CN114957431A - 一种皮肤抗皱多肽Cj2a2、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多肽合成，为了解决蜘蛛多肽应用时的诸多缺点，提供了一种皮肤抗皱多肽Cj2a2，该Cj2a2为一种含三对二硫键的紧密折叠小肽，其氨基酸全序列的一级结构为：N‑Tyr‑Cys‑Gln‑Lys‑Trp‑Met‑Trp‑Thr‑Cys‑Asp‑Ser‑Lys‑Arg‑Ala‑Cys‑Cys‑Glu‑Gly‑Leu‑Arg‑Cys‑Lys‑Leu‑Trp‑Cys‑Arg‑Lys‑Ile‑Ile‑C。本发明还提供了上述皮肤抗皱多肽Cj2a2的制备方法以及应用。本发明的皮肤抗皱多肽Cj2a2，其在保持较强皮肤抗皱功能的同时，显著降低了对心肌钠通道，脑钠通道抑制的风险。

Description

一种皮肤抗皱多肽Cj2a2、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及多肽合成的技术领域，具体而言，涉及一种皮肤抗皱多肽Cj2a2、制备方法及应用。
背景技术
随着经济社会的发展和生活水平的提高，大众对健康服务的需求日益增加，其中医美方向的消费投入势头强劲。目前医美行业广泛用于皮肤抗皱的是肉毒杆菌(Botox)，通过阻断神经与肌肉之间的信号传递，减少肌肉牵拉而引起的动态表情纹。然而，并非所有人在注射Botox后均可达到除皱的效果，同时还可能伴有面部肌肉麻痹无力，肌肉萎缩，吞咽困难等不良反应。
蜘蛛毒液是极其复杂的化学混合物，其中最为丰富的是肽类。是极具潜力的开发新型药理学工具和新型药物的活性分子资源库。大部分蜘蛛毒素作用于细胞膜上的各种电压门控离子通道或配体门控通道，因此它们是神经生物学研究的重要分子探针，也是发展新型药物的先导分子。
敬钊缨毛蛛毒素(Jingzhaotoxin,JZTX)是从我国珍稀蜘蛛敬钊缨毛蛛(Chilobrachys guangxiensis)粗毒中纯化到的一种新型肽类神经毒素。其中JZTX-V(β-Theraphotoxin-Cj2a)是一种作用于肌肉钠通道Nav1.4的抑制剂。通过阻断电压门控钠通道的电流，进而抑制动作电位的产生。基于JZTX-V在骨骼肌钠通道Nav1.4上的显著的效果，可以推断这类多肽可以提供非常强效的肌肉松弛作用，即提供迅速即时的抗皱效果。
尽管这类蜘蛛多肽可以有效抑制肌肉钠通道Nav1.4，具备除皱的应用潜力。但是他们用于药品、化妆品等产品时都还有诸多缺点，特别是：
1、对骨骼肌钠通道Nav1.4的过度抑制导致面部肌肉僵硬瘫痪；
2、对于骨骼肌、心肌钠、神经元钠通道的抑制造成的正常膜电信号的紊乱，产生严重不良反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种皮肤抗皱多肽Cj2a2，其在保持较强皮肤抗皱功能的同时，显著降低了对心肌钠通道，脑钠通道抑制的风险。
本发明的实施例通过以下技术方案实现：本发明提供了一种皮肤抗皱多肽Cj2a2(其三维结构如附图1所示)，该Cj2a2为一种含三对二硫键的紧密折叠小肽，其氨基酸全序列的一级结构为：N-Tyr-Cys-Gln-Lys-Trp-Met-Trp-Thr-Cys-Asp-Ser-Lys-Arg-Ala-Cys-Cys-Glu-Gly-Leu-Arg-Cys-Lys-Leu-Trp-Cys-Arg-Lys-Ile-Ile-C，其序列长度为29个氨基酸，等电点9.13，相对分子质量3391.15Da，其为有三对二硫键的可折叠多肽，具有紧密ICK模体，其中I-IV和II-V两对二硫键和中间的多肽主链形成一个大环，III-VI二硫键从环中穿过，在空间上形成一个类似于“结”的拓扑结构。
其设计依据为：在副作用较高的蜘蛛毒素多肽Cj2a基础上，使用结构模拟软件Rosetta模拟Cj2a2和骨骼肌钠通道Nav1.4的三维结构，分析高亲和力的复合物模型，得到了多对Cj2a2多肽和Nav1.4通道关键氨基酸残基的直接相互作用，这些氨基酸直接相互作用是Cj2a在钠通道上高亲和力的基础；通过对Cj2a上带电氨基酸残基和疏水氨基酸残基进行突变，可以适度弱化Cj2a对钠通道的阻滞作用，同时兼顾在酸性和碱性条件下保持稳定；因此，本申请在野生型Cj2a上选择和骨骼肌Nav1.4通道有相互作用的第5位色氨酸W改造为丙氨酸A，第22位赖氨酸K改造为甘氨酸G；同时为了保持等电点稳定和靶点专一，将第17位谷氨酸E改造为谷氨酰胺Q，第20位赖氨酸R改造为精氨酸K，第28位异亮氨酸I改造为亮氨酸L，进而得到设计改造的多肽Cj2a2(YCQKAMWTCDSKRACCQGLKCGLWCRKLI)。
本发明还提供了上述皮肤抗皱多肽Cj2a2的制备方法，包括如下步骤：
(1)根据设计的氨基酸序列(N-Tyr-Cys-Gln-Lys-Trp-Met-Trp-Thr-Cys-Asp-Ser-Lys-Arg-Ala-Cys-Cys-Glu-Gly-Leu-Arg-Cys-Lys-Leu-Trp-Cys-Arg-Lys-Ile-Ile-C)，使用固相合成法合成得到粗多肽；
(2)对步骤(1)合成得到的粗多肽采用谷胱甘肽氧化还原法复性；
(3)将步骤(2)所得到的复性液通过HPLC反相柱层析脱盐纯化，鉴定其纯度，直到多肽的纯度不低于95％。
本发明还提供了将上述的皮肤抗皱多肽Cj2a2应用于药品或者化妆品。
本发明实施例的技术方案至少具有如下优点和有益效果：本发明的皮肤抗皱多肽Cj2a2，兼具稳定、生产成本低等特点、在保持较强皮肤抗皱功能的同时，显著降低了对心肌钠通道，脑钠通道抑制的风险。
附图说明
图1为本发明提供的皮肤抗皱多肽Cj2a2的三维结构；
图2为本发明实验例2提供的野生型和突变型多肽的功能检测。
具体实施方式
实施例
本实施例提供了一种皮肤抗皱多肽Cj2a2及其制备方法，包括如下步骤：
(1)根据设计的氨基酸序列：N-Tyr-Cys-Gln-Lys-Trp-Met-Trp-Thr-Cys-Asp-Ser-Lys-Arg-Ala-Cys-Cys-Glu-Gly-Leu-Arg-Cys-Lys-Leu-Trp-Cys-Arg-Lys-Ile-Ile-C，用固相合成法合成得到粗多肽；
(2)线性多肽高级结构复性折叠。对于合成得到的线性肽采用谷胱甘肽氧化还原法复性，具体为：将10mg线性肽溶解于100ml、pH＝8.0含5mM GSH,0.5mM GSSG,0.1M TrisHCl,0.1M NaCl溶液中，25℃温箱放置24h，通过RP-HPLC检测复性效果并收集洗脱峰，质谱检测纯度和复性结果。
(3)将复性液通过HPLC反相柱层析脱盐纯化，鉴定其纯度，直到多肽的纯度不低于95％；
HPLC纯化及鉴定方法：将10ml复性液用0.22μm滤膜过滤，流动相A为0.1％三氟醋酸-水，流动相B为0.1％三氟醋酸-乙腈，待基线平稳后开始上样，色谱柱为硅胶烷基键合相C18柱(4.6mm×300mm，胶粒大小5μm，孔径大小为100A)，采用二元流动相梯度洗脱系统，进行线性梯度洗脱，即在200min内，流动相B在洗脱剂中的含量从0％-100％按线性关系增长，流速1mL/min，检测波长280nm，25℃下测定。
(4)通过基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF)测定收集到的单峰，复性后的分子量为3391Da；
方法：将纯化后的多肽溶于去离子水中，配置成1μM的溶液，取10μL与等体积的饱和基质溶液(将α-氰基-4-羟基肉桂酸溶于含0.1％三氟醋酸的50％乙腈溶液中，制成饱和溶液，离心，取上清液)混合后测定。
(5)通过等电聚焦电泳测定纯化后的多肽的等电点为9.13，并采用自动氨基酸测序仪测定纯化后多肽的氨基酸序列结构，确定为YCQKAMWTCDSKRACCQGLKCGLWCRKLI。
实验例1
皮肤抗皱多肽Cj2a2在脂性物质中的分散性。
本实验例为验证皮肤抗皱多肽Cj2a2在脂性物质中的分散性，其中所使用的皮肤抗皱多肽Cj2a2为通过实施例的制备步骤所得到的(下同)，具体如下。
取羊毛脂1000g、Cj2a2多肽1000mg，室温与SHW/R型移动式高剪切乳化机中混合均匀，搅拌速度120rpm/min，搅拌30分钟。混匀后，分装成5ml每管。这种条件下Cj2a2的理论含量为1mg/g。取分装20管，精密称取适量1g混合物(约相当Cj2a2 0.1mg 10ml)于量瓶中，加20％乙醇溶液，使溶解并稀释至刻度，精密量取2ml用Folin酚法进行蛋白定量。
实验结果表明20份样品中Cj2a2的平均含量为0.90±0.05mg/g，且每分样品含量范围均在理论含量的90％以内。说明设计的Cj2a2在脂性环境中具有很好的分散性。所述抗皱肽Cj2a2可用于抗皱护肤品的开发。
实验例2
皮肤抗皱多肽Cj2a2的电生理功能实验。
电压门控钠离子通道的记录模式是胞外高钠体系，细胞外液为(mM)：140NaCl,3KCl,1MgCl2,1CaCl2,10HEPES NaOH调pH至7.3；细胞内液为(mM):140CsF,1EGTA,10NaCl,3KCl,10MgCl2 CsOH调pH至7.3。钠离子通道的记录方式是钳制电压80mV 20ms；测试电压10mV 50ms；钳制电压80mV 20ms，这种记录不断循环重复直至电流稳定。将瞬时表达有Nav1.4的细胞置于RSC-200(BioLogic)快速灌流加药系统的8联管前，先打开Bathsolution通道，通过切换不同的通道，分别给予100nM野生型Cj2a，100nM突变型Cj2a2。
结果如附图2所示，可以看到野生型Cj2a完全抑制Nav1.4的电流(图2A)；突变型Cj2a2部分抑制了Nav1.4的电流(图2E)，抑制约40％，保留了60％左右的肌肉电流传导。同时该浓度下的Cj2a2，对其他承担重要生理功能的钠通道，例如Nav1.2,Nav1.5,Nav1.7几乎没有活性(图2F-H)；而野生型Cj2a2在Nav1.2,Nav1.5,Nav1.7均有抑制效果(图2B-D)，因此改造后的多肽保证了靶点专一性。通过创造性的设计和改造，该多肽具有适度抑制肌肉收缩的功能，且不会作用于Nav1.2,Nav1.5,Nav1.7等其它离子通道而产生严重副作用。
实验例3
细胞毒性测定实验。
本实验例用MTT法检测该抗皱肽Cj2a2对人皮肤成纤维细胞HFF-1毒性。
人皮肤成纤维细胞HFF-1购于昆明细胞库。先将成纤维细胞于含有15％胎牛血清以及双抗(青霉素和链霉素各100U/ml)的DMEM中培养，待细胞长满后，用0.25％的胰蛋白酶消化下来，用上述培养基洗两次，重新悬浮细胞，细胞计数后将细胞悬浮液100μl加入到96孔细胞培养板中，使每孔细胞数达到105个。加入样品，对照组加入相同体积的灭菌超纯水，置37℃，5％CO2培养箱内培养24h。培养结束后，96孔细胞培养板每孔加入20μl，5mg/ml MTT溶液(用细胞培养PBS缓冲液配制)，继续培养5h，用注射器吸出孔中液体，每孔加入100μlDMSO，用移液枪吹打几次使紫色结晶完全溶解。酶标仪检测光吸收，测定波长490nm，参考波长630nm。结果如下表1所示。
表1皮肤抗皱多肽Cj2a2对HFF-1细胞的毒性
Cj2a2浓度(μg/ml) 细胞毒性％
1 0.00
50 2.24±0.62
200 4.76±0.95
结果如表2所示，表明抗皱肽Cj2a2浓度为160μg/ml时的细胞毒性只有5.14％，说明抗皱肽Cj2a2对人皮肤成纤维细胞细胞毒性非常小，对人体正常皮肤细胞不会产生伤害，因此十分利于其进一步的开发应用。
实验例4
抗皱功能测定。
本实验例测定皮肤抗皱肽Cj2a2对UVB照射引起的皱纹的影响。
通过改变紫外线照射时间来控制照射到每只小鼠背侧的UVB能量。每只小鼠的最小红斑剂量(MED)约为36mj/cm2。使用生理盐水配置Cj2a2母液，浓度为200ng/ml。每天将Cj2a2(生理盐水稀释后体积为0.5ml/每只小鼠，多肽总量分别为10ng和100ng/只小鼠)局部涂抹于每只小鼠背部，持续12周。UVB的初始剂量设定为36mJ/cm2，随后在第1-4周增加到54mJ/cm2，在第4-7周增加到72mJ/cm2，在第7-10周增加到108mJ/cm2，最后在第10-12周增加到122mJ/cm2。UVB照射的频率设定为每周三次，然后局部施用赋形剂(对照)和Cj2a2。
在该方案中，从UVB照射开始后6周左右，肉眼开始观察背部区域的皱纹。为了评估UVB照射后皱纹的形成，在6周和9周时用戊巴比妥(50mg/kg体重)腹腔注射麻醉每只无毛小鼠，根据分级标准，评估皱纹形成的程度(表2)。分级评分标准：0无粗糙皱纹；2观察到背部皮肤区域有一些浅而粗糙的皱纹(Bisset 1级)；4在整个背部皮肤上观察浅而粗糙的皱纹(Bisset 2级)；6在背部皮肤上观察到一些深而长的皱纹(Bisset 3级)(分级依据参考Photochem.Photobiol.1987,46,367–378.)。从结果可以看出，Cj2a2(100ng)组和Cj2a2(10ng)组的6周和9周皱纹评分都远小于紫外对照组，表明设计的抗皱多肽Cj2a2具有良好的抗皱效果(**P<0.05)。
表2抗皱多肽Cj2a2的抗皱效果评分
组别 空白对照 紫外对照 Cj2a2(100ng) Cj2a2(10ng)
6周皱纹评分 0.0±0.0 4.05±0.67 1.29±0.24** 2.31±0.34**
9周皱纹评分 0.0±0.0 5.12±0.76 1.58±0.46** 2.62±0.46**
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种皮肤抗皱多肽Cj2a2，其特征在于，该Cj2a2为一种含三对二硫键的紧密折叠小肽，其氨基酸全序列的一级结构为：N-Tyr-Cys-Gln-Lys-Trp-Met-Trp-Thr-Cys-Asp-Ser-Lys-Arg-Ala-Cys-Cys-Glu-Gly-Leu-Arg-Cys-Lys-Leu-Trp-Cys-Arg-Lys-Ile-Ile-C。
2.一种如权利要求1所述的皮肤抗皱多肽Cj2a2的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)根据设计的氨基酸序列，合成得到粗多肽；
(2)对步骤(1)所制得的产物进行复性；
(3)将步骤(2)所得到的产物进行纯化。
3.根据权利要求2所述的皮肤抗皱多肽Cj2a2的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的合成方法为固相合成法。
4.根据权利要求2所述的皮肤抗皱多肽Cj2a2的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，对步骤(1)合成得到的粗多肽采用谷胱甘肽氧化还原法复性。
5.根据权利要求2所述的皮肤抗皱多肽Cj2a2的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，将步骤(2)所得到的复性液通过HPLC反相柱层析脱盐纯化，鉴定其纯度，直到多肽的纯度不低于95％。
6.一种如权利要求1-5任一所述的皮肤抗皱多肽Cj2a2应用于药品或者化妆品。
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