包含但不限于手动样本装载装置(例如移液管)、多通道移液管装置、声学液体处置装置及/或自动采样器，所有这些均通过非限制性实例的方式。容器115容纳多个磁性颗粒120。
如图8B中所示，磁性组合件805可包含多个电磁体结构845a到n，电磁体结构845a到n中的每一者包括布置在与流体容器115的垂直轴线垂直或大体上垂直的平面中的水平或大体上水平的电磁体810的层。如由磁性结构845a到n的数目所指示，示范性磁性组合件805可包括多个垂直间隔的层，其包含2个电磁体结构、3个电磁体结构、4个电磁体结构、5个电磁体结构、10个电磁体结构、20个电磁体结构或更多。另外，将了解，尽管四个电磁体810被描绘为与图8B中的每一电磁体结构845相关联(例如，磁性结构845a中的电磁体810a到d及磁性结构845n中的电磁体810e到h)，但本教示并不受到如此限制，这是因为可如本文进一步论述那样使用能够根据申请人的教示的各种方面操作的任何数目的电磁体810。
在一些实施例中，环绕磁性组合件805的每一层中的流体容器115的四个电磁体810(例如，层845a中的电磁体810a到d)可与四极磁体结构相同或大体上类似地操作，如先前在图1到5中描述。将了解，电磁体810a到h可包含所属领域的技术人员已知的任何电磁体，其包含例如铁磁芯电磁体。电磁体810a到h可具有各种形状，其包含正方形、矩形、圆形、椭圆形或能够根据申请人的教示的各种方面操作的任何其它形状。
如在图8A及8B中示意性地描绘，示范性流体处理系统800另外包含控制器825，其可操作地耦合到磁性组合件805并且经配置以控制由电磁体810a到h产生的磁场。在各种方面中，控制器825可经配置以控制经配置以向多个电磁体810a到h供应电信号的一或多个电源(未展示)。在一些实施例中，电信号可为射频(RF)波形、DC电流、AC电流等等的形式。尽管本文通常使用RF波形作为可施加到电磁体810a到h以促进流体样本的混合的波形的实例，但本教示并不受到如此限制，这是因为本文预期能够根据申请人的教示的各种方面操作的任何类型的电流。通过实例的形式，DC信号可另外或替代地施加到电磁体中的一或多者以便将磁性颗粒吸引到流体容器的外围或一侧及/或垂直水平(并从体相流体流出)，以便有助于流体在混合步骤之后从容器转移及/或防止磁性颗粒的吸入，通过非限制性实例的方式。在各种方面中，控制器825可为能够致动电磁体的任何类型的装置及/或电组件。在一些实施例中，控制器825可用以通过控制行进通过电磁体中的每一者的螺线管的电流来调节由电磁体810a到h中的每一者产生的磁场。在一些实施例中，控制器825可包含或耦合到逻辑装置(未展示)、处理器及/或存储器，例如经配置以执行经配置以提供用于控制电磁体810a到h的指令的应用程序的计算装置。在一些实施例中，应用程序可基于来自流体处理系统800的操作者输入及/或反馈来提供指令。在一些实施例中，应用程序可包含及/或存储器可经配置以存储用于由控制器825执行的一或多个样本处理协议。
在各种方面中，每一电磁体810a到h可由控制器825个别地寻址及致动。举例来说，控制器825可将不同相位的RF电信号供应到电磁体810a到h中的一或多者中的每一者，使得电磁体中的一或多者产生不同磁场。以此方式，可快速且有效地控制由流体容器115内的每一磁性结构845a到n产生的磁场梯度，以操纵样本流体内的磁性颗粒120的移动。在一些实施例中，可根据样本处理协议将RF波形及其特性(例如，相移)施加到电磁体810a到h。鉴于本教示将了解，磁性组合件805可用于在各种工艺中操纵样本流体内的磁性颗粒120，各种工艺包含但不限于蛋白质测定、样本衍生化(例如，类固醇衍生化、用于气相色谱分析的样本衍生化等等)及/或样本纯化及脱盐。在此处理之后，经处理的流体可被递送到各种分析装备140，例如质谱仪(MS)以用于分析。在一些实施例中，可仅致动电磁体810e到h的单层(即，磁性结构845n，例如，布置在围绕流体容器的外围的流体腔室的底部115b上方的高度处)以在流体容器115内产生磁场，其捕获及/或使磁性颗粒120悬浮在流体容器内的特定平面中。举例来说，磁性颗粒120可悬浮在特定平面中(例如，在磁性结构845n的水平处)以在流体收集过程期间将磁性颗粒从流体容器的底部移开，及/或用于在材料上方的平面中处理流体(例如，试剂)(例如，粘附到流体腔室下表面的细胞)，其中应避免与流体腔室下表面上的材料接触。
根据本教示的各种方面，磁性组合件805可并入到各种流体处理系统及流体处置装置中。现在参考图8C，根据申请人的教示的各种方面的示范性磁性组合件805被描绘为并入到样本托盘850(例如样本板系统)或与样本托盘850结合操作。在各种方面中，磁性组合件805可用于在样本板(例如常规4、8、12或96井样本板)的样本井内混合磁性颗粒120。在一些实施例中，磁性组合件805可经配置以在开放井样本板(即，对大气开放，用可移除覆盖物或帽密封及/或部分围封)的样本井内混合磁性颗粒120。如图8C中所示，样本板850的流体容器115(即，样本井)可装配在邻近磁性组合件805的电磁体810a到h的区域中。在各种方面中，样本板850可放置在磁性组合件805的一部分上，例如其平坦表面上，使得样本井115可邻近磁性结构845a到n的电磁体810a到h布置。
现在参考图8D，根据申请人的教示的各种方面的示范性磁性组合件805被描绘为独立混合装置860。举例来说，磁性组合件805可用作磁性混合器的混合元件或涡流型混合器的混合元件(即，替换电动机驱动混合元件)。在一些实施例中，根据申请人的教示，流体容器115(例如，样本板的单个小瓶及/或样本井)可压靠致动器865以启动控制器825以致动电磁体810a到h。
图9A及9B描绘另一示范性说明性流体处理系统900，其中电磁组合件905的磁性结构(即，电极910的层945n)中的至少一者根据申请人的教示的各种方面可垂直调整。流体容器915可布置在具有下部磁性结构945a(包括电磁体910a到d，仅展示其中的两个电磁体)及上部磁性结构945n(包括电磁体910e到h，仅展示其中的两个电磁体)的磁性组合件905内。如图9A及9B中所示，流体容器915经配置以含有不同体积的流体(具有布置在其中的磁性颗粒920)，其延伸到流体腔室内的各种高度940a(如图9A中所示)及940b(如图9B中所示)。具体如图9A中所示，在第一配置中，举例来说，磁性结构945n可位于第一高度960a处以促进由磁性组合件905在流体容器915内产生的磁力及/或优化具有高度940a的流体在流体容器内的混合。将了解，举例来说，磁性结构945n相对于磁性颗粒920及/或其它磁性结构(即，磁性结构945a)的位置可影响由流体容器915内的电磁组合件905产生的磁场梯度的位置、力量、强度、方向或其它特性。如图9B中所示，当一定体积的流体具有第二高度940b时，上部磁性结构945n可沿向上方向移动或致动，使得磁性结构具有大于高度960a的高度960b。以此方式，磁性结构945n可移动到各种高度，以便最优地处理不同体积的流体及/或改变在流体容器915中产生的磁场梯度的特性。
通过实例的方式，图10描绘根据申请人的教示的各种方面的另一说明性流体处理系统1000，其中磁性组合件1005的磁性结构1045a到c中的至少一者可被致动(例如移动)以调整磁性结构的垂直分离，以便适应流体腔室内不同体积的样本流体的混合。如图10中所示，流体处理系统1000包含具有由磁性组合件1005的多个电磁体1010环绕的样本井1015的样本托盘1050。举例来说，磁性组合件1005包含三层水平磁性结构1045a到c，水平磁性结构1045a到c中的每一者由多个电磁体1010(其中仅一者被标记以简化图式)形成。另外，磁性组合件1005及/或个别磁性结构1045a到c包含定位元件1025，其经配置以调整一或多个电磁体1010或磁性结构1045a到c相对于彼此的位置，及/或调整整个磁性组合件1005相对于样本井1015的位置。定位元件1025的非限制性实例可包含旋转致动器、线性致动器、伺服电动机，电子电动机等等。在一些实施例中，可由测量装置1060测量样本井1015中的流体体积，使得定位元件1025可基于在样本井1015中经测量的流体体积及/或流体处理协议的要求而自动调整一或多个电磁体1010、磁性结构1045a到c及/或整个磁性组合件1005的位置。在一些实施例中，定位元件1025可经配置以基于用户输入、手动输入、样本处理协议及/或预设置体积来调整一或多个电磁体1010、磁性结构1045a到c及/或整个磁性组合件1005的位置。
现在参考图11A，描绘根据申请人的教示的各种方面的具有开放井磁性样本板格式的另一示范性流体处理系统1100。如图11A中所示，96井样本板1150可包含多个样本井1115。尽管描绘菱形样本井1115，但将了解，根据本教示的流体容器并不受到如此限制。例如，样本井1115可具有各种形状，其包含正方形、矩形、圆形，椭圆形或能够根据申请人的教示的各种方面操作的任何其它形状。此外，流体容器不需要仅含有静态流体。举例来说，流体容器可包括允许液体流入及流出容器的输入及输出管线。
每一样本井1115围绕其外围被磁性组合件1105围绕，磁性组合件1105包含多个垂直分离的磁性结构，所述磁性结构中的每一者包括围绕样本井1115的外围安置的多个电磁体1110。作为样本板1150的自顶向下视图，图11A仅描绘磁性组合件1105的最上部磁性结构1145n；然而，磁性组合件包含多个磁性结构，如本文以其它方式论述。
根据本教示，磁性组合件1105及使用RF驱动振荡磁场混合磁性颗粒的方法可并入到现有样本板装置中，其包含经配置为样本井1115的大的开放阵列的样本板装置。举例来说，磁性组合件1105可经配置以耦合到(例如，可释放地接合)标准样本板装置，例如工业标准96样本井阵列。这可例如通过使用具有与标准样本井板相对应的几何形状的电磁组合件1105(及其磁性结构1145a到n及电磁体1110)来实现。另外，开放井样本系统的使用为样本装载及收集提供更有效的方法，例如与自动采样器及其它自动化流体处置系统集成。以此方式，根据申请人的教示的各种方面的流体处理系统可允许从流体操纵及机械复杂性角度简单且高效地同时处理大型样本阵列。此外，因为不需要流体通道及泵，所以可通过使用可耦合到磁性组合件的一次性样本板而减少并甚至消除与这些元件相关的流体处理问题，包含但不限于非特异性结合及遗留。
在各种方面中，可将各种试剂、磁性颗粒及/或其它过程元件并入到样本板1150的样本井1115中，以便用减少的样本操纵来执行完整的测定。举例来说，样本板的每一行或列中的样本井1115可按照所需用途的顺序包含特定测定所需的过程元件。在涉及蛋白质处理测定的实例中，可将下拉珠安置在样本井1115的第一最左列A内，可将离子交换珠安置在样本井1115的第二列B内，并可将胰蛋白酶涂覆的珠安置在样本井1115的第三列C内。以此方式，样本的处理可仅需要将样本从一个列(例如，列A)转移到另一列(例如，列B)以执行蛋白质处理测定，同时适当地致动环绕每一井的电磁体1110以便促进在其中执行的处理步骤。
尽管图11A的样本井1115的流体腔室被描绘为流体隔离的，但将了解，样本板1150可另外包含各种液体处置元件，其包含流体通道、阀门、泵等等，以促进在各种样本井1115之间的流体移动。在另一实例中，一或多个气动控制压力歧管可集成到样本板1150上，以自动地在样本井1115之间、在试剂填充端口与试剂贮存器之间及/或在试剂贮存器与样本井之间转移流体，而不需要移动部件。
在各种方面中，磁性组合件1105的每一电磁体1110可与多于一个样本井1115相关联，以便在多于一个样本井内产生磁场。举例来说，如图11B中所描绘，电磁体1110a可在样本井1115a到d中的每一者内产生磁场。因此，与电磁体1110b到d相结合，电磁体1110a可相对于样本井1115d形成电磁组合件1105的部分。同样地，电磁体1110a可与电磁体1110c、1110e及1110f相对于样本井1115c形成电磁组合件1105的部分。以此方式，每一电磁体1110可经配置以影响布置在多个样本井1115a到d内的磁性颗粒。因此，可使用更少的电磁体1110来致动样本井1115的托盘内的磁性颗粒。举例来说，根据图11B，针对96井样本板可能仅需要117个电磁体1110，这与如图11A中所示的针对使用用于每一样本井1115的四个电磁体的96井样本盘的384个电磁体(96×4)形成比较。整个样本板的提取可通过在每一磁性组合件1105的磁性结构的层内依序致动电磁体1110的交替行来实现，处理时间为大约几秒，以完成整个样本板的提取过程。
现在参考图12及13A到B，首先将描述流体在示范性磁性组合件的单个磁性结构或层中的混合的示范性方面。图12示意性地描绘根据本教示的各种方面的示范性流体处理系统1200的一部分。图12中描绘的示范性流体处理系统1200与图11B中描绘的流体处理系统类似之处在于，系统1200包含多个磁性组合件，所述多个磁性组合件中的每一者部分描绘于图12中，并且包括上部磁性结构(未展示)及垂直间隔的下部磁性结构1245a，其包括四个电磁体1210a到d及多个样本井1215a到f。在集中于样本井1215a的情况下，四个电磁体1210a到d环绕样本井1215a的外围，并且可有效地经由样本井内的磁场的产生而在x-y平面(即，下部磁性结构1245a的平面)中混合。根据先前描述的示范性相位延迟等式(1)、(2)、(3)及(4)，电磁体1210a到d可经由向其施加具有不同相位延迟的RF信号来控制。
如图12中所示，根据对应于施加到特定电磁体的信号的相位延迟等式，各种电磁体1210被标记为A到D。将观察到，磁性结构1245a的邻近电磁体1210a到d之间的相位延迟相对于其在磁性结构1245a内的邻近电磁体展现±90°相移。然而，将了解，本教示并不受到如此限制，这是因为根据申请人的教示的各种方面可使用其它相移值，例如30°相位延迟、60°相位延迟、90°相位延迟、120°相位延迟、150°相位延迟、180°相位延迟、210°相位延迟、240°相位延迟、270°相位延迟、300°相位延迟、330°相位延迟等等。在各种方面中，根据这些示范性相位延迟等式的电磁体1210a到d的致动导致样本井1215a中的磁性颗粒(未展示)在x-y平面中以逆时针方向运动混合。还将观察到，施加到列1到4中的电极的RF信号的特定模式类似地导致每一样本井在与其邻近的样本井在x-y平面(逆时针方向或顺时针方向)中具有相反方向。根据申请人的教示的各种方面使用搅动的磁性颗粒混合流体会致使磁性颗粒均匀地水平分散在每一流体容器内。
图13A描绘根据申请人的教示的各种方面的上文参考磁性组合件1205(包括磁性结构1245a及1245b等等)的样本井1215a描述的下层(即，磁性结构1245a)的电极1210a到d及其示范性混合模式。曲线图1301描绘根据申请人的教示的各种方面以时间间隔T1到T5向磁性组合件1205a的电磁体1210a到d施加电流而产生的磁场1302a、1302b。在各种方面中，磁场1302a、1302b的波形表示正弦波，其产生容器内的磁性颗粒的示范性示意性移动以促进连续的磁性颗粒混合及改进的混合效率。磁场1302a、1302b相对于彼此具有90°相移，其中磁场1302a对应于电磁体1210a及1210c，且磁场1302b对应于电磁体1210b及1210d。在图13A的说明性描绘中，将了解，电磁体1210a到d被布置在相对于流体样本的不同位置处，使得当对其施加相同电信号时，由每一电磁体产生的磁场的定向通常不同。同样地，因为电磁对(即，1210a及1210c，以及1210b及1210d)被布置在流体样本的相对侧上，所以当具有相同量值及相反相位的电信号被施加到每一对中的电磁体时，由每一对中的电极产生的磁场在相同方向上。因此，当等式(1)到(4)的示范性正弦电信号分别被施加到电磁体1210a到d时，样本流体中的所得磁场将随着时间而变化，如图13A中示意性描绘，其中所述对电磁体1210a及1210c一起产生磁场1302a，且所述对电磁体1210b及1210d一起产生磁场1302b(磁场1302b相对于磁场1302a延迟90°)，由此致使流体以大体上逆时针方向方式经历混合，这是由于如示意性地描绘那样的在各种时间点的颗粒的移动1303。
因此鉴于本教示将了解，通过控制施加到磁性结构的电磁体的RF波形可实现不同的混合模式。举例来说，参考图13B，描绘根据申请人的教示的各种方面的图13A的流体处理结构的说明性混合模式。如所示，流体混合模式与图13A中所示的流体混合模式不同之处在于，控制器经配置以分别将具有不同相位延迟的以下示范性RF信号施加到电磁体1210a到d：
IA＝I0 sin(ft) 等式(5)，
IB＝I0 sin(ft-π/2) 等式(6)，
IC＝I0 sin(ft-π) 等式(7)，
ID＝I0 sin(ft-3π/2) 等式(8)，
其中I＝电流，f＝频率，且t＝时间。
如图13B中所示，当等式(5)到(8)的示范性正弦电信号被分别施加到电磁体1210a到d时，样本流体中的所得磁场将随着时间而变化，如示意性描绘，其中所述对电磁体1210a及1210c一起产生磁场1302a，且所述对电磁体1210b及1210c一起产生磁场1302b。在此情况下，磁场1302a改为相对于磁场1302b延迟90°，由此致使流体以大体上顺时针方向方式混合，这是由于如示意性地描绘的在各种时间点的颗粒的移动1303。
尽管施加到环绕图12A到13B的样本井1215a的四个电磁体1210a到d中的每一者的正弦RF波形相对于邻近电磁体展现±90°偏移，但本教示并不受到如此限制。实际上，将了解，可将任何类型的波形供应给能够根据申请人的教示操作的电磁体。通过非限制性实例的方式，环绕每一流体容器的电磁体的数目、邻近电磁体之间的相移(例如，30°、60°、90°、120°、150°、180°、210°、240°、270°、300°及330°相移)以及波形形状可根据本教示的差异方面而变化。电流波形的非限制性实例可包含正方形、矩形、三角形，不对称、锯齿形或其任何组合。在一些实施例中，供应给电磁体的电流类型可在根据一些实施例配置的流体处理系统的操作期间被修改。例如，电磁体的至少一部分可接收具有90°相移的RF波形，而另一部分可接收具有180°相移的RF波形。在此类实施例中，每一部分的相移可在流体处理系统的操作期间被修改(例如，相移可被切换、同步等等)。在一些实施例中，电磁体的至少一部分可并行操作、顺序操作，脉冲操作等等。在各种方面中，可根据处理协议来控制提供给电磁体的电流。在一些实施例中，可基于例如反馈、操作者输入、混合效率的检测、分析结果等等的各种因素在流体处理系统的操作期间动态地改变处理协议。
另外，如上所述，电磁体1210a到d可另外或替代地被施加DC信号，以便产生静态磁场，以便将磁性颗粒吸引到流体容器的一侧(并从体相流体流出)以帮助在混合步骤之后从容器转移流体及/或防止磁性颗粒的吸入，通过非限制性实例的方式。
图14A及14B描绘上文参考图12及13A到B部分展示的说明性大体积流体处理系统1200的额外示范性方面。而上文参考图12及13论述用于磁性组合件1205的电极1210的单层的示范性RF信号及混合模式。图14A及14B示意性地描绘根据本教示的各种方面的示范性RF信号以及具有两个垂直间隔的水平磁性结构1245a、b等等的用于磁性组合件1205的样本井中的一者(即，样本井1215a)中的所得混合模式。如图14A及14B中所示，流体容器1215a安置在磁性组合件1205内，磁性组合件1205具有围绕容器1215的下部分安置的下部磁性结构1245a(包括电极1210a到d)以及与其垂直分离的并围绕容器1215的上部分安置的上部磁性结构1245b(包括电极1210e到h)。如所示，每一电磁体1210a到h邻近其自己的结构或层1245a或1245b中的两个电磁体，并且垂直邻近另一层中的一个电磁体。通过实例的方式，电磁体1210a邻近下部磁性结构1245a中的电磁体1210b及1210d，并且垂直邻近磁性结构1245b中的电磁体1210e。如上文参考图12及13所论述，根据施加到每一电磁体1210a到d的示范性信号(根据相位延迟等式)，下部磁性结构1245a中的电磁体1210a到d被标记为A到D，以便导致在图14A的流体体积1275的下部分中示意性的描绘的x-y平面中的示范性逆时针方向混合。同样地，上部磁性结构1245a中的电磁体1210e到h也可向其施加示范性信号(根据被标记为A到D的相位延迟等式)，其中施加到每一电磁体1210e到h的信号相对于其在上部磁性结构1245b中的邻近电磁体展现±90°偏移，以便导致在图14A的流体体积1275的上部分中示意性描绘的x-y平面中的示范性顺时针方向混合。然而，如图14B中示意性指示，施加到磁性组合件1205的电磁体1210e到h的RF信号的模式也可有效地在z方向上产生磁场梯度，由此另外导致磁性颗粒的垂直混合，如图14B中示意性地描绘。具体来说，在图14A及14B的示范性描绘中，一个层的每一电磁体1210a到d垂直邻近来自另一层(即，磁性结构1245b或1245a)的一个电磁体1210e到h，其中施加到每一者的信号相对于其垂直邻近电磁体展现±90°偏移。在图12到14中所描绘的示范性磁性组合件1205中，举例来说，针对上部磁性结构1245b，如由列2指示的施加到下部磁性结构1245a的电极的信号可向左偏移一列(且列3可同祥地向左偏移一列)，由此导致施加到上部磁性结构的电磁体的信号模式及图14A及14B中描绘的示意性混合模式。也就是说，施加到电磁体1210(例如，电磁体1210a到d)的相对于单层中(例如，下部磁性结构1245a内)的其它电磁体的不同信号可主要在x-y平面中产生磁场梯度，而施加到不同磁性结构(例如，在下部磁性结构1245a与上部磁性结构1245b之间)的垂直邻近电磁体1210(例如，电磁体1210a及1210e)的不同信号可导致展现z-方向或垂直分量的磁场梯度。以此方式，可通过由各种电磁体1210a到h产生的磁场梯度的组合效应影响磁性颗粒以在流体样本内旋转、自旋、水平地从一侧移动到另一侧及/或垂直地上下移动。根据申请人的教示的各种方面使用搅动的磁性颗粒混合流体会致使磁性颗粒在每一流体容器内均匀地垂直及水平地分散，从而提供最优暴露并增强与流体的混合。尽管根据本教示可通过改变施加到电磁体1210a到h中的每一者的RF信号的相位及/或振幅来提供任意数目的混合模式，但也将认识到，在不同层(例如，如图14A中指示的x-y平面中的下层中的逆时针方向及上层中的顺时针方向)处及各种流体列(例如，在如图14B中指示的z-方向上)中的反向混合方向可尤其增强容器1215a内含有的流体的混合。
现在参考图15A到15D，描绘根据申请人的教示的各种方面的使用图12到14中描绘的流体处理系统1200的另一示范性处理协议。具体来说，图15A描绘如上文具体参考图14A及14B描述的样本井1215a内含有的样本流体体积1240a中的磁性颗粒的水平及垂直混合的配置。然而，在图15B中，施加到电磁体的信号被改变，使得不同磁性结构1245的垂直邻近电磁体1210(例如，下部磁性结构1245a的电极1210a及上部磁性结构1245b的电极1210e)是相同的，以便例如将磁性颗粒悬浮在流体容器1215的一侧上，处于对应于下部及上部磁性结构1245a、b之间的垂直分离的流体水平。举例来说，图15B中描绘的磁性颗粒的隔离可促进液体提取过程。在从样本槽1215a提取流体之后，然后可添加额外流体(例如，不同的样本及/或额外试剂)。替代地或另外，如图15C中所描绘，上部磁性结构1245b然后可相对于其在图15A及15B中的位置降低，使得捕获的磁性颗粒1220然后可重新悬浮并在减小体积1240b内混合，如图15D中所示。
图16A到16C描绘根据申请人的教示的各种方面的另一示范性流体处理系统1600的侧视图。如图16A中所示，含有流体的体积1640a的流体容器1615可布置在示范性磁性组合件1605内。磁性组合件1605类似于图12中所描绘的磁性组合件，但不同之处在于，其包含具有电磁体1610a到d(其中仅1610a及1610b可见)、1610e到h(其中仅展示1610e及1610f)及1610i到l(其中仅1610i及1610j可见)的垂直间隔的磁性结构1645a到c的三个层。在一个混合配置中，举例来说，可见电磁体1610a、1610b、1610e、1610f、1610i及1610j中的每一者将具有对应于上文论述的示范性相位延迟等式(1)及(2)的信号(如在图16A到16C中被标记为A或B)，而电磁体1610c、1610d、1610g、1610h、1610k及1610l(未展示)将具有施加于其上的对应于相位延迟等式(3)及(4)的信号，使得给定水平结构1645a到c内的每一电极邻近相对于其具有±90°相移的电磁体。
一般来说，图16A到16C描绘基于流体容器1615中的流体1635的体积1640a到c的不同磁性结构1645a到c的致动，以便在流体体积内的各种水平处在x-y平面中混合。另外，图16A到16C描绘多于一个电磁结构1645a到c的并发激活，以实现包含x-y方向及z-方向的多个方向上的混合。在图16A中，举例来说，仅最低磁性结构1645a被激活，这是因为流体体积1640a相对低，并且不需要垂直混合。磁性结构1645a的单独激活可产生磁场，从而导致x-y方向上的流体中的磁性颗粒的混合。然而，在图16B中，体积1640b已经增加并且电磁结构1645b的电磁体1610e到h已经另外被激活。因此，可产生磁场梯度，其导致在x-y方向上(例如，由于同一磁性结构1645b内的电磁体1610e到h产生的磁场)及在z-方向上(例如，由于由不同磁性结构1645a、b内的电磁体1610a及1610e产生的磁场)的流体中的磁性颗粒的混合。在图16C中，体积1640c进一步增加并且磁性结构1645c另外被激活。因此，可产生磁场梯度，其致使贯穿整个流体体积1640c在水平及垂直方向上混合磁性颗粒。在一些方面中，施加到结构1645a到c中的一或多者的信号可被选择性地去激活，以便导致磁性颗粒优选地维持在体积内的给定流体水平。通过实例的方式，可优选地混合流体体积的顶部层，同时通过仅将图16C中描绘的信号施加到顶部及中间磁性结构1645b、c而限制对下层的扰动，同时不向底部磁性结构1645a提供信号，以便不干扰在样本井1615的底表面上培养的细胞。
现在参考图17A到17C，描绘根据申请人的教示的各种方面的图16中描绘的使用流体处理系统1600的另一示范性处理协议。举例来说，图17A描绘根据本教示的各种示范性方面并如以上参考图16C所描述的流体体积1640c的混合，其中：1)电磁体1610a、1610f及1610i中的每一者具有施加到其上的对应于示范性相位延迟等式(1)的信号(由图17A中的A指示)；2)电磁体1610b、1610e及1610j中的每一者具有施加到其上的对应于示范性相位延迟等式(2)的信号(由图17A中的B指示)；3)电磁体1610c、1610h及1610k(未展示)中的每一者将具有施加到其上的对应于相位延迟等式(3)的信号；及4)电磁体1610d、1610g及1610l(未展示)中的每一者将具有施加到其上的对应于相位延迟等式(4)的信号，使得给定水平结构1645a到c内的每一电极邻近相对于其具有±90°相移的电磁体，并且垂直邻近相对于其展现±90°相移的不同水平结构1645a到c中的电磁体。如本文以其它方式论述，例如图17A中所描绘的配置将导致磁场梯度，其致使贯穿整个流体体积1640c在水平及垂直方向上混合磁性颗粒。在完成混合及/或期望的反应时，施加到下部及上部磁性结构1645a、c的信号可被去激活，而施加到中间磁性结构1645b的电磁体1610e到h的信号可被改变以捕获磁性颗粒1620在中间磁性结构的水平处抵靠样本井1615的壁(例如，通过向电磁体1610e到h中的每一者施加DC电压或相同相位的信号)，以便促进液体提取过程。在从样本井1615中提取流体之后，可将较低体积的流体1640b添加到样本井1615中，然后可将捕获的磁性颗粒重新悬浮并在减小的体积1640b内混合，如图17C中所示。
在另一实例中，本文描述的流体处理系统可用于不含有静态量的液体的流体容器中。现在参考图18，可利用本文所描述的流体处理系统来实施开放端口探针装置中磁性颗粒的混合，例如在2016年4月29日申请的序列号为62/329,870的美国临时申请案中描述的开放端口探针装置，所述申请案以引用的方式并入并且还在摘要及/或由常(Chang)等人在多伦多第21届国际质谱分析会议的海报“经由开放端口探针(OPP)采样接口将固相微提取(SPME)耦合到质谱分析(Coupling Solid-Phase Micro-Extraction(SPME)to MassSpectrometry via a Open-Port Probe(OPP)Sampling Interface)”(以引用的方式并入)中描述。
开放端口探针1800包括具有开放端部尖1875的管1870，开放端部尖1875经配置以连续地引入及提取溶剂1885，从而在尖端1875处提供溶剂的稳态水平1880。在此特定实例中，开放端口探针1800包括安置在以同轴布置而布置的第二圆柱形构件内的第一圆柱形构件。溶剂1885通过两个圆柱形构件之间的环形空间1890朝向尖端1875行进，且接着如界定流体路径的图中箭头所描绘通过内圆柱从尖端1875行进离开。应了解，如果不存在流体的流入或流出，那么溶剂1885水平将保持稳定，并且在许多方面中，开放端口探针1800将以与先前描述的其它流体容器(例如小瓶)类似的方式操作。开放端口探针1800可用于从在尖1875处与溶剂1885接触的衬底表面提取分析物。在若干实施例中，小磁性颗粒1895可在开放端口探针1880的尖1875处引入到溶剂中，且结合包括本文描述的电磁体1882的流体处理系统及磁性组合件及/或结构1881，可影响磁性颗粒以阻止溶剂1885从尖端1875流出并凭借磁场的存在而保持在尖端附近。另外，磁性组合件及/或结构致使磁性颗粒自旋，或者由于磁场的存在而限制在xy及z方向来回行进。尽管通常可选择电磁性足够强以防止磁性颗粒从尖表面逸出，但也可使用下游永磁(未展示)来捕获磁性颗粒，由此防止任何下游分析受到污染。磁性颗粒1895在开放端口探针尖1875处的存在可有助于将分析物(或其部分)从衬底表面质量转移到溶剂中。在实施例中，与溶剂接触的衬底表面可包括固相微提取(SPME)纤维1896。SPME纤维1896可含有嵌入式分析物，其在接触时被提取(或解吸)到溶剂1885中。衬底表面可为经配置以固持分析物样本的任何材料，并且可包括各种实例，例如网状材料或刀片状表面。
尽管上文在描述管方面已描述圆柱形构件，但应了解，也可使用具有变化的横截面形状的其它形状，其包含三角形、正方形、矩形或任何其它多边形。
磁性颗粒1895的存在及混合还可有助于破坏可能在开放端口探针尖1875处产生的气泡。这些气泡可例如通过使用压缩气体驱动泵而引起，所述压缩气体驱动泵被用于递送溶剂进入开放端口探针。然后可使用一或多个合适的分析仪器(例如质谱仪、检测器等等)来下游处理含有待分析的分析物的溶剂的流出。
包括电磁体的磁性组合件及/或磁性结构可放置在金属管的外部，或者可为金属管自身的一部分并且直接与在尖处或附近的金属成一体。
尽管此特定实施例描述分析物从衬底表面到溶剂的质量转移，但应了解，本教示内容还可用于辅助反向的质量转移，即分析物(或其部分)从流体样本到对于分析物具有亲和性的衬底表面的转移。举例来说，例如在生物流体样本可能含有待转移到待进一步处理或直接分析的固体衬底表面的所关注的分析物时的情况。生物流体样本可为血液、唾液，尿液、汗液、血浆等等。
应了解，本文所描述的教示可被修改并适合于满足一般技术人员可确定的特定需求。
根据申请人的本教示而描述的磁性结构及流体处理系统可与所属领域中已知的各种分析装备组合使用，并且此后根据本教示而开发及修改，例如LC、CE或MS装置。现在参考图6，示意性地描绘根据申请人的教示的各种方面的一个说明性流体处理及分析系统。如图6中所示，根据一些实施例，流体处理系统610可经配置以使用磁性结构及开放井样本板处理流体样本。可使用手动样本装载装置(例如，移液管、多通道移液管)或各种自动化系统(例如液体处置机器人、自动采样器)或声学液体处置装置(例如，由加利福尼亚州森尼维尔市的LabCyte公司(LabCyte,Inc.of Sunnyvale,California)制造的525液体处置器)中的任何者从流体处理系统610收集经处理的流体，所有这些均通过非限制性实例的方式。可使用各种流体转移装置转移经处理的流体，例如涡流驱动样本转移装置。如上所述，从一个样本井中移除的样本可添加到板上不同的样本井以进行进一步处理步骤，或可递送到下游分析器。举例来说，在一些方面中，经处理的样本可被递送到LC柱615用于在线LC分离，其中洗脱液被递送到离子源620用于经处理的分析物的电离，随后可通过DMS 625对其进行分析，DMS 625基于离子通过运载气体及/或质谱仪630的迁移率来分析离子，质谱仪630基于离子的m/z比率分析离子。在一些方面中，经处理的样本可直接转移到离子源615，其中由例如与第8,217,344号美国专利中所描述的MS一致的差分迁移谱仪(DMS)组合件提供分离。根据申请人的本教示与用于化学分离的DMS组合件组合而描述的流体处理系统可消除对用于处理样本以进行MS分析的LC(或HPLC)柱的需要。在各种方面中，可使用表面声波雾化(SAWN)设备、电喷雾电离(ESI)装置及基质辅助入口电离(MAII)源将经处理的样本引入到例如MS的分析装备中。
应理解，各种上文揭示的及其它特征及功能或其替代可被期望地组合成许多其它不同系统或应用。还将了解，所属领域的技术人员随后可做出各种目前无法预料的或未预料到的替代、修改、变化或改进，所述替代、变化及改进也希望由所附权利要求书涵盖。

Claims (27)

1.一种流体处理系统，其包括：
至少一个流体容器，在其中界定流体腔室用于容纳流体及多个磁性颗粒，所述流体腔室从下部封闭端延伸到上部开放端，所述开放端经配置以对大气开放以接收待通过所述开放端进行处理的所述流体；
磁性组合件，其包括至少一个磁性结构，每一磁性结构包括多个电磁体，所述多个电磁体中的每一者经配置以在所述至少一个流体容器内产生磁场；及
控制组件，其耦合到所述至少一个磁性结构，所述控制组件经配置以控制由所述多个电磁体中的每一者产生的所述磁场以在所述至少一个流体容器内产生足以磁性地影响所述流体内的所述多个磁性颗粒的磁场梯度。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述多个电磁体包括四个电磁体。
3.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少一个流体容器包括多个流体隔离的流体容器，其中所述多个电磁体的至少一部分经配置以在所述多个流体容器中的两者或更多者内产生所述磁场。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述至少一个流体容器包括布置在样本板内的多个样本井。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一个磁性结构经配置以同时影响布置在多个样本井内的所述磁性颗粒。
6.根据权利要求4所述的系统，其中所述样本板包括经配置以可移除地接合所述电磁结构的至少一部分的底表面。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述控制组件经配置以经由将至少一个射频波形施加到所述多个电磁体中的每一者而控制由所述多个电磁体中的每一者产生的所述磁场。
8.根据权利要求1所述的系统，其中施加到所述多个电磁体中的每一者的所述至少一个射频波形具有相位延迟。
9.根据权利要求8所述的系统，其中所述相位延迟是90°相位延迟。
10.根据权利要求8所述的系统，其中所述相位延迟是180°相位延迟。
11.根据权利要求8所述的系统，其中所述多个电磁体包括第一电磁体、第二电磁体、第三电磁体及第四电磁体，
其中根据以下等式将所述至少一个射频波形施加到所述多个电磁体中的每一者：
I第一电磁体＝I0sin(ft)，
I第二电磁体＝I0sin(ft+π/2)，
I第三电磁体＝I0sin(ft+π)，及
I第四电磁体＝I0sin(ft+3π/2)，
其中I是电流，f是频率，且t是时间。
12.根据权利要求1所述的系统，其中所述流体腔室经配置以保持约1mL到约10mL范围内的最大体积。
13.根据权利要求1所述的系统，其中所述多个电磁体在多个垂直位置处围绕所述至少一个流体容器布置。
14.一种用于处理流体的方法，其包括：
通过对大气开放的至少一个流体容器的流体腔室的上端将流体样本递送到所述流体腔室，其中多个电磁体围绕所述流体容器的外围安置；及
向所述多个电磁体中的每一者提供电信号以便在所述至少一个流体容器内产生磁场，其中所述磁场经配置以影响安置在所述流体容器中的所述流体样本内的多个磁性颗粒；
调整所述电信号以修改所述流体样本内的所述磁场；及此后
经由所述流体腔室的所述上端从所述流体容器取回所述样本流体。
15.一种流体处理系统，其包括：
至少一个流体容器，在其中界定流体腔室用于容纳流体及多个磁性颗粒；
至少一个磁性组合件，其包括多个磁性结构，所述多个磁性结构在多个垂直位置处围绕所述至少一个流体容器安置，所述多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体，所述多个电磁体经配置以在所述至少一个流体容器内产生磁场；及
控制组件，其耦合到所述多个磁性结构，所述控制组件经配置以控制由所述多个电磁体中的每一者产生的所述磁场以在所述至少一个流体容器内产生足以磁性地影响所述流体内的所述多个磁性颗粒的多个磁场梯度。
16.根据权利要求15所述的系统，其中所述流体腔室经配置以从下部封闭端延伸到上部开放端，所述开放端经配置以对大气开放以接收待通过所述开放端进行处理的所述流体。
17.根据权利要求15所述的系统，其中所述控制组件经配置以经由将至少一个射频波形施加到所述多个电磁体中的每一者而控制由所述多个电磁体中的每一者产生的所述磁场。
18.根据权利要求17所述的系统，其中施加到磁性结构中的所述多个电磁体中的每一者的所述至少一个射频波形相对于施加到所述多个电磁体中的其它者的所述射频波形展现相位延迟。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述多个磁性结构中的至少一者的所述多个电磁体包括第一电磁体、第二电磁体、第三电磁体及第四电磁体，
其中根据以下等式将所述至少一个射频波形施加到所述多个电磁体中的每一者：
I第一电磁体＝I0sin(ft)，
I第二电磁体＝I0sin(ft+π/2)，
I第三电磁体＝I0sin(ft+π)，及
I第四电磁体＝I0sin(ft+3π/2)，
其中I是电流，f是频率，且t是时间。
20.一种用于处理流体的方法，其包括：
将流体样本及多个磁性颗粒递送到至少一个流体容器的流体腔室，所述至少一个流体容器具有围绕所述流体容器的外围安置的电磁组合件，所述电磁组合件包括在多个垂直位置处围绕所述至少一个流体容器安置的多个磁性结构，所述多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体；
向所述多个电磁体中的每一者提供电信号以便在所述至少一个流体容器内产生磁场，其中所述磁场经配置以影响所述多个磁性颗粒；
调整所述电信号以修改所述流体样本内的所述磁场；及
此后从所述流体容器取回所述样本流体。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述流体腔室沿着垂直轴线从下部封闭端延伸到上部开放端，所述开放端经配置以对大气开放以接收待通过所述开放端进行处理的所述流体，其中所述多个磁性结构安置在对应于所述多个垂直位置的水平层中，且其中每一磁性结构经配置以在电信号被提供给独立于所述多个磁性结构中的其它者的每一磁性结构的所述电磁体时在所述每一磁性结构的对应水平层内的x-y方向上磁性地影响所述多个磁性颗粒。
22.根据权利要求15所述的流体处理系统，其中所述磁性组合件经配置以在z方向上及/或在x-y方向上磁性地影响所述多个磁性颗粒。
23.一种流体处理系统，其包括：
至少一个流体容器，在其中界定流体腔室用于容纳流体及多个磁性颗粒；
至少一个磁性组合件，其包括多个磁性结构，所述多个磁性结构在多个垂直位置处围绕所述至少一个流体容器安置，所述多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体，所述多个电磁体经配置以在所述至少一个流体容器内产生磁场；及
控制组件，其耦合到所述多个磁性结构，所述控制组件经配置以控制由所述多个电磁体中的每一者产生的所述磁场以在所述至少一个流体容器内产生足以磁性地影响所述流体内的所述多个磁性颗粒的多个磁场梯度，其中所述流体容器包括开放端口探针，所述开放端口探针包括管状构件、用于溶剂的入口及出口、尖端，所述尖端对大气开放且经配置使得溶剂被引导到所述尖端并维持稳态水平的溶剂。
24.根据权利要求23所述的流体处理系统的使用，其中含有嵌入式分析物的衬底表面在所述开放端口探针的所述尖端处与所述溶剂接触。
25.根据权利要求24所述的使用，其中所述衬底表面包括固相微提取纤维。
26.一种用嵌入式分析物处理衬底表面的方法，其包括：
将流体样本及多个磁性颗粒递送到至少一个流体容器的流体腔室，所述至少一个流体容器具有围绕所述流体容器的外围安置的电磁组合件，所述电磁组合件包括在一或多个垂直位置处围绕所述至少一个流体容器安置的一或多个磁性结构，所述一或多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体；
向所述多个电磁体中的每一者提供电信号以便在所述至少一个流体容器内产生磁场，其中所述磁场经配置以影响所述多个磁性颗粒；
调整所述电信号以修改所述流体样本内的所述磁场；
使具有嵌入式分析物的所述衬底表面与所述流体样本接触以致使所述分析物的至少一部分从所述衬底表面转移到所述流体样本；
此后从所述流体容器取回所述流体样本。
27.一种处理流体样本的方法，其包括：
将含有分析物及多个磁性颗粒的流体样本递送到至少一个流体容器的流体腔室，所述至少一个流体容器具有围绕所述流体容器的外围安置的电磁组合件，所述电磁组合件包括在一或多个垂直位置处围绕所述至少一个流体容器安置的一或多个磁性结构，所述一或多个磁性结构中的每一者包括多个电磁体；
向所述多个电磁体中的每一者提供电信号以便在所述至少一个流体容器内产生磁场，其中所述磁场经配置以影响所述多个磁性颗粒；
调整所述电信号以修改所述流体样本内的所述磁场；
使对所述分析物具有亲和性的衬底表面与所述流体样本接触以致使所述分析物的至少一部分从所述流体样本转移到所述衬底表面。
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