CN114949623A - 一种无线无电池光声动力混合治疗丸及其制备方法、应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及癌症物理治疗技术领域，公开了一种无线无电池光声动力混合治疗丸及其制备方法、应用，治疗丸主要由无线供电单元、微米级LED阵列以及柔性透明生物相容性封装组成，用于植入体内肿瘤附近对肿瘤细胞进行照射。超声波作用于无线供电单元后，无线供电单元将接收到的超声波能量转化为电能，可以激活LED作为光源，用于PDT的光动力治疗；而且超声波还可以作为SDT的直接途径，对肿瘤细胞进行声动力治疗，可以在超声源驱动下实现对肿瘤细胞进行SDT和PDT。

Description

一种无线无电池光声动力混合治疗丸及其制备方法、应用

技术领域

本发明涉及癌症物理治疗技术领域，具体涉及一种无线无电池光声动力混合治疗丸及其制备方法、应用。

背景技术

癌症是导致人口死亡的主要原因之一。目前为止，手术、化疗和放疗是肿瘤临床治疗的主要策略，同时对正常组织的副作用通常是不可避免的。作为前瞻性的手段，一些新的治疗方法由于作为肿瘤消融的安全方式而引起了极大的关注，例如光动力疗法(Photodynamic therapy：PDT)和声动力疗法(sonodynamic therapy：SDT)。PDT是一种临床方法，其中光学照明选择性地激活光敏药物（称为光敏剂），在没有副作用的情况下破坏恶性细胞。SDT是另一种治疗恶性肿瘤的现代方法，基于使用由特殊声敏剂和局部放大的低强度超声。

现有PDT器件通常为有线的光纤以及光纤一端连接的大型医疗设备。在治疗过程中，将光纤植入肿瘤附近，在强光下进行短期治疗，但电致发光性能较弱，不足以清除肿瘤，若提高治疗强度，则可能损伤周围神经血管。目前，研究人员为了避免因PDT过度暴露而产生副作用，开发了一些低辐照度的PDT癌症治疗器件，然而驱动LED的无线电源需要具有特定工作范围的能量传输装置，极大地限制患者的治疗时间和空间。与此同时，进入肿瘤区域的光传输依赖于通过手术或内窥镜植入的光纤，但它们与皮肤损伤的不相容性和复杂的操作不利于肿瘤的长期治疗。

目前的SDT通常需要大型的超声发射装置在肿瘤位置附近治疗，在一定功率下进行相应的治疗，但是过高功率的超声波对人体有一定的伤害，在清除肿瘤的同时会对人体正常组织造成一定的伤害。

最近的研究表明，一种由射频无线供电单元和LED光源集成的无线微型植入式设备可以满足光传输的多功能性以及体内空间和时间精度的要求。然而，对于射频无线供电，在体内接收能量的无线线圈可能会对正常组织、皮肤吸收、神经系统疾病和其他额外的潜在风险产生不必要的热效应。这里，癌症治疗器件可以接收超声机械位移并将其转换为电能，所以超声可能是为植入物器件供电的良好候选者。PDT和SDT的联合可能进一步激活致敏剂而取得更好的抗肿瘤治疗效果。然而，现有的技术无法同时实现光动力学疗法和声动力学疗法对于躯体深部肿瘤的治疗。

发明内容

基于以上问题，本发明提供一种无线无电池光声动力混合治疗丸及其制备方法、应用，超声波作用于无线供电单元后，无线供电单元将接收到的超声波能量转化为电能，可以激活LED作为光源，用于PDT的光动力治疗；而且超声波还可以作为SDT的直接途径，对肿瘤细胞进行声动力治疗，可以在超声源驱动下实现对肿瘤细胞进行SDT和PDT。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种无线无电池光声动力混合治疗丸，包括无线供电单元、LED阵列，无线供电单元用于接收超声波能量并转化为电能，LED阵列与无线供电单元电性连接，无线供电单元与LED阵列包覆在柔性透明的生物相容性封装内。

上述方案中，通过无线供电单元将接收超声波能量并转化为电能，为LED阵列供电，不仅实现了电源需求，而且是通过将超声波转换为电能的方式实现供电，无需配置电池，也无需配置电池与LED阵列之间的输电线缆，简化整体结构，且不会对正常组织等产生热效应等伤害。

进一步地，无线供电单元为压电材料制得的半球壳体结构，并通过接引电极与LED阵列电性连接。

进一步地，生物相容性封装材质为聚二甲基硅氧烷。

为实现上述技术效果，本发明还提供了一种无线无电池光声动力混合治疗丸的制备方法，包括如下步骤：

用乙醇和去离子水对无线供电单元进行预清洁，并在室温下在烘箱中干燥；

将无线供电单元与LED阵列焊接，使电性连接；所述无线供电单元由可将超声波能量转化为电能的材料制得；

将焊接好的无线供电单元与LED阵列用生物相容性封装进行密封包覆。

进一步地，无线供电单元为压电材料制得的半球壳体，接引电极为Ag电极，压电材料的输出端与LED阵列通过Ag电极电性连接。

为实现上述技术效果，本发明还提供了基于无线无电池光声动力混合治疗丸的治疗系统，其特征在于：包括无线无电池光声动力混合治疗丸，以及用于向无线无电池光声动力混合治疗丸发射超声波的超声波发生装置。

为实现上述技术效果，本发明还提供了用于构建抗肿瘤模型的系统，包括底座，底座上安装有细胞培养装置，所述底座上还安装有用于向细胞培养装置发射超声波的超声波发生装置；还包括如权利要求1-4中任意一项所述的无线无电池光声动力混合治疗丸，用于向细胞培养装置发射一定波长的光线。

进一步地，细胞培养装置与底座上表面之间设置有超声透射凝胶层。

进一步地，细胞培养装置为透明材质制得的多孔板，所述无线无电池光声动力混合治疗丸安装于超声透射凝胶层内。

为实现上述技术效果，本发明还提供了基于无线无电池光声动力混合治疗丸抗肿瘤模型构建方法，该方法基于用于构建抗肿瘤模型的系统实现，其特征在于，包括如下步骤：

在细胞培养装置内放入含有肿瘤细胞的细胞液；

在避光条件下将卟啉加入到细胞培养装置中与细胞液混合；

采用超声波照射无线无电池光声动力混合治疗丸和含有肿瘤细胞的细胞液，并用无线无电池光声动力混合治疗丸在超声波激发下产生的光照射含有肿瘤细胞的细胞液，获得基于无线无电池光声动力混合治疗丸抗肿瘤模型。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1.本发明治疗丸主要由无线供电单元、微米级LED阵列以及柔性透明生物相容性封装组成，用于植入体内肿瘤附近对肿瘤细胞进行照射。超声波作用于无线供电单元后，无线供电单元将接收到的超声波能量转化为电能，可以激活LED作为光源，用于PDT的光动力治疗；而且超声波还可以作为SDT的直接途径，对肿瘤细胞进行声动力治疗，可以在超声源驱动下实现对肿瘤细胞进行SDT和PDT。

2.通过构建无线供电单元、微米级LED阵列以及柔性透明生物相容性封装组成的治疗丸，不仅实现了电源需求，而且是通过将超声波转换为电能的方式实现供电，无需配置电池和冗长的输电线缆，简化整体结构，且不会对正常组织等产生热效应等伤害。

3.由超声换能器驱动治疗丸，同时实现无线供电和治疗的控制；光和超声波可以同时作用于敏化剂卟啉，可对细胞培养装置内的肿瘤细胞产生消杀作用，获得的基于无线无电池光声动力混合治疗丸抗肿瘤模型，用于对无线无电池光声动力混合治疗丸的治疗效果评价。

附图说明

图1为实施例1或2中无线无电池光声动力混合治疗丸的结构示意图；

图2为实施例1中植入式无线无电池光声动力混合治疗丸的工作过程示意图；

图3为实施例2中用于构建抗肿瘤模型的系统的结构示意图；

图4为实施例2中各试验与对照组的细胞活力对比图；

其中，1、无线供电单元；2、LED阵列；3、生物相容性封装；4、接引电极；5、底座；6、细胞培养装置；7、超声波发生装置；8、治疗丸；9、超声透射凝胶层。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。

实施例：

参见图1，一种无线无电池光声动力混合治疗丸，包括无线供电单元1、LED阵列2，无线供电单元1用于接收超声波能量并转化为电能，LED阵列2与无线供电单元1电性连接，无线供电单元1与LED阵列2包覆在柔性透明的生物相容性封装3内。

在本实施例中，无线无电池光声动力混合治疗丸8的结构如图1所示，治疗丸8主要由无线供电单元1、微米级LED阵列2以及柔性透明生物相容性封装3组成，用于植入体内肿瘤附近对肿瘤细胞进行照射。

通过治疗丸与超声波发生装置的配合，形成基于无线无电池光声动力混合治疗丸的治疗系统，超声波作用于无线供电单元1后，无线供电单元1将接收到的超声波能量转化为电能，可以激活LED作为光源，用于PDT的光动力治疗，无需配置电池和冗长的输电线缆，简化整体结构，且不会对正常组织等产生热效应等伤害；而且超声波还可以作为SDT的直接途径，对肿瘤细胞进行声动力治疗，可以在超声源驱动下实现对肿瘤细胞进行SDT和PDT。

本实施例中的无线无电池光声动力混合治疗丸8植入体内进行治疗的过程如图2所示，将包覆有生物相容性柔性封装的治疗丸8植入目标肿瘤附近，卟啉用注射器注射到目标肿瘤中，卟啉既可以做为光敏剂和声敏剂；无线供电单元1由半球壳的压电材料制得，直径为6.35mm，球壳厚度0.76mm，并通过接引电极4与LED阵列2电性连接。半球壳压电材料作为无线供电单元1，可以在体内全方位接收超声波能量并将其转化为电能，电能进一步通过LED阵列2转化为光能，可直接作用于人体内部的肿瘤细胞。具体作用原理为：光和超声波可以充分激活敏化剂，导致局部产生细胞毒性活性氧(ROS)，直接杀死肿瘤细胞。通过空间和时间控制，可以定制用于肿瘤消融的混合疗法以获得最大功效和最小副作用。

本实施例采用的是具有柔性的生物相容性封装3将无线供电单元1和LED阵列2进行封装，可以提高治疗丸8与生物体的相容性，减小生物体对治疗丸8的排异反应。本实施例中的治疗丸8的生物相容性封装3采用PDMS与固化剂混合物，固化后形成的弹性体直径范围约为7mm，高度约为4mm，体积小，易于植入生物体内，且创口小。

本实施例中的LED阵列2由多个微米级470nm波长的LED串联或者并联而得。

本实施例中的无线无电池光声动力混合治疗丸8的制备方法，包括如下步骤：

用乙醇和去离子水对无线供电单元1进行预清洁，并在室温下在烘箱中干燥；

将无线供电单元1与LED阵列2焊接，使电性连接；无线供电单元由可将超声波能量转化为电能的材料制得；

将液态PDMS和固化剂搅拌均匀，在真空环境下处理以消除气泡；

本实施例是将质量比为10:1的液态二甲基硅氧烷（PDMS）和固化剂搅拌均匀，在真空环境下处理5分钟以消除气泡；

将焊接好的无线供电单元1与LED阵列2用PDMS和固化剂的混合液封装并自然干燥，使PDMS形成聚二甲基硅氧烷弹性体。

本实施例中的PDMS与固化剂的混合液是混合均匀并处理消泡后，预先加入半球形凹槽模具中，然后将焊接好的无线供电单元1与LED阵列2浸入模具中的PDMS和固化剂的混合液液位下方，自然干燥过程中PDMS形成聚二甲基硅氧烷弹性体，将无线供电单元1与LED阵列2封装在其内；最后将封装有无线供电单元1与LED阵列2的弹性体从模具中脱出即得。本实施例选用的是美国道康宁的SYLGARD 184硅橡胶（即PDMS）及其配套的固化剂。

本实施例中的无线供电单元1为压电材料制得的半球壳体，接引电极4为Ag电极，压电材料的输出端与LED阵列2通过Ag电极电性连接。

实施例2：

参见图1和图3、图4，基于无线无电池光声动力混合治疗丸抗肿瘤模型构建方法，包括如下步骤：

在细胞培养装置6内放入含有肿瘤细胞的细胞液；

在避光条件下将卟啉加入到细胞培养装置6中与细胞液混合；

采用超声波照射无线无电池光声动力混合治疗丸8和含有肿瘤细胞的细胞液，并用无线无电池光声动力混合治疗丸8在超声波激发下产生的光照射含有肿瘤细胞的细胞液，获得基于无线无电池光声动力混合治疗丸8抗肿瘤模型。

本实施例的方法通过用于构建抗肿瘤模型的系统实现，如图3所示，该系统包括底座5，底座5上安装有细胞培养装置6，底座5上还安装有用于向细胞培养装置6发射超声波的超声波发生装置7；还包括无线无电池光声动力混合治疗丸8，用于向细胞培养装置6发射一定波长的光线。

在本实施例中，超声波发生装置7位于细胞培养装置6下方，然后将肿瘤细胞接种到细胞培养装置6中，进行细胞培养。然后再黑暗环境下向细胞培养物中加入敏化剂卟啉。经过一段时间后，由超声换能器驱动治疗丸8。当超声波发生装置7启动打开时，治疗丸8的LED阵列2立即变亮，同时实现无线供电和治疗的控制。光和超声波可以同时作用于敏化剂卟啉，对细胞培养装置6内的肿瘤细胞产生消杀作用，获得的基于无线无电池光声动力混合治疗丸8抗肿瘤模型，用于对无线无电池光声动力混合治疗丸8的治疗效果评价。

本实施例中的细胞培养装置6与底座5上表面之间设置有超声透射凝胶层9（超声波耦合剂），可以起到减少声阻差的作用，有利于超声波对治疗丸8的驱动以及对肿瘤细胞的超声消融。

细胞培养装置6为透明材质制得的多孔板，无线无电池光声动力混合治疗丸8安装于超声透射凝胶层9内。多孔板内可以同时进行多个肿瘤细胞液培养，并通过同一超声波源和治疗丸8照射，建立多个具有可比性的基于无线无电池光声动力混合治疗丸8抗肿瘤模型，便于进行对照分析。

本实施例以4T1细胞构建基于无线无电池光声动力混合治疗丸8抗肿瘤模型为例进行详细说明：

将4T1细胞以每孔2×105个细胞接种到6孔板（Corning Inc.，New York，USA）中，并在37°C、5%CO2下孵育24小时。然后，在黑暗中向细胞培养物中加入12 μL(100 μg/mL)卟啉。加入敏化剂12小时后，由超声换能器驱动治疗丸8，介质为超声透射凝胶，贴附在实验板组上3小时（如图3所示）。在超声波下，带有LED的器件可以提供治疗剂量的光作为PDT，以及直接SDT。可以实现优化的敏化剂（卟啉）激活，用于杀死肿瘤细胞，得到基于无线无电池光声动力混合治疗丸8的抗肿瘤模型。

24小时后，使用CCK8试剂盒（Solarbio）检测细胞活力，用多检测酶标仪检测了450nm波长下相应的吸光度，表征4T1细胞的活力变化。用于评价治疗丸8在体外培养条件下对4T1乳腺癌细胞的增殖能力抑制效果评价。

此外，本实施例还通过该用于构建抗肿瘤模型的系统进行了仅用敏化剂、仅超声、超声/敏化剂、无线无电池光声动力混合治疗丸8不同方式作用于4T1细胞的对比试验，对照组为同条件下不添加任何物质的4T1细胞培养。如图4所示，获得的试验对比数据表明活力分别较对照组降低了11.4%、14.8%、36.4%和47.9%。表明治疗丸8在体外培养条件下显著抑制4T1乳腺癌细胞的增殖能力。

如上即为本发明的实施例。上述实施例以及实施例中的具体参数仅是为了清楚表述发明验证过程，并非用以限制本发明的专利保护范围，本发明的专利保护范围仍然以其权利要求书为准，凡是运用本发明的说明书及附图内容所作的等同结构变化，同理均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种无线无电池光声动力混合治疗丸，其特征在于，包括无线供电单元、LED阵列，所述无线供电单元用于接收超声波能量并转化为电能，所述LED阵列与无线供电单元电性连接，所述无线供电单元与所述LED阵列包覆在柔性透明的生物相容性封装内。

2.根据权利要求1所述的无线无电池光声动力混合治疗丸，其特征在于：所述无线供电单元为压电材料制得的半球壳体结构，并通过接引电极与LED阵列电性连接。

3.根据权利要求2所述的无线无电池光声动力混合治疗丸，其特征在于：所述生物相容性封装材质为聚二甲基硅氧烷。

4.一种无线无电池光声动力混合治疗丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

用乙醇和去离子水对无线供电单元进行预清洁，并在室温下在烘箱中干燥；

将无线供电单元与LED阵列焊接，使电性连接；所述无线供电单元由可将超声波能量转化为电能的材料制得；

将焊接好的无线供电单元与LED阵列用生物相容性封装进行密封包覆。

5.根据权利要求4所述的无线无电池光声动力混合治疗丸的制备方法，其特征在于，所述无线供电单元为压电材料制得的半球壳体，接引电极为Ag电极，压电材料的输出端与LED阵列通过Ag电极电性连接。

6.基于无线无电池光声动力混合治疗丸的治疗系统，其特征在于：包括权利要求1-3中任意一项所述的无线无电池光声动力混合治疗丸，以及用于向无线无电池光声动力混合治疗丸发射超声波的超声波发生装置。

7.用于构建抗肿瘤模型的系统，包括底座，其特征在于：所述底座上安装有细胞培养装置，所述底座上还安装有用于向细胞培养装置发射超声波的超声波发生装置；还包括如权利要求1-4中任意一项所述的无线无电池光声动力混合治疗丸，用于向细胞培养装置发射一定波长的光线。

8.根据权利要求7所述的用于构建抗肿瘤模型的系统，其特征在于：所述细胞培养装置与底座上表面之间设置有超声透射凝胶层。

9.根据权利要求8所述的用于构建抗肿瘤模型的系统，其特征在于：所述细胞培养装置为透明材质制得的多孔板，所述无线无电池光声动力混合治疗丸安装于超声透射凝胶层内。

10.基于无线无电池光声动力混合治疗丸抗肿瘤模型构建方法，该方法基于权利要求7中的用于构建抗肿瘤模型的系统实现，其特征在于，包括如下步骤：

在细胞培养装置内放入含有肿瘤细胞的细胞液；

在避光条件下将卟啉加入到细胞培养装置中与细胞液混合；

采用超声波照射无线无电池光声动力混合治疗丸和含有肿瘤细胞的细胞液，并用无线无电池光声动力混合治疗丸在超声波激发下产生的光照射含有肿瘤细胞的细胞液，获得基于无线无电池光声动力混合治疗丸抗肿瘤模型。

Images