CN115028569A - 一种吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物及其制备方法 - Google Patents

一种吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属有机化学技术领域，提供了一种吲哚啉‑2‑酮‑3‑乙酰胺系列化合物及其制备方法。采用邻卤代芳基丙烯酰胺与硝基化合物作为起始原料，以金属羰基配合物作为羰基源，在钯催化剂以及有机羧酸作为促进剂的条件下发生反应，反应温度80～120℃，反应时间为12～36小时，高效制得吲哚啉‑2‑酮‑3‑乙酰胺系列化合物。通过本发明的方法，可在无胺类化合物和无一氧化碳存在的条件下，实现羰基的插入与串联环化反应，形成吲哚啉‑2‑酮‑3‑乙酰胺系列化合物。本方法的优点在于使用了硝基化合物替代传统方法所采用的苯胺作为底物，原料易得价格便宜，同时使用当量的金属羰基配合物作为碳源，有效避免了一氧化碳的使用，对设备的要求低，且操作简单。

Description

一种吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及含氮杂环衍生物，具体涉及吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物及其制备方法。
背景技术
吲哚啉-2-酮及其衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物活性分子以及自然界中，其在染料工业、香料、有机中间体合成、医药、农药合成方面有着巨大的应用。一些吲哚结构更是一些治疗药物的核心结构，并且这些吲哚结构在当今应用研究中出现的频率越来越高[(a)J.Nat.Prod.2016,79,9,2158–2166.(b)ACSCatal.2019,9,8,7443–7448.(c)ACS Med.Chem.Lett.2017,8,8,875–880]。中国专利申请CN202210049648.2公开了一种吲哚啉酮类化合物及其在心肌损伤中的应用，记载了吲哚啉酮类化合物及其药用盐作为钙/钙调蛋白激酶II抑制剂，对心肌细胞死亡起到改善作用，可有效降低心肌缺血再灌小鼠、心肌梗死小鼠以及心衰小鼠的心肌梗塞面积，修复心肌指标，减轻心脏功能障碍。近些年，有许多文章报道可通过基于吲哚啉-2-酮的多种修饰法或催化不对称合成方法合成3,3-二取代吲哚-2-酮系列化合物[Adv.Synth.Catal.2017,359,1772–1810]。经典的构建吲哚啉-2-酮及其衍生物方法一般需要吲哚或吲哚啉前体作为反应底物，然而，取代吲哚化合物价格较贵昂贵且不易获得。且现有方法所采用的底物都局限于一些相对简单的结构，缺乏结构多样性，底物适用范围不广，选择性差等缺陷。
最近，有一些新的采用过渡金属催化或电催化的方法用于合成二取代吲哚啉酮类化合物。比如，中国专利申请CN202210185206.0公开了N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物的高产率合成方法，使用铜盐-膦配体形成的催化剂以及硅烷作为还原剂，对2-((烃基亚氨基)甲基)苯甲酸甲酯(Ⅰ)和α,β-不饱和酸酯(Ⅱ)进行反应得到N,3-二取代-1-异吲哚啉酮类化合物(Ⅲ)。中国专利申请CN202210018142.5公开了一种手性α-炔丙基-3-吲哚类化合物及其衍生物的合成方法和应用，该方法以重氮化合物、醇及吲哚炔丙醇为原料，Rh2(esp)2、手性磷酸为催化剂。此外，中国专利申请CN202111295575.7公开了一种C2-酰氧基-3-吲哚啉酮衍生物及其制备方法与应用，该方法采用N-乙酰基-3-羟基吲哚类化合物和羧酸类化合物在电催化下发生碳氧键偶联反应，制备得到C2-酰氧基-3-哚啉酮衍生物。类似地，中国专利申请CN202110774274.6公开了一种连续电化学合成异吲哚啉酮的新方法。这些方法为解决3,3-二取代吲哚啉-2-酮系列化合物的合成提供了新的策略，不过，存在的缺陷仍然是所采用的底物都局限于一些相对简单的结构，缺乏结构多样性。有些新的合成方法采用高压一氧化碳插入的方法可以用于构建吲哚啉-2-酮系列化合物，例如Guan等报道了利用邻卤代芳基丙烯酰胺与一氧化碳以及芳基硼酸在钯和手性催化剂作用下的三组分反应，合成了不对称3,3-二取代吲哚啉-2-酮系列化合物[Angew.Chem.Int.Ed.2020,59,12199-12205]。此方法可用于手性吲哚啉-2-酮系列化合物，不过需要用到一氧化碳气体，在非均相条件下发生反应。
此外，利用胺类物质合成酰胺是常用的试剂，胺类物质一般来源于硝基化合物的催化氢化还原而来，价格相对硝基化合物比较昂贵。
发明内容
本发明提供吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物及其制备方法，以提高合成效率、提高选择性和降低成本。
本发明提供的吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物，具有式IV所示的结构：
Figure BDA0003708174650000021
其中，R1、R2、R3独立地选自H、C1～C18的烷基、C1～C18的烷氧基、C3～C18的环烷基等各种供电子基团，或选自氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基、酰胺基等各种吸电子基团，或选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、烯基、炔基、硅基；R4选自C1～C18的烷基、C3～C18的环烷基、烯基、炔基，或选自各类芳香基团、杂环基团。
进一步地，R1、R2、R3独立地选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、苄基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、乙烯基、硅基；R4选自甲基、乙基、环丙基、环己基、乙烯基、乙炔基、苯基、萘基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-酯基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、环己基、呋喃基、噻吩基、吡啶基。
进一步地，所述吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物为下列式所示化合物之一：
Figure BDA0003708174650000031
Figure BDA0003708174650000041
本发明提供的吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物的制备方法，包括以下步骤：在有溶剂中，采用式I所示邻卤代芳基丙烯酰胺和硝基化合物II作为反应底物，并以式III所示金属羰基配合物和有机羧酸作为促进剂，在过渡金属钯催化剂的催化作用下反应，得到式IV所示吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物；
Figure BDA0003708174650000042
其中，R1、R2、R3独立地选自H、C1～C18的烷基、C1～C18的烷氧基、C3～C18的环烷基等各种供电子基团，或选自氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基、酰胺基等各种吸电子基团，或选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、烯基、炔基、硅基；R4选自C1～C18的烷基、C3～C18的环烷基、烯基、炔基，或选自各类芳香基团、杂环基团。
进一步地，所述过渡金属钯催化剂选自醋酸钯、二氯二三苯基膦钯、四三苯基膦钯、环戊二烯基烯丙基钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯化钯。
进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。
进一步地，所述式II所示金属羰基配合物选自四羰基镍、六羰基合钼、八羰基二钴。
进一步地，所述反应温度为80～120℃，反应时间为12～36小时。
在上述方法中，钯催化的羰基插入与串联环化反应构建吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺化合物分子中，吲哚骨架和酰胺氮原子上可以分别兼容各种带有供电子基团的芳基、各种带有吸电子基团的芳基；所述供电子基团有烷基、烷氧基；所述吸电子基团有氟、氯、溴、酯基、硝基；骨架上2-位的取代基可以为氟、氯、溴、酯基、烷基、烷氧基等；骨架上氮上的取代基亦可以为各种烷基、环烷基，不饱和基团、苄基等，这些基团本身具有良好的反应活性。同时，所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，从而在吲哚-2-酮骨架骨架上引入更多的官能团，同时还可构建其他一些新型结构的化合物，例如用作制备钙/钙调蛋白激酶II抑制剂的原料。
本发明的有益效果是：反应物邻卤代芳基丙烯酰胺和硝基苯商业易获得，价格便宜，金属羰基配合物一般为固体，作为羰基化试剂相较于一氧化碳更为安全，可控，对设备要求低，普通玻璃瓶即可反应。在钯催化剂和有机羧酸的共同作用下，容易发生羰基插入与串联环化反应，高选择性高效地构建吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物。所得产物易于分离提纯，反应的化学选择性高，底物适用性广，产物收率高；对惰性气体保护的要求不高，反应操作简便，成本极低，可适用于较大规模的制备。吲哚骨架分子广泛存在于天然产物和现代药物分子中，该类化合物展现出优异生物活性，具有潜在的生物或药物活性。由于该反应所得的产物对于卤素(氟、氯、溴)，不饱和基团以及其他一些敏感基团具有良好的兼容性，这些基团本身具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，可构建其它一些新型的吲哚骨架结构的化合物。基于吲哚啉酮类化合物在作为钙/钙调蛋白激酶II抑制剂，以及作为药物在治疗心肌损伤中的重要应用，本发明记载的合成方法将有望在制备该类医药的合成领域中有效地降低生产成本，因而具有非常好的应用前景。
附图说明
图1显示了本发明的吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物的结构通式。
具体实施方式
基于吲哚啉-2-酮衍生物所具有的强效的生物或药物活性，以及十分广阔的应用前景，发展一些高效快捷的方法合成含吲哚-2酮结构的化合物具有十分重要的意义。基于此，本发明提供一种利用钯催化的无一氧化碳存在下的羰基插入与硝基原位还原胺化反应构建吲哚-2-酮系列化合物方法。本方法利用结构上廉价易得的小分子化合物邻卤代芳基-2-丙烯酰胺和硝基化合物为原料，通过钯的催化作用，发生羰基插入与串联环化反应，在简单的反应条件下高效率、高化学选择性地合成含3,3-二取代-2-吲哚啉酮酰胺系列化合物。
本发明方法对于各类基团如卤素(氟、氯、溴、碘)，不饱和基团(烯基、炔基)，氰基、酯基、硝基等敏感基团具有良好的兼容性，这些基团本身具有良好的反应活性，因此所得产物能够通过其他的有机化学反应发生进一步的转化，从而在吲哚-2-酮骨架骨架上引入更多的官能团，同时还可构建其他一些新型结构的化合物。反应在空气氛围中即可进行，无须额外的惰性气体保护作为反应环境。密封环境下反应可以有效降低溶剂的挥发损失，效果较佳。硝基化合物为C1～C18的烷基或环烷基硝基化合物、硝基烯化合物、或硝基炔化合物、以及各类带有芳香基团或杂环基团的芳香硝基化合物。
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例一：
Figure BDA0003708174650000061
空气氛围下将六羰基钼(158.4mg)、催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯(18.3mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(60.3mg)、对溴苯甲酸(20.1mg)、硝基苯(73.9mg)溶于溶剂四氢呋喃(1mL)中，在耐压管下加热到120℃，反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3a，产率：83％。以下是产物3a的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.23(m,4H),7.12–7.03(m,2H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.88(q,J＝15.0Hz,2H),1.49(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.1,167.5,142.6,138.0,133.5,131.7,128.9,128.3,124.1,123.2,122.8,120.0,108.6,77.4,77.1,76.8,46.2,45.0,26.5,23.3.
实施例二：
Figure BDA0003708174650000062
空气氛围下将四羰基镍(126.1mg)、催化剂醋酸钯(8mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(60.3mg)、苯甲酸(16mg)、硝基苯(73.9mg)溶于溶剂1,4-二氧六环(1mL)中，在耐压管下加热到100℃，反应24小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3a，产率：89％。以下是产物3a的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.23(m,4H),7.12–7.03(m,2H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.88(q,J＝15.0Hz,2H),1.49(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.1,167.5,142.6,138.1,133.5,131.7,128.9,128.3,124.1,123.21,122.8,120.0,108.6,77.4,77.1,76.8,46.2,45.0,26.5,23.3.
实施例三：
Figure BDA0003708174650000071
空气氛围下将六羰基钼(3.2g)、催化剂醋酸钯(80mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(0.6g)、对溴苯甲酸(0.17g)、硝基苯(0.74g)溶于溶剂1,4-二氧六环(10mL)中，在耐压管下加热到100℃，反应24小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3a，产率：84％。以下是产物3a的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.31–7.23(m,4H),7.12–7.03(m,2H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.88(q,J＝15.0Hz,2H),1.49(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.1,167.5,142.6,138.1,133.5,131.7,128.9,128.3,124.1,123.21,122.8,120.0,108.6,77.4,77.1,76.8,46.2,45.0,26.5,23.3.
实施例四：
Figure BDA0003708174650000072
空气氛围下将八羰基二钴(180mg)、催化剂二氯二三苯基膦钯(4.3mg)、N-(2-碘苯基-(4-甲基))-2-二甲基-2-丙烯酰胺(0.2mmol,63mg)、对氟苯甲酸(20.1mg)、硝基苯(73.9mg)溶于溶剂四氢呋喃(1mL)中，在耐压管下加热到120℃，反应30小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3b，产率：75％。以下是产物3b的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.02(s,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.22–7.16(m,2H),7.00(d,J＝11.6Hz,3H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),3.15(s,3H),2.77(s,2H),2.25(s,3H),1.39(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.1,167.6,140.1,138.2,133.5,132.8,128.9,128.6,124.04,123.7,120.0,108.3,77.4,77.1,76.8,46.2,45.0,26.5,23.3,21.2.
实施例五：
Figure BDA0003708174650000081
空气氛围下将六羰基钼(0.6mmol,158.4mg)、催化剂二氯化钯(3mg)、N-(2-碘苯基-(5-氯))-2-二甲基-2-丙烯酰胺(67mg)、对溴苯甲酸(20.1mg)、硝基苯(0.6mmol,73.9mg)溶于溶剂三氯甲烷(1mL)中，在耐压管下加热到80℃，反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3c，78％。以下是产物3c的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,2H),7.27–7.16(m,3H),7.09–6.99(m,2H),6.84(s,1H),3.21(s,3H),2.88(d,J＝34.0,15.2Hz,2H),1.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:180.4,167.1,141.5,137.8,135.1,128.9,128.3,124.3,123.32,120.0,109.4,77.4,77.1,76.7,46.4,44.5,26.6,23.6.
实施例六：
Figure BDA0003708174650000091
空气氛围下将四羰基镍(149mg)、催化剂四三苯基膦钯(12mg)、N-(2-碘苯基-(4-甲氧基))-2-二甲基-2-丙烯酰胺(66.2mg)、对氯苯甲酸(18mg)、硝基苯(73.9mg)溶于溶剂四氢呋喃(1mL)中，在耐压管下加热到80℃，反应24小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3d，产率：80％。以下是产物3d的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.07(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.06(t,J＝7.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.79(d,J＝14.6,5.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.23(s,3H),2.86(d,J＝5.2Hz,2H),1.48(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:180.8,167.5,156.5,138.1,135.9,134.9,128.9,124.1,120.0,112.6,110.3,108.9,77.4,77.1,76.8,55.8,46.6,44.9,26.6,23.3.
实施例七：
Figure BDA0003708174650000092
空气氛围下将四羰基镍(148.4mg)、催化剂醋酸钯(4mg)、N-(2-碘苯基-(4-氯))-2-二甲基-2-丙烯酰胺(67mg)、对甲基苯甲酸(19.2mg)、硝基苯(73.9mg)溶于溶剂N,N-二甲基甲酰胺(1.2mL)中，在耐压管下加热到120℃，反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3e，产率：82％。以下是产物3e的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.48(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),7.28–7.22(m,2H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.04(d,J＝1.7Hz,2H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),3.22(s,3H),2.88(dd,J＝34.5,15.2Hz,2H),1.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:180.8,167.2,144.1,137.8,134.0,131.7,128.9,124.3,123.70,122.8,120.0,109.3,77.4,77.1,76.8,46.0,44.6,26.6 23.6.
实施例八：
Figure BDA0003708174650000101
空气氛围下将六羰基钼(158.4mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(4.3mg)、N-(2-碘苯基-(5-溴))-2-二甲基-2-丙烯酰胺(75.8mg)、苯甲酸(17mg)、硝基苯(73.9mg)溶于溶剂甲苯(1mL)中，在耐压管下加热到80℃，反应12小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3f，产率：87％。以下是产物3f的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.32–7.22(m,4H),7.13–7.01(m,2H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.88(q,J＝15.0Hz,2H),1.49(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.1,167.5,142.6,138.1,133.5,128.9,128.3,124.1,123.21,122.8,120.0,108.6,77.4,77.1,76.8,46.2,44.9,26.5,23.3.
实施例九：
Figure BDA0003708174650000102
空气氛围下将八羰基二钴(181mg)、催化剂醋酸钯(4.3mg)、N-(2-碘苯基-(4-三氟甲基))-2-二甲基-2-丙烯酰胺(73.8mg)、对溴苯甲酸(20.1mg)、硝基苯(73.9mg)溶于溶剂四氢呋喃(1mL)中，在耐压管下加热到80℃，反应24小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3g，产率：70％。以下是产物3g的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.29(s,1H),7.60–7.49(m,2H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝12.7,5.1Hz,2H),7.06(d,J＝6.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.1Hz,1H),3.25(d,J＝18.7Hz,3H),2.95(d,J＝48.8,15.5Hz,2H),1.44(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:180.8,167.0,134.1,128.9,126.0,124.4,120.1,108.2,77.4,77.1,76.7,46.0,44.4,26.7,23.8.
实施例十：
Figure BDA0003708174650000111
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂二氯二三苯基膦钯(13mg)、N-(2-碘苯基-(5-甲基))-2-二甲基-2-丙烯酰胺(126.1mg)、对甲氧基苯甲酸(42.6mg)、硝基苯(147.8mg)溶于溶剂四氢呋喃(2mL)中，在耐压管下加热到120℃，反应30小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3h，产率：82％。以下是产物3h的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.97(s,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,2H),7.25(dd,J＝8.1,6.8Hz,2H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(t,J＝7.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.67(s,1H),3.22(s,3H),2.85(q,J＝15.1Hz,2H),2.36(s,3H),1.45(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.4,167.7,142.8,138.4,138.1,130.5,128.9,124.0,123.63,122.5,120.0,109.5,77.5,77.1,76.8,46.0,44.9,26.5,23.5,21.8.
实施例十一：
Figure BDA0003708174650000112
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂四三苯基膦钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-N-苄基-2-甲基-2-丙烯酰胺(150.9mg)、对氟苯甲酸(40.2mg)、硝基苯(1.2mmol,147.8mg)溶于溶剂1,4-二氧六环(2mL)中，在耐压管下加热到120℃，反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3i，产率：90％。以下是产物3i的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(s,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.27–7.18(m,8H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.2Hz,2H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),4.95(s,2H),2.95(q,J＝14.9Hz,2H),1.53(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.1,167.4,141.7,138.0,135.5,133.3,128.9,128.3,127.7,127.1,124.1,123.2,122.9,119.9,109.6,77.4,77.1,76.8,46.5,44.8,43.9,24.2.
实施例十二：
Figure BDA0003708174650000121
空气氛围下将八羰基二钴(308mg)、催化剂二氯化钯(3.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(40.2mg)、4-三氟甲基硝基苯(229.4mg)溶于溶剂二氯乙烷(2mL)中，在耐压管下加热到80℃，反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3j，产率：50％。以下是产物3j的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.56(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(dd,J＝19.0,11.3Hz,2H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),3.28(s,3H),2.91(q,J＝15.2Hz,2H),1.51(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.4,167.9,142.3,141.2,133.4,128.5,126.2,123.5,122.7,119.4,108.7,77.5 77.0,76.7,46.1,45.1,26.6,23.1.
实施例十三：
Figure BDA0003708174650000122
空气氛围下将六羰基铬(321mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对甲基苯甲酸(42.2mg)、4-氟硝基苯(169.3mg)溶于溶剂四氢呋喃(2mL)中，在耐压管下加热到100℃，反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3k，产率：84％。以下是产物3k的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.06(s,1H),7.39(d,J＝3.8Hz,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),7.09(s,1H),6.97–6.89(m,2H),6.87(d,J＝7.1Hz,1H),3.24(d,J＝2.0Hz,3H),2.94–2.81(m,2H),1.47(d,J＝2.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.1,167.6,142.6,134.1,133.4,128.4,123.2,122.7,121.7,115.6,115.3,108.6,77.4,77.1,76.8,46.1,44.7,26.5,23.4.
实施例十四：
Figure BDA0003708174650000131
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(40.2mg)、3-氟硝基苯(1.6mmol,225.7mg)溶于溶剂三氯甲烷(2mL)中，在耐压管下加热到120℃，反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3l，产率：61％。以下是产物3l的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.23(s,1H),7.39(d,J＝11.0Hz,1H),7.23(dd,J＝14.4,6.8Hz,2H),7.14(d,J＝6.5Hz,1H),7.10–7.02(m,2H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),6.69(d,J＝1.2Hz,1H),3.21(s,3H),2.84(q,J＝15.2Hz,2H),1.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.2,167.7,164.2,161.7,142.5,139.6,133.4,129.9,128.4,123.3,122.7,115.1,110.8,110.6,108.7,107.3,107.2,77.4,77.1,76.8,46.1,44.9,26.5,23.3.
实施例十五：
Figure BDA0003708174650000141
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、苯甲酸(,38.3mg)、2-氟硝基苯(225.7mg)溶于溶剂1,4-二氧六环(2mL)中，在耐压管下加热到120℃，反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3m。产率：40％。以下是产物3m的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(s,1H),8.09(d,J＝11.3,4.7Hz,1H),7.31–7.25(m,2H),7.11–6.98(m,4H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),3.26(s,3H),2.96(d,J＝39.7,15.1Hz,2H),1.49(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:180.7,167.6,154.0,151.6,142.8,133.2,131.7,128.4,126.15,124.4,123.0,122.7,122.4,114.9,108.5,77.4,77.1,76.8,46.1,44.9,26.5,23.6.
实施例十六：
Figure BDA0003708174650000142
空气氛围下将八羰基二钴(346mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(0.2mmol,40.2mg)、4-硝基苯甲酸甲酯(217.3mg)溶于溶剂1,4-二氧六环(2mL)中，在耐压管下加热到120℃反应12小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3n，产率：43％。以下是产物3n的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.49(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.33–7.25(m,2H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.27(s,3H),2.92(q,J＝15.3Hz,2H),1.49(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.2,167.9,166.7,142.4,133.4,130.7,1285,125.3,123.4,122.7,118.9,108.7,77.4,77.1,76.8,52.0,46.0,45.0,26.5,23.2.
实施例十七：
Figure BDA0003708174650000151
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(40.2mg)、4-硝基苯甲酸乙酯(312.3mg)溶于溶剂四氢呋喃(2mL)中，在耐压管下加热到120℃，反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3o，产率：66％。以下是产物3o的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.45(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(t,J＝6.3Hz,2H),7.30–7.24(m,2H),7.07(td,J＝7.5,0.6Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),3.26(s,3H),2.95(q,J＝15.4Hz,2H),1.46(s,3H),1.38–1.34(m,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.1,168.0,166.3,142.6,142.3,133.3,131.8,130.6,128.4,125.6,123.2,122.6,118.9,113.8,108.6,77.5,77.2,76.8,60.8,46.1,44.8,26.5,23.5,14.4.
实施例十八：
Figure BDA0003708174650000152
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(40.2mg)、4-硝基甲苯(164.6mg)溶于溶剂四氢呋喃(2mL)中，在耐压管下加热到120℃反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3p，产率：87％。以下是产物3p的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.74(s,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(t,J＝7.3Hz,2H),6.94(t,J＝9.4Hz,3H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),3.12(s,3H),2.76(q,J＝15.1Hz,2H),2.16(s,3H),1.34(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.0,167.5,142.8,135.5,133.5,129.3,128.2,123.0,122.8,120.1,108.4,77.4,77.1,76.9,46.1,44.6,26.5,23.6,20.9.
实施例十九：
Figure BDA0003708174650000161
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(40.2mg)、3-硝基甲苯(219.5mg)溶于溶剂四氢呋喃(2mL)中，在耐压管下加热到120℃反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3q。产率：76％。以下是产物3q的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.19(s,1H),7.40–7.33(m,4H),7.31–7.25(m,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.87(q,J＝15.2Hz,2H),1.47(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.2,167.6,142.5,137.2,133.4,131.8,128.43,123.3,122.7,121.5,116.6,108.6,77.4,77.1,76.8,46.1,44.9,26.5,23.3.
实施例二十：
Figure BDA0003708174650000162
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(40.2mg)、2-硝基甲苯(164.6mg)溶于溶剂四氢呋喃(2mL)中，在耐压管下加热到120℃反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3r，产率：66％。以下是产物3r的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(s,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.32–7.23(m,2H),7.14–6.99(m,5H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),3.22(s,3H),2.91(dd,J＝45.9,14.7Hz,2H),2.14(s,3H),1.48(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:180.8,167.6 142.8,135.7,133.2,130.5,130.2,128.3,126.5,125.3,123.7,122.9,108.9,77.4,77.1,76.8,46.4,44.7,26.5,23.8,17.9.
实施例二十一：
Figure BDA0003708174650000171
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(40.2mg)、4-溴硝基苯(323.3mg)溶于溶剂四氢呋喃(2mL)中，在耐压管下加热到120℃反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3s。产率：31％。以下是产物3s的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.19(s,1H),7.40–7.33(m,4H),7.31–7.25(m,2H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.87(q,J＝15.2Hz,2H),1.47(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.2,167.6,142.5,137.2,133.4,131.8,128.4,123.3,122.7,121.5,116.6,108.6,77.4,77.1,76.8,46.1,44.9,26.5,23.3.
实施例二十二：
Figure BDA0003708174650000181
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(40.2mg)、4-氯硝基苯(252.4mg)溶于溶剂四氢呋喃(2mL)中，在耐压管下加热到120℃反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3t。产率：42％。以下是产物3t的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.18(s,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.31–7.25(m,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.09(t,J＝7.4Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.88(q,J＝15.2Hz,2H),1.47(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.2,167.7,142.5,136.7,133.4,131.8,128.9,128.41(s),123.3,122.7,121.2,108.6,77.4,77.1,76.8,46.1,44.8,26.5,23.3.
实施例二十三：
Figure BDA0003708174650000182
空气氛围下将六羰基钼(316.8mg)、催化剂环戊二烯基烯丙基钯(8.6mg)、N-(2-碘苯基)-2-二甲基-2-丙烯酰胺(120.4mg)、对溴苯甲酸(40.2mg)、4-甲氧基硝基苯(245.1mg)溶于溶剂1,4-二氧六环(2mL)中，在耐压管下加热到120℃反应36小时，TLC检测完全反应。后处理时先通过装有硅胶漏斗的砂芯抽滤除掉催化剂，所得滤液通过柱层析法分离得到纯净的产品3u。产率：31％。以下是产物3u的核磁共振实验数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.74(s,1H),7.34–7.24(m,4H),7.06(s,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.77(d,J＝8.9Hz,2H),3.73(s,3H),3.22(s,3H),2.85(q,J＝15.1Hz,2H),1.45(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:181.1,167.2,156.3,142.6,133.5,131.2,128.3,123.2,122.8,121.8,114.1,108.5,77.3,77.1,76.7,55.5,46.2,44.8,26.5,23.3.
由此可知，本发明利用硝基化合物作为氮源以及利用金属羰基配合物作为羰基源，在钯催化下发生插入与串联环化反应构建吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物。该方法使用了硝基化合物替代传统方法所采用的苯胺作为起始原料，原料易得，且成本极低，同时使用当量的金属配合物作为羰基源，有效避免了一氧化碳的使用，对设备的要求低，操作简单。该方法化学选择性高，底物适用性广，无须额外的惰性气体保护作为反应环境，操作简便，副产物少，适用于较大规模的制备。通过本发明的方法，可在无胺类化合物和无一氧化碳存在的条件下，实现吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺系列化合物的高效合成。本发明的吲哚啉-2-酮-3-乙酰胺类化合物制备方法的优点在于使用了硝基化合物替代传统方法所采用的苯胺作为起始原料，原料易得且成本极低，同时使用当量的八羰基合钼作为羰基源，有效避免了一氧化碳的使用，对设备的要求低且操作简单。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (8)

1.具有式IV所示结构的化合物：
Figure FDA0003708174640000011
其中，R1、R2、R3独立地选自H、C1～C18的烷基、C1～C18的烷氧基、C3～C18的环烷基、氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基、酰胺基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、烯基、炔基、硅基；R4选自C1～C18的烷基、C3～C18的环烷基、烯基、炔基、芳香基团、杂环基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3独立地选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、苄基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、乙烯基、硅基；R4选自甲基、乙基、环丙基、环己基、乙烯基、乙炔基、苯基、萘基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-酯基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、环己基、呋喃基、噻吩基、吡啶基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列式所示化合物之一：
Figure FDA0003708174640000012
Figure FDA0003708174640000021
4.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，包括以下步骤：在有溶剂中，采用式I所示邻卤代芳基丙烯酰胺和硝基化合物II作为反应底物，并以式III所示金属羰基配合物和有机羧酸作为促进剂，在过渡金属钯催化剂的催化作用下反应，得到式IV所示的化合物；
Figure FDA0003708174640000022
其中，R1、R2、R3独立地选自H、C1～C18的烷基、C1～C18的烷氧基、C3～C18的环烷基、氟、氯、溴、碘、酯基、硝基、氰基、酰胺基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、烯基、炔基、硅基；R4选自C1～C18的烷基、C3～C18的环烷基、烯基、炔基、芳香基团、杂环基团。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述过渡金属钯催化剂选自醋酸钯、二氯二三苯基膦钯、四三苯基膦钯、环戊二烯基烯丙基钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯化钯。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯乙烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式II所示金属羰基配合物选自四羰基镍、六羰基合钼、八羰基二钴。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为80～120℃，反应的时间为12～36小时。
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