CN115006588B

CN115006588B - 一种体温引发成型的水凝胶敷料及其制备方法

Info

Publication number: CN115006588B
Application number: CN202210930294.2A
Authority: CN
Inventors: 白硕; 梁森; 李靖涛; 张祎
Original assignee: Institute of Process Engineering of CAS; China Japan Friendship Hospital
Current assignee: Institute of Process Engineering of CAS; China Japan Friendship Hospital
Priority date: 2022-08-04
Filing date: 2022-08-04
Publication date: 2022-11-29
Anticipated expiration: 2042-08-04
Also published as: CN115006588A

Abstract

本发明涉及医用敷料技术领域，具体的，涉及一种体温引发成型的水凝胶敷料及其制备方法。该水凝胶敷料原料包括摩尔比为（300‑3000）：（0.05‑5）：（0.1‑1）的N‑异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、铜盐和引发剂。其中NIPAM在引发剂的作用下形成线性N‑异丙基丙烯酰胺（PNIPAM），作为本发明敷料的温敏单元，Cu²⁺作为物理交联剂和伤口愈合促进单元，二者制备得到的水凝胶敷料在温度较低（0‑32℃）时为液体，在高于32℃时，可迅速转变为凝胶态，粘附在皮肤表面，有利于在大面积、不规整或者难处理损伤治疗中的应用。

Description

一种体温引发成型的水凝胶敷料及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用敷料技术领域，具体的，涉及一种体温引发成型的水凝胶敷料及其制备方法。

背景技术

水凝胶是一种由亲水性高分子通过物理或化学交联形成的三维网络结构材料，其本身具有良好的生物相容性和生物降解性，因而在医用敷料领域获得广泛的研究和应用。例如，专利申请CN101982202A公开了一种敷料及其制备方法，选用水溶性高分子材料和淀粉制成，所得的水凝胶创伤敷料具有较高的溶胀度，可大量吸收伤口渗液并创造湿润环境。专利US2009/0326496 A1发明了一种透明水凝胶伤口敷料，这种敷料能够吸收伤口渗出液并且能够透过敷料观察伤口。一方面，水凝胶可以吸收渗出组织液，同时创造潮湿环境促进肉芽组织和上皮生长，其弹性性能也可以为伤口治疗带来方便；另一方面，水凝胶还具有药物缓释的功能，其在水凝胶网格中负载的药物在伤口附近长期、稳定、稳定地释放，从而大大提高药物利用率，促进伤口愈合。然而，现有的水凝胶敷料在使用前多为已成型水凝胶，在将其贴附于患处的过程中可能会增加患者痛苦，尤其在治疗大面积、不规整或者难处理的损伤（如烧伤）时面临困难。因此，众多研究者开始转向对液体敷料的探索，利用液体敷料良好的流动性，通过涂抹即可对患处进行贴敷，待溶剂挥发后成膜即可实现对伤口的保护。然而，目前液体敷料的溶剂多为有机溶剂，存在潜在危害，且基于溶剂挥发的成膜过程相对缓慢，这也为实际应用带来了诸多不便。

因此，为了便于治疗大面积、不规整或者难处理的损伤，亟需开发一款更为安全、便捷并且能够减少患者伤痛的敷料。

发明内容

基于上述现有技术的缺陷，本发明提供一种体温引发成型的水凝胶敷料及其制备方法，该水凝胶敷料具有良好的生物兼容性，并且在使用前为液体，而接触皮肤后能迅速成凝胶状态，贴敷于伤口表面，促进伤口愈合，有效解决了固体水凝胶增加患者伤痛以及液体水凝胶安全性低，使用不方便的问题。

为此，本发明提供一种体温引发成型的水凝胶敷料（PCu），其原料包括摩尔比为（300-3000）：（0.05-5）：（0.1-1）的N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）、铜盐和引发剂。

优选的，所述铜盐包括但不限于CuSO₄、CuCl₂、Cu(NO₃)₂。

优选的，所述引发剂包括但不限于(NH₄)₂S₂O₈、K₂S₂O₈。

本发明进一步提供一种上述体温引发成型的水凝胶敷料的制备方法，包括分别配置NIPAM、铜盐以及引发剂水溶液，混合均匀后进行除氧、反应、提纯处理，即得所述体温引发成型的水凝胶敷料。

优选的，所述混合后溶液中，NIPAM的摩尔浓度为0.3-3.0 mol/L；和/或，铜盐的摩尔浓度为0.05-5mmol/L；和/或，引发剂的摩尔浓度为0.1-1.0 mmol/L。

优选的，所述混合方式包括但不限于搅拌和超声。

优选的，所述除氧的方式包括但不限于鼓吹氮气。

优选的，所述反应温度为10-60℃，所述反应时间为5-72h。

优选的，所述提纯方式为磷酸缓冲液浸泡冲洗。

本发明的有益效果为：

1、在本发明中，NIPAM在引发剂的作用下形成线性N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM），作为本发明敷料的温敏单元，Cu²⁺作为物理交联剂和伤口愈合促进单元，PNIPAM与Cu²⁺基于金属-有机配位作用进行物理交联，而PNIPAM分子之间通过疏水相互作用结合，同时在低温下与水分子通过氢键进行结合。当温度较低（0-32℃）时，PNIPAM呈现舒展状态，敷料以液体形式存在。当温度高于32℃时，PNIPAM因与水分子之间的氢键被破坏而卷曲收缩，敷料迅速变为凝胶态并粘附在皮肤表面，从而实现体温引发快速成型，避免了固体敷料直接贴敷带来的痛苦，也避免了液体敷料等待溶剂挥发时间长，使用不方便的问题，有利于在大面积、不规整或者难处理损伤治疗中的应用。

2、本发明中使用的PNIPAM生物兼容性良好，Cu²⁺为人体必须的微量元素，体系溶剂为水，避免使用有机溶剂，具有很好的生物安全性。

3、本发明提供的水凝胶敷料，其中Cu²⁺的缓释能通过加速内皮细胞血管生成和成纤维细胞迁移而有效促进伤口的愈合，因此在伤口修复中具有很好的应用前景。

附图说明

图1为本发明实施例的体温引发成型的水凝胶敷料的扫描电子显微镜谱图；

图2为本发明实施例的体温引发成型的水凝胶敷料在温敏溶胶-凝胶变化过程中的温敏透光率变化；

图3为本发明实施例的体温引发成型的水凝胶敷料的温敏溶胶-凝胶变化过程照片；

图4为本发明实施例的体温引发成型的水凝胶敷料在37℃热板上的成胶时间表征；

图5为本发明实施例的体温引发成型的水凝胶敷料的温敏流变测试；

图6为本发明实施例的体温引发成型的水凝胶敷料的细胞毒性测试结果；

图7为本发明实施例的体温引发成型的水凝胶敷料在猪皮伤口粘附上的演示图；

图8为本发明对比例所制得的反应液在室温和体温条件下的照片；

图9为本发明对比例所制得的反应液在20-50℃下的流变学测试结果。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。

实施例1

本实施例提供一种体温引发成型的水凝胶敷料，其原料包括摩尔比为300:0.05:0.1的NIPAM、CuSO₄和(NH₄)₂S₂O₈。

上述体温引发成型的水凝胶敷料的制备方法，包括以下步骤：

（1）配置物质的量浓度为0.3 mol/L NIPAM水溶液，加入CuSO₄溶液使之在体系中的物质的量浓度为0.05 mmol/L，搅拌均匀，加入(NH₄)₂S₂O₈溶液使之在体系中的物质的量浓度为0.1 mmol/L，搅拌均匀；

（2）通过鼓吹氮气去除溶液中的氧气，随后将容器密封，在60℃下反应5 h后将其置于37℃的恒温水浴槽中，待成胶后将水凝胶取出放置于37℃的PBS溶液中，浸泡24 h以除去其中未反应的单体和引发剂等杂质，即可得到体温引发快速成型的水凝胶敷料。

图1为本实施例水凝胶的电子扫描显微镜图，结果显示，水凝胶敷料的微观结构为多孔网状结构，将其贴敷于皮肤表面后有利于皮肤透气。

图2为本实施例水凝胶辅料升温过程中透光率的变化，结果显示，水凝胶敷料在随着温度升高，透光率逐渐下降，表明水凝胶敷料可以由体温引发成型。

图3为本实施例水凝胶在不同温度下照片，其中可以看出，水凝胶敷料在室温下为无色透明液体，而在37℃下转变为白色不透明水凝胶，具有明显的温敏溶胶-凝胶变化。

实施例2

本实施例提供一种体温引发成型的水凝胶敷料，其原料包括摩尔比为1000:1:0.5的NIPAM、CuSO₄和(NH₄)₂S₂O₈。

（1）配置物质的量浓度为1.0 mol/L NIPAM水溶液，加入CuSO₄溶液使之在体系中的物质的量浓度为1 mmol/L，超声，使之混合均匀，加入 (NH₄)₂S₂O₈溶液使之在体系中的物质的量浓度为0.5 mmol/L，超声，使之混合均匀；

（2）通过鼓吹氮气去除溶液中的氧气，随后将容器密封，在10℃下反应10 h后将其置于37℃的恒温水浴槽中，待成胶后将水凝胶取出放置于37℃的PBS溶液中，浸泡24 h以除去其中未反应的单体和引发剂等杂质，即可得到体温引发快速成型的水凝胶敷料。

为方便观察，将本实施例水凝胶敷料经验甲基蓝染料染色，然后涂敷于在37℃热板上，如图4所示，水凝胶敷料在14s内即可从溶胶转变为凝胶，说明本发明水凝胶敷料具有快速成型特性，该特性有利于皮肤表面快速成膜保护伤口。

使用安东帕MCR 302旋转流变仪对本实施例水凝胶敷料的温敏力学转变性能进行表征，其中，温度扫描范围设置为20-45℃，升温速率为2℃/min，剪切频率为1 Hz，剪切应变为0.1%，结果如图5所示，水凝胶敷料在升温过程中逐渐从流体转变为凝胶体，且具有较好的力学强度，有利于长久保护伤口。

实施例3

本实施例提供一种体温引发成型的水凝胶敷料，其原料包括摩尔比为3000:5:1的NIPAM、Cu(NO₃)₂和K₂S₂O₈。

（1）配置物质的量浓度为3 mol/L NIPAM水溶液，加入Cu(NO₃)₂溶液使之在体系中的物质的量浓度为5 mmol/L，搅拌均匀，加入K₂S₂O₈溶液使之在体系中的物质的量浓度为1.0 mmol/L，搅拌均匀；

（2）通过鼓吹氮气去除溶液中的氧气，随后将容器密封，在30℃下反应72 h后将其置于37℃的恒温水浴槽中，待成胶后将水凝胶取出放置于37℃的PBS溶液中，浸泡24 h以除去其中未反应的单体和引发剂等杂质，即可得到体温引发快速成型的水凝胶敷料。

对本实施例水凝胶敷料进行MTT细胞毒性测试（参照GB/T 16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验中有关规定进行测试），结果如图6所示，水凝胶敷料具有很好的生物兼容性，有利于将其用于人体皮肤伤口修复。

以猪皮为模型，为方便观察，先将本实施例水凝胶敷料经亚甲基蓝染色后滴于猪皮伤口表面，结果如图7所示，水凝胶敷料可以由体温引发成型，并具有很好的粘附性，有力于在对伤口进行保护和修复的同时，不会影响患者的生活。

对比例1

本对比例提供一种敷料，其原料包括摩尔比为3000:1的NIPAM和K₂S₂O₈。

上述敷料的制备方法，包括以下步骤：

（1）配置物质的量浓度为3 mol/L NIPAM水溶液，不加任何铜盐，加入引发剂K₂S₂O₈溶液使之在体系中的物质的量浓度为1.0 mmol/L，搅拌均匀；

（2）通过鼓吹氮气去除溶液中的氧气，随后将容器密封，在30℃下反应72 h后将其置于37℃的恒温水浴槽中，即可得到相应敷料。

本对比例敷料如图8所示，其在室温下为无色透明液体，而在升温至37℃后，体系变为白色不透明状，但倒置后发现其仍为液体。这说明Cu²⁺对于构筑体温引发成型的水凝胶敷料具有重要作用。

对比例2

本对比例提供一种敷料，其原料包括摩尔比为3000:5：1的NIPAM、CaCl₂和K₂S₂O₈。

上述敷料的制备方法，包括以下步骤：

（1）配置物质的量浓度为3 mol/L NIPAM水溶液，加入CaCl₂溶液使之在体系中的物质的量浓度为5 mmol/L，搅拌均匀，加入K₂S₂O₈溶液使之在体系中的物质的量浓度为1.0mmol/L，搅拌均匀；

（2）通过鼓吹氮气去除溶液中的氧气，随后将容器密封，在30℃下反应72 h后，使用安东帕MCR 302旋转流变仪对本实施例水凝胶敷料的温敏力学转变性能进行表征，其中温度扫描范围设置为20-50℃，升温速率为2℃/min，剪切频率为1 Hz，剪切应变为0.1%，结果如图9所示，当温度从20℃升高至50℃，体系的损耗模量一直高于其储能模量（即损耗系数始终大于1），说明该体系始终为液体，无法形成水凝胶，即钙离子（Ca²⁺）的引入无法促进水凝胶的形成。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种体温引发成型的水凝胶敷料，其特征在于，其原料由摩尔比为（300-3000）：（0.05-5）：（0.1-1）的N-异丙基丙烯酰胺、铜盐和引发剂组成；

所述体温引发成型的水凝胶敷料的制备方法包括以下步骤：分别配制N-异丙基丙烯酰胺、铜盐以及引发剂水溶液，混合均匀后进行除氧、反应、提纯处理，即得所述体温引发成型的水凝胶敷料。

2.根据权利要求1所述的体温引发成型的水凝胶敷料，其特征在于，所述铜盐选自CuSO₄、CuCl₂、Cu(NO₃)₂中的一种。

3.根据权利要求1所述的体温引发成型的水凝胶敷料，其特征在于，所述引发剂选自(NH₄)₂S₂O₈、K₂S₂O₈中的一种。

4.根据权利要求1所述的体温引发成型的水凝胶敷料，其特征在于，混合后溶液中，N-异丙基丙烯酰胺的摩尔浓度为0.3-3.0 mol/L；和/或，铜盐的摩尔浓度为0.05-5mmol/L；和/或，引发剂的摩尔浓度为0.1-1.0 mmol/L。

5.根据权利要求1所述的体温引发成型的水凝胶敷料，其特征在于，所述混合的方式选自搅拌、超声中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的体温引发成型的水凝胶敷料，其特征在于，所述除氧的方式为鼓吹氮气。

7.根据权利要求1所述的体温引发成型的水凝胶敷料，其特征在于，所述反应的温度为10-60℃，所述反应的时间为5-72h。

8.根据权利要求1所述的体温引发成型的水凝胶敷料，其特征在于，所述提纯的方式为磷酸缓冲液浸泡冲洗。