CN115025207B - 一种用于治疗类风湿性关节炎的药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗类风湿性关节炎的药物及其制备方法，所述药物含有活性成分槲寄生凝集素和槲寄生毒肽；所述药物包括或者不包括其它活性成分。本发明的发明人通过大量实验证明槲寄生凝集素和槲寄生毒肽以一定的比例进行组合，对于炎症，特别是类风湿性关节炎治疗有很好效果，本发明的药物活性成分明确，质量可控，适合在临床上推广使用。

Description

一种用于治疗类风湿性关节炎的药物及其制备方法
技术领域
本发明属于天然药物技术领域，具体涉及一种用于治疗类风湿性关节炎的药物及其制备方法。
背景技术
类风湿关节炎(Rheumatiod Arthritis，简称RA)是一种常见的以慢性多关节炎病变为主要表现的全身性免疫性疾病，全世界共有上亿病人。据统计，RA国外的患病率为1～2％，个别地区高达5％；我国发病率约为0.74％，现有病人1000万人左右。据调查表明，在正常人群中，类风湿性关节炎的发病率占正常人群的0.35％左右。本病致残率高，未及时诊治的类风湿性关节炎患者二年致残率50％，三年致残率达70％。而已经患类风湿性关节炎的患者，平均寿命缩短10～15年，所以RA严重影响劳动能力，研制RA的治疗药物，对于缓解该类疾病的临床症状，提高病人的生存质量，保障生产力，具有积极的意义。
类风湿关节炎的病因和发病机制尚未完全明了，其基本病理特点是血管炎和滑膜炎。关节内滑膜血管增生，形成血管翳，导致滑膜增厚，渗出增多，分泌多种细胞因子，侵犯软骨并引起骨质损害。对其周围的肌腔、韧带、腱鞘以及肌肉等组织也均可侵蚀，从而影响关节的稳定，容易发生关节畸形而出现功能障碍。血管炎亦可侵犯周身各脏器组织，形成系统性疾病。
目前治疗RA的药物分为两大类：控制症状药和控制疾病药。控制症状的抗风湿药分为四类：一、非甾体类抗炎药，通常称为一线药，这类药物种类繁多，国内市场已多达数十种。二、类固醇激素，激素是一个非常好的止痛抗炎药，但长期单独使用不能改善病情，反而带来许多副作用，激素作为二线慢作用药起效前的过渡性用是可以的，但用量要小，时间不宜过长。在病情较重，伴有关节外表现的患者，短期治疗冲击，并联合二线药治疗时必须的。三、慢作用抗风湿药，通常称为二线药，所谓慢作用药包括抗疟药、金盐、青霉胺和柳氮碘胺吡啶，它们治疗RA起效慢，长期作用对RA病情有一定缓解作用，故也称病情改善药。四、免疫抑制剂：常用有甲氨喋呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、雷公藤、青风藤等。
此外，槲寄生(Mistletoe)在中国用于治疗淋病,抗风湿,降血压已有悠久的历史,由于其具有独特的生物学作用引起了人们的广泛关注。例如，梁春(槲寄生药材质量标准研究[D].延边大学,2007)报道了槲寄生为桑寄生科槲寄生属植物槲寄生的干燥带叶茎枝,是我国常用中药,中医长期用于治疗风湿痹痛,腰膝酸软,胎动不安等疾病。
对于槲寄生(Mistletoe)活性成分的研究一直是研究热点。其活性成分包括槲寄生凝集素(Mistletoe Lectin,MLs)、黄酮苷类化学成分、槲寄生毒肽(Viscotoxin)等。槲寄生凝集素(Mistletoe Lectin,MLs)是槲寄生的一种有效成份.纵观国际研究进展:欧洲,韩国,日本均有文献报道了当地MLs的生物学作用,如诱导细胞凋亡,促进淋巴细胞分泌炎症因子以及体内外免疫调节作用等.综合其令人关注的特性表明,MLs除了具有天/然抗感染与直接的诱导细胞凋亡和细胞毒作用外,其间接的免疫调节作用在拮抗肿瘤中预示着极大的理论临床应用前景。槲寄生毒肽在选择性摧毁癌细胞、阻断癌症的发生和发展方面均有独特的作用(参见[1]孙红梅,肖明辉,张丽波,等.槲寄生毒肽的研究进展[J].黑龙江医药,2008,21(6):57-57.)。
虽然槲寄生(Mistletoe)在中国被药用己有悠久的历史,但是，如何从中挖掘出有助于治疗类风湿性关节炎的活性成分，仍然是本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
基于上述原因，本发明提出一种用于治疗类风湿性关节炎的药物及其制备方法。具体而言，为了实现本发明的目的，本发明拟采用如下的技术方案：
本发明一方面涉及一种用于治疗类风湿性关节炎的药物，所述药物含有活性成分槲寄生凝集素和槲寄生毒肽；所述药物包括或者不包括其它活性成分。
在本发明的一个优选实施方式中，所述槲寄生凝集素和槲寄生毒肽的重量比例为1000：5-30。
在本发明的一个优选实施方式中，所述槲寄生凝集素和槲寄生毒肽的重量比例优选为1000：8-20；特别优选为1000：8-12。
在本发明的一个优选实施方式中，所述药物为口服制剂，所述口服制剂包括但不限于液体制剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂等。
本发明另一方面涉及上述药物的制备方法，所述制备方法包括将槲寄生凝集素和槲寄生毒肽与药学上可接受的辅料制备成制剂，所述制剂保存在0-4℃。
本发明另一方面还涉及上述药物在制备抗炎的药物中的应用。
本发明另一方面还涉及上述药物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
有益效果
本发明的发明人通过大量实验证明槲寄生凝集素和槲寄生毒肽以一定的比例进行组合，对于炎症，特别是类风湿性关节炎治疗有很好效果，本发明的药物活性成分明确，质量可控，适合在临床上推广使用。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
如无特殊说明，本发明实施例中所涉及的试剂均为市售产品，均可以通过商业渠道购买获得。
实施例1：
取市售槲寄生凝集素1g、从槲寄生中提取的槲寄生毒肽10mg，加入100ml PBS缓冲溶液制成分散液，于0-4℃低温保存。
实施例2：
取市售槲寄生凝集素1g、从槲寄生中提取的槲寄生毒肽20mg，加入100ml PBS缓冲溶液制成分散液，于0-4℃低温保存。
比较例1：
取市售槲寄生凝集素1g，加入100ml PBS缓冲溶液制成分散液，于0-4℃低温保存。
比较例2：
取从槲寄生中提取的槲寄生毒肽20mg，加入100ml PBS缓冲溶液制成分散液，于0-4℃低温保存。
药效学实施例：
一、药物对刀豆蛋白A诱导的T淋巴细胞增殖的影响
动物：清洁级雄性BALB/c小鼠，体重20-22g，由黑龙江中医药大学动物中心提供。
实验方法：
1、脾细胞制备无菌条件下取出小鼠脾脏，研磨脾脏，过200目筛网，RPMI-1640培养液冲洗，收集分离的脾细胞悬液，1000r/min离心，弃上清，加入红细胞裂解液(0.155MNH4Cl和16.5mM Tris，pH 7.2)溶解红细胞，用RPMI-1640培养基(含10％小牛血清)将细胞洗涤2次，再用培养液重悬细胞，台盼蓝染色，细胞活力在99％以上。
2、药物对刀豆蛋白A诱导的T淋巴细胞增殖的影响
将脾细胞悬液接种于96孔细胞培养板(4×105cell/孔)内，实验分组如下：正常组为脾淋巴细胞的自然培养，模型组为脾淋巴细胞与刀豆蛋白A(5μg/mL)共培养，药物组为实施例1和实施例2所制备的药物(100μL)与脾淋巴细胞及刀豆蛋白A共培养，对照组为比较例1和比较例2所制备的药物(100μL)与脾淋巴细胞及刀豆蛋白A共培养。各组细胞置于37℃、5％CO2培养48h后，加入含0.5％MTT的培养基20μL，再培养4h后，弃培养液，加入150μL的DMSO，振荡10min，待结晶完全溶解后，用酶联免疫仪于570nm波长处测定吸光值。每组3个复孔，细胞增殖的抑制率用以下公式计算：
抑制率＝(模型组OD570-药物组OD570)/(模型组OD570-正常组OD570)×100％
抑制率数据以均值±SD表示，n＝3。采用t检验进行组间比较。结果见表1。
表1药物对刀豆蛋白A诱导的T淋巴细胞增殖的影响
组别 剂量 抑制率
实施例1 100μL 81.7±12.6<sup>**</sup>
实施例2 100μL 76.5±11.8<sup>**</sup>
比较例1 100μL 25.4±7.5<sup>*</sup>
比较例2 100μL 45.8±8.6<sup>*</sup>
*P＜0.05，**P＜0.01，vs.空白对照组(抑制率0.0％)。
实验结果表明，实施例和比较例的药物对刀豆蛋白A诱导的T淋巴细胞增殖有显著抑制作用，其中实施例，特别是实施例1的抑制作用更为明显。
二、药物对于大鼠佐剂性关节炎的影响
动物：SD大鼠，雄性，体重180-220g，由黑龙江中医药大学动物中心提供。
实验方法：
大鼠70只，随机分为空白组、模型组、实施例1组、实施例2组、比较例1组、比较例2组及阳性对照组(雷公藤多苷片)，每组10只，每天1次灌胃给药(500μL)，连续6天，于第6天(致炎前)用玻璃容积法测量大鼠右后足体积，并于末次给药后30分钟给大鼠右后足注射0.05mL弗氏完全佐剂致炎，16小时后测量大鼠右后足体积，并计算肿胀率和抑制率。
肿胀率＝(致炎后足趾容积-致炎前足趾容积)/致炎前足趾容积×100％
肿胀抑制率＝(模型组平均肿胀率-给药组平均肿胀率)/模型组平均肿胀率×100％
各组数据作组间t检验。结果见表2。
表2药物对大鼠佐剂性关节炎的影响
组别 n(只) 肿胀率(％) 抑制率
空白组 10 - -
模型组 10 32.58±6.82<sup>**</sup> -
实施例1组 10 6.25±2.85<sup>**</sup> 80.82％
实施例2组 10 7.35±2.43<sup>**</sup> 77.44％
对比例1组 10 20.36±5.32<sup>**</sup> 37.51％
对比例2组 10 15.45±4.22<sup>**</sup> 52.58％
阳性对照组 10 9.25±4.09<sup>**</sup> 71.61％
**P＜0.01，vs.空白组(肿胀率0.0％)。
实验结果表明，实施例和比较例的药物可显著降低由弗氏完全佐剂引起的大鼠原发性右后足趾肿胀(P＜0.05)，其中实施例，特别是实施例1的抑制作用更为明显，其作用强度优于阳性药物雷公藤多苷片。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (6)

1.一种用于治疗类风湿性关节炎的药物在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用，所述药物含有活性成分槲寄生凝集素和槲寄生毒肽；所述药物不包括其它活性成分；所述槲寄生凝集素和槲寄生毒肽的重量比例为1000：5-30。
2.根据权利要求1所述的应用，所述槲寄生凝集素和槲寄生毒肽的重量比例为1000：8-20。
3.根据权利要求1所述的应用，所述槲寄生凝集素和槲寄生毒肽的重量比例为1000：8-12。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的应用，所述药物为口服制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，所述口服制剂为液体制剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂。
6.根据权利要求4所述的应用，所述药物通过如下制备方法制备得到，所述制备方法包括：将槲寄生凝集素和槲寄生毒肽与药学上可接受的辅料制备成制剂，所述制剂保存在0-4℃。
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