CN115028643A - 吡喃并喹啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

吡喃并喹啉衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN115028643A CN202210650067.4A CN202210650067A CN115028643A CN 115028643 A CN115028643 A CN 115028643A CN 202210650067 A CN202210650067 A CN 202210650067A CN 115028643 A CN115028643 A CN 115028643A
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Abstract

本发明提供一种吡喃并喹啉衍生物及其制备方法和应用，所述吡喃并喹啉类化合物结构式为：
Figure DDA0003687345850000011
其中，R1独立地选自氢、卤素取代基，R2独立地选自氢、卤素取代基，R3独立地选自氰基,乙基酯取代基，R4独立地选自氢、甲基取代基，R5独立地选自氢、卤素取代基。所述吡喃并喹啉类化合物或包括前述吡喃并喹啉类化合物的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤为脑胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌。本发明的吡喃并喹啉衍生物能透过血脑屏障，因此这类化合物有望用于人脑胶质瘤治疗的药物中。

Description

吡喃并喹啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于功能化吡喃并喹啉衍生物合成领域及其医药用途，具体涉及一种吡喃并喹啉衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
喹啉类天然产物及吡喃类天然产物大多具有良好的生理活性，这两类化合物在有机化学领域用途繁多，广泛用于医药、染料、农药和化学助剂等领域。天然产物在自然界中广泛存在且种类繁多，但是存在含量少、提取分离难等缺点，所以需要对具有良好生理活性的天然产能进行结构修饰，并进行化学全合成研究。我国自然资源丰富，动植物、微生物种类丰富，从天然产物中发现新型先导化合物是新药研发的重要来源，目前市场上的药物60％以上来自于天然产物及其衍生物。在小分子药物中，含有吡喃结构或含有喹啉环结构的药物占到了20％以上，从天然产物中开发新型药物具有非常好的发展前景。
脑胶质瘤是死亡率最高的原发性脑肿瘤之一，胶质瘤是由大脑和脊髓胶质细胞恶变产生的，也是人脑原发性肿瘤中最常见的类型。临床通常采用常规化疗措施进行治疗，所以研发出能透过血脑屏障，且具有良好生物学活性的新型药物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明根据现有技术中的不足，提供了一种具有抗人脑胶质瘤活性的吡喃并喹啉类化合物，将吡喃和喹啉结构组合起来，获得结构新颖且具有抗人脑胶质瘤活性的吡喃并喹啉类化合物。本发明还提供了吡喃并喹啉类化合物的制备方法，以简单的方法利用简单易分离的方法获得吡喃并喹啉类化合物。本发明还提供了所述的吡喃并喹啉类化合物在抗人脑胶质瘤中的应用。
本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个目的是提供一种吡喃并喹啉类化合物，所述吡喃并喹啉类化合物结构式为：
Figure BDA0003687345830000021
其中，R1独立地选自氢、卤素取代基，
R2独立地选自氢、卤素取代基，
R3独立地选自氰基,乙基酯取代基，
R4独立地选自氢、甲基取代基，
R5独立地选自氢、卤素取代基。
进一步的，R1、R2、R5所述卤素取代基选自氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基；优选的，R1、R2、R5所述卤素取代基为氯取代基。
进一步的，所述吡喃并喹啉类化合物为化合物W3至W11中的任意一种：
Figure BDA0003687345830000022
Figure BDA0003687345830000031
本发明的第二个目的是提供一种吡喃并喹啉类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
1)将喹啉类化合物、丙二腈或氰乙酸乙酯、苯甲醛类化合物、催化剂和溶剂混合，在加热条件下反应，得到反应液；
2)将步骤1)得到的反应液冷却，析晶过滤或旋蒸浓缩；得到吡喃并喹啉衍生物。
进一步的，步骤1)中，所述喹啉类化合物、丙二腈或氰乙酸乙酯、苯甲醛类化合物摩尔比为1:1:1；
进一步的，步骤1)中，所述催化剂选自DABCO、哌啶、哌嗪、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯；
进一步的，步骤1)中，所述喹啉类化合物与催化剂的摩尔比为1:0.3；
进一步的，步骤1)中，所述溶剂选自乙醇、叔戊醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、对二甲苯和水中的一种或几种；
进一步的，步骤1)中，喹啉类化合物的摩尔数与溶剂的体积比为1mmol:2-5mL；
进一步的，步骤1)中，所述加热反应的温度为70-110℃，
进一步的，步骤1)中，所述加热反应的时间为12-24h。
进一步的，步骤2)中，还包括将得到的吡喃并喹啉衍生物进行提纯的步骤；
优选的，步骤2)中，所述提纯为硅胶柱层析法提纯。。
本发明的第三个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括前述的吡喃并喹啉类化合物。
本发明的第四个目的是提供前述的吡喃并喹啉类化合物或前述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
进一步的，所述肿瘤为脑胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌，优选的，所述肿瘤为肺癌、脑胶质瘤；进一步优选的，所述肿瘤为脑胶质瘤。
进一步的，所述吡喃并喹啉类化合物选自化合物W3、W4、W5、W8、W9、W11中的任意一种；优选的，所述吡喃并喹啉类化合物选自化合物W3、W4、W5、W11中的任意一种；进一步优选的，所述吡喃并喹啉类化合物为化合物W11。
具体的，化合物W3、W4、W5、W8、W9、W11中的任意一种对脑胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌细胞均有增值活性抑制作用；
其中，化合物W3、W4、W5、W11中的任意一种对人脑胶质瘤U87细胞、肺癌A549细胞、肝癌HuH-7细胞、肝癌Hep G2细胞均具有增值活性抑制作用；
化合物W8、W9对人脑胶质瘤U87细胞、肺癌A549细胞、肝癌HuH-7细胞均具有增值活性抑制作用。
具体的，前述吡喃并喹啉衍生物，尤其是化合物W3至W11中的任意一种对肺癌A549细胞的增殖活性均有良好的抑制作用。
具体的，前述吡喃并喹啉衍生物，尤其是化合物W3、W4、W5、W8、W9、W11中的任意一种对人脑胶质瘤U87细胞的增殖活性均有良好的抑制作用。
具体的，化合物W11对U87细胞的半抑制浓度为0.28μmol/L，且化合物W11能透过血脑屏障。
化合物W11由以下方法制备得到：将5mmol 8-羟基喹哪啶、5mmol丙二腈、5mmol苯甲醛、1.5mmol DABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，通过硅胶柱层析提纯得到产物W11，该产物呈白色固体，产率为31％，纯度为95％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000041
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1.本发明的吡喃并喹啉衍生物，将吡喃与喹啉结构组合起来，获得结构新颖且具有抗脑胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤，特别是抗肺癌、人脑胶质瘤活性的功能化含氮杂环化合物。
2.本发明的吡喃并喹啉衍生物的制备方法，有效地解决了具有抗人脑胶质瘤活性的吡喃并喹啉衍生物的制备问题，具有合成步骤简单、操作安全、原料廉价易得等优点，得到的含氮杂环化合物结构新颖，可进一步开发其生物活性。
3.本发明的吡喃并喹啉衍生物对肺癌细胞A549均具有良好的抑制作用，化合物W3、W4、W5、W8、W9、W11中的任意一种对人脑胶质瘤U87细胞的增殖活性均有良好的抑制作用，因此，这类化合物即作为抗肿瘤试剂用于体外抗肿瘤活性筛选中，及治疗的药物中。
4.本发明的吡喃并喹啉衍生物能透过血脑屏障，因此这类化合物有望用于人脑胶质瘤治疗的药物中。
附图说明
图1黑鼠活体成像观察结果；
图2U87细胞免疫荧光检测结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行了进一步详细地描述。然而，本发明的范围并不限于这些实例。
实施例1
将5mmol 8-羟基喹啉、5mmol丙二腈、5mmol 3,4-二氯苯甲醛、1.5mmol DABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，析出晶体，得到产物W3，该产物呈白色固体，产率为25％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000051
所得产物W3的结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.96(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.37(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.66–7.59(m,3H),7.33(s,2H),7.27–7.22(m,2H),5.09(s,1H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.89,150.84,146.73,143.56,137.94,136.57,131.72,131.63,130.22,130.09,128.73,128.39,127.17,124.36,122.84,121.23,120.65,55.50,19.03.
实施例2
将5mmol 5-氯-8-羟基喹啉、5mmol丙二腈、5mmol 3,4-二氯苯甲醛、1.5mmolDABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，析出晶体，得到产物W4，该产物呈乳白色固体，产率为29％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000061
所得产物W4的结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.5,4.1Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.47(s,1H),7.40(s,2H),7.28(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.07(s,1H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.67,151.69,146.50,143.07,138.65,133.04,131.83,131.73,130.49,130.16,130.16,128.74,126.77,125.79,125.55,124.00,121.76,120.39,55.41.
实施例3
将5mmol 8-羟基喹哪啶、5mmol丙二腈、5mmol 3,4-二氯苯甲醛、1.5mmol DABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，析出晶体，得到产物W5，该产物呈白色固体，产率为31％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000062
所得产物W5的结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.62–7.56(m,3H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,2.0Hz,3H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),5.06(s,1H),2.70(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.93,159.68,147.26,143.11,137.48,136.66,131.70,131.61,130.17,130.02,128.65,126.73,126.13,124.17,123.53,121.25,120.67,55.67,40.59,25.45.
实施例4
将5mmol 5-氯-8-羟基喹啉、5mmol丙二腈、5mmol对氯苯甲醛、1.5mmol DABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，析出晶体，得到产物W6，该产物呈淡黄色固体，产率为29％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000071
所得产物W6的结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.52(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.72(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(d,J＝3.1Hz,1H),5.03(s,1H),1.06(t,J＝7.0Hz,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ159.85,151.66,144.55,139.49,138.66,132.61,132.61,132.61,130.57,130.21,130.21,130.21,130.11,129.36,129.36,126.92,57.34,55.89,19.02.
实施例5
将5mmol 8-羟基喹啉、5mmol丙二腈、5mmol对氯苯甲醛、1.5mmol DABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，析出晶体，得到产物W7，该产物呈白色固体，产率为28％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000081
所得产物W7的结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.35(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),7.42–7.38(m,2H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(s,1H),5.02(s,1H),2.52–2.49(m,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.78,150.78,145.09,143.52,137.96,136.53,132.12,130.09,130.09,129.23,129.23,128.27,127.30,124.20,122.73,121.91,120.78,56.05,40.87.
实施例6
将5mmol 8-羟基喹哪啶、5mmol丙二腈、5mmol对氯苯甲醛、1.5mmol DABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，析出晶体，得到产物W8，该产物呈白色固体，产率为27％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000082
所得产物W8的结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.43–7.25(m,5H),7.15(d,J＝6.6Hz,2H),4.99(s,1H),2.51–2.50(m,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.82,159.58,145.23,143.10,137.52,136.62,132.06,130.02,129.20,129.20,126.62,126.26,124.00,123.41,121.92,56.21,40.92,25.46,19.03,14.00.
实施例7
将5mmol 5-氯-8-羟基喹啉、5mmol丙二腈、5mmol苯甲醛、1.5mmol DABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，析出晶体，得到产物W9，该产物呈白色固体，产率为26％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000091
所得产物W9的结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.51(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.39–7.25(m,7H),4.98(s,1H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.60,151.61,145.62,142.96,138.66,133.00,129.38,129.38,128.17,128.17,127.73,127.04,125.55,125.25,123.83,123.06,120.65,56.27,41.26.
实施例8
将5mmol 8-羟基喹啉、5mmol丙二腈、5mmol苯甲醛、1.5mmol DABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，析出晶体，得到产物W10，该产物呈淡黄色固体，产率为27％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000092
所得产物W10的结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.35(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.33(t,J＝0.9Hz,1H),7.31(d,J＝1.0Hz,1H),7.29–7.20(m,5H),7.20(s,1H),4.97(s,1H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.79,150.73,146.12,143.47,137.97,136.52,129.24,129.24,128.18,128.16,128.16,127.49,127.44,124.08,122.65,122.46,120.92,56.46,41.58.
实施例9
将5mmol 8-羟基喹哪啶、5mmol丙二腈、5mmol苯甲醛、1.5mmol DABCO溶于25mL乙醇中，在110℃加热条件下搅拌反应12小时，反应结束后冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂，通过硅胶柱层析提纯得到产物W11，该产物呈白色固体，产率为31％，纯度为95％。
制备路线为：
Figure BDA0003687345830000101
所得产物W11的结构表征数据如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.36–7.19(m,6H),7.12(d,J＝2.0Hz,2H),4.93(s,1H),2.70(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ160.82,159.50,146.27,143.07,137.54,136.60,129.21,129.21,128.11,128.11,127.44,126.52,126.41,123.88,123.31,122.46,120.95,56.62,42.07,25.46.
通过紫外分光光度计测定该化合物的紫外吸收波长301nm，通过荧光分光光度计测定该化合物的荧光发射波长为351nm。
实施例10
在本实施例中，通过对人脑胶质瘤U87细胞、肺癌A549细胞、正常肝细胞L-02细胞、肝癌HuH-7细胞、肝癌Hep G2细胞进行MTT比色法实验来考察实施例1-9制备的新化合物W3-W11对细胞活力的影响，其方法如下：
(1)细胞培养：
将U87细胞培养于DMEM中，置于37℃、5％二氧化碳的培养箱中培养；
将A549细胞培养于含有10％胎牛血清的F-12K中，置于37℃、5％二氧化碳的培养箱中培养；
将L-02细胞培养于含有10％胎牛血清的RPMI-1640中，置于37℃、5％二氧化碳的培养箱中培养；
将HuH-7细胞培养于含有10％胎牛血清的DMEM中，置于37℃、5％二氧化碳的培养箱中培养；
将Hep G2细胞培养于含有1％的P/S及10％胎牛血清的DMEM中，置于37℃、5％二氧化碳的培养箱中培养。
(2)细胞活力测定：
用四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测化合物W3-W11对U87细胞、A549细胞、L-02细胞、HuH-7细胞、Hep G2细胞的细胞毒作用。以6000个细胞/孔的接种于96孔板中，孵育12h后，加入10μL不同浓度(0.25、0.5、1、2、2.5、5、10、20μM)的化合物W3-W11样品。培养48h后加入10μL的MTT(5.0mg/mL)。孵育4h后，取出培养基，加入150μL二甲基亚砜溶解紫色晶体。用多功能酶标仪测定溶液在490nm处的吸光度。以未经任何处理培养的细胞作为对照。每组设置3个平行复孔。
MTT法测试吡喃并喹啉类化合物对U87细胞、A549细胞、L-02细胞、HuH-7细胞、HepG2细胞的增值活性抑制作用的结果如表1所示：
表1 MTT法测试化合物对5种肿瘤细胞的增值活性抑制作用的结果
Figure BDA0003687345830000111
由上表1可以看出，本发明方案制得的化合物W3、W4、W5、W8、W9、W11中的任意一种对脑胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌细胞均有增值活性抑制作用；其中，化合物W3、W4、W5、W11中的任意一种对人脑胶质瘤U87细胞、肺癌A549细胞、肝癌HuH-7细胞、肝癌Hep G2细胞均具有增值活性抑制作用；化合物W8、W9对人脑胶质瘤U87细胞、肺癌A549细胞、肝癌HuH-7细胞均具有增值活性抑制作用。化合物W3至W11中的任意一种对肺癌A549细胞的增殖活性均有良好的抑制作用。化合物W3、W4、W5、W 8、W 9、W11中的任意一种对人脑胶质瘤U87细胞的增殖活性均有良好的抑制作用其中，化合物W11对U87细胞的半抑制浓度为0.28μmol/L。
实施例11
在本实施例中，将化合物W11与U87细胞共孵育后，通过检测微管蛋白免疫荧光来测试本发明提供的吡喃并喹啉衍生物，其方法如下：
(1)细胞培养：细胞培养：将U87细胞培养于完全培养基DMEM中，置于37℃、5％二氧化碳的培养箱中培养。
(2)化合物W11靶向微管蛋白观察：将步骤(1)中培养的细胞接种于12孔板(1×105cells/孔)，加入1mL DMEM培养基，置于37℃、5％二氧化碳培养箱中培养12h。设置空白对照组和实验组，实验组浓度分别为0.25μM、1.5μM和1μM。然后在新配置的DMEM培养基中分别加入0.25μM、1.5μM、1μM的W11，置于37℃、5％二氧化碳培养箱中培养2h，空白对照组不做任何处理。分别采用商品染料Tubulin-Tracker Red(抗体法微管红色荧光探针)及DAPI对U87细胞的微管蛋白和细胞核进行染色。孵育结束后用染料处理30min，通过激光共聚焦显微镜(CLSM)检测微管蛋白和细胞核在细胞内的定位。
如图2所示，本发明所述的化合物W11与U87细胞孵育后，细胞内的微管蛋白结构被破坏；且随着化合物W11浓度的增加，微管蛋白结构损坏愈发明显。通过免疫荧光实验可以观察到化合物W11能够靶向细胞内微管蛋白结构，使细胞死亡，说明化合物W11对脑胶质瘤细胞具有良好生物学活性。
实施例12
在本实施例中，将化合物W11与荧光染料Cy5-nhs连接后注射到已接种脑胶质瘤的黑鼠体内，通过活体成像系统观察能否透过血脑屏障，其方法如下：
1.制备混合液
取0.78mg化合物W11溶于9μL DMSO，加入催化剂2.6μL EDC·HCl(5mg/mL DMSO-10mg/mL DMSO)、10μL荧光染料Cy5-nhs、助溶剂27μL DMSO，避光室温搅拌48h。
2.制备药物注射液(全程避光)
(1)实验组注射液：取上述混合液5μL、助溶剂10μL(体积比，蓖麻油：乙醇＝1:1)溶于185μL超纯水中，混合均匀得到蓝色澄清实验组注射液。
(2)对照组注射液：取5μL DMSO、助溶剂10μL(体积比，蓖麻油：乙醇＝1:1)溶于185μL超纯水中，混合均匀得到无色澄清对照组注射液。
3.黑鼠脑胶质瘤建模：黑鼠脑内注射体外培养的gl261细胞，注射3d后，活体成像观察黑鼠脑胶质瘤建模成功。
4.活体成像：向黑鼠体内注射配置的200μL药物注射液(尾静脉注射)，注射后0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h及24h，活体成像观察。
如图1所示，本发明所述的W11-Cy5通过尾静脉注入进小鼠体内后，能透过血脑屏障在脑部富集，且随时间增加富集更加明显，脑部有明显的荧光，且随着时间推移荧光强度增加；将荧光染料通过尾静脉注入小鼠体内，仅仅尾部有荧光，脑部无荧光，荧光染料不能透过血脑屏障。
综上，化合物W11具有良好生物学活性，且能够透过血脑屏障，能够作为治疗脑胶质瘤的新型药物。

Claims (10)

1.一种吡喃并喹啉类化合物，其特征在于，所述吡喃并喹啉类化合物结构式为：
Figure FDA0003687345820000011
其中，R1独立地选自氢、卤素取代基，
R2独立地选自氢、卤素取代基，
R3独立地选自氰基,乙基酯取代基，
R4独立地选自氢、甲基取代基，
R5独立地选自氢、卤素取代基。
2.根据权利要求1所述的吡喃并喹啉类化合物，其特征在于，R1、R2、R5所述卤素取代基选自氟取代基、氯取代基、溴取代基或碘取代基；优选的，R1、R2、R5所述卤素取代基为氯取代基。
3.根据权利要求1所述的吡喃并喹啉类化合物，其特征在于，所述吡喃并喹啉类化合物为化合物W3至W11中的任意一种：
Figure FDA0003687345820000012
Figure FDA0003687345820000021
4.一种吡喃并喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1)将喹啉类化合物、丙二腈或氰乙酸乙酯、苯甲醛类化合物、催化剂和溶剂混合，在加热条件下反应，得到反应液；
2)将步骤1)得到的反应液冷却，析晶过滤或旋蒸浓缩；得到吡喃并喹啉衍生物。
5.根据权利要求4所述吡喃并喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述喹啉类化合物、丙二腈或氰乙酸乙酯、苯甲醛类化合物摩尔比为1:1:1；
所述催化剂选自DABCO、哌啶、哌嗪、三乙胺、碳酸钾、碳酸铯，所述喹啉类化合物与催化剂的摩尔比为1:0.3；
所述溶剂选自乙醇、叔戊醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、对二甲苯和水中的一种或几种；
喹啉类化合物的摩尔数与溶剂的体积比为1mmol:2-5mL；
所述加热反应的温度为70-110℃，
所述加热反应的时间为12-24h。
6.根据权利要求4所述吡喃并喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，还包括将得到的吡喃并喹啉衍生物进行提纯的步骤；优选的，所述提纯为柱层析法提纯。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1-3中任一项所述的吡喃并喹啉类化合物。
8.权利要求1所述的吡喃并喹啉类化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为脑胶质瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌，优选的，所述肿瘤为肺癌、脑胶质瘤；进一步优选的，所述肿瘤为脑胶质瘤。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述吡喃并喹啉类化合物选自化合物W3、W4、W5、W8、W9、W11中的任意一种；
优选的，所述吡喃并喹啉类化合物选自化合物W3、W4、W5、W11中的任意一种；
进一步优选的，所述吡喃并喹啉类化合物为化合物W11。
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