CN114939101A - 一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种水凝胶及其制备方法，特别涉及一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法，能够通过调节一种合成的含醚氧键多组分聚合物的组分变化和比例，设定产品所需相变形态温度数，添加且调节复配修饰剂组分的百分比，达到不同功能效果的可以整块轻松无粘连揭起的可逆性转换反向智能水凝胶。一种合成的含醚氧键多组分聚合物16～30%、复配修饰剂9～12%、助剂8～15%、应用辅料0.3～2%、疗效物1～2％、功能性添加剂1～2％、去离子水余量。

Description

一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘 连揭起智能水凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种水凝胶及其制备方法，特别涉及一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法，能够通过调节一种合成的含醚氧键多组分聚合物的组分变化和比例，设定产品所需相变形态温度数，添加且调节复配修饰剂组分的百分比，达到不同功能效果的可以整块轻松无粘连揭起的可逆性转换反向智能水凝胶。

背景技术

水凝胶是以水为分散介质的凝胶，是一种高分子网络体系，其性质柔软，能保持一定的形状，能吸收大量的水。被广泛用于多种领域，如：在化妆品中的面膜、退热贴、镇痛贴等日化和医用技术领域；

水凝胶有各种分类方法，根据水凝胶网络键合的不同，可分为物理凝胶和化学凝胶。物理凝胶是通过物理作用力如静电作用、氢键、链的缠绕等形成的，这种凝胶是非永久性的，通过加热凝胶可转变为溶液，所以也被称为假凝胶或热可逆凝胶。许多天然高分子在常温下呈稳定的凝胶态，如k2型角叉菜胶、琼脂等；在合成聚合物中，聚乙烯醇（PVA）是一典型的例子，经过冰冻融化处理，可得到在60℃以下稳定的水凝胶。化学凝胶是由化学键交联形成的三维网络聚合物，是永久性的，又称为真凝胶；

根据水凝胶对外界刺激的响应情况可分为传统的水凝胶和环境敏感的水凝胶两大类。 [0003传]统的水凝胶对环境的变化如温度或pH等的变化不敏感，申请号201611054914.1，申请人为丹阳市雅本化工技术有限公司，发明名称为水凝胶，提供了一种新型水凝胶，由含硅单体：25～55％；亲水单体：35～65％； 聚乙二醇二丙烯酸酯：1～3％；交联剂：1～2％；粘合剂：1～2％；保湿剂：5～10％组成，主要解决隐形眼镜佩戴缺氧等问题。

而环境敏感的水凝胶是指自身能感知外界环境（如温度、pH、光、电、压力等）微小的变化或刺激，并能产生相应的物理结构和化学性质变化甚至突变的一类高分子凝胶。此类凝胶的突出特点是在对环境的响应过程中其溶胀行为有显著的变化，利用这种刺激响应特性可将其用做传感器、控释开关等，这是研究者最感兴趣的课题之一；

温度敏感性凝胶是近年来敏感性凝胶研究中的一个热点问题。所谓温敏性凝胶，它对环境的温度变化能产生响应，即当周围环境温度发生变化时，凝胶自身的性质随之改变。目前研究较多的是随温度变化而发生体积相变的凝胶，当环境温度发生微小变化时，凝胶体积会随之发生数倍或数十倍的变化，当达到并超过某临界区域时，甚至会发生不连续的突跃性变化，即所谓体积相变。这种凝胶具有一定比例的疏水和亲水基团，温度的变化可影响这些基团的疏水作用以及聚合物链间的氢键作用，从而使凝胶结构改变，发生体积相变。我们将该温度称为相变温度。一般地，温敏性凝胶对温度变化的响应有两种类型：

一种是在温度低于相变温度时呈收缩状态，当温度升高超过相变温度时则处于膨胀状态，这种温敏凝胶被称为热胀温敏凝胶；另一种与之相反，在温度高于相温度时呈收缩状态，被称为热缩温敏凝胶；

PNIPAAm是典型的温度敏感聚合物，1984年Tanaka等人首次观察到了水凝胶的热敏性，提出了智能水凝胶（环境敏感性水凝胶）这一新概念。他们发现，用 N,N-亚甲基双丙烯酰胺交联的聚N-异丙基丙烯酰胺的水凝胶（PNIPAAm）在某一临界温度附近，随温度的微小变化，从亲水状态转变成疏水状态，体积变化可达几十至几百倍，这种水凝胶称为温敏性水凝胶；

PAAc网络热胀温敏性，卓仁禧等通过共聚得到了（丙烯酸）-co-（丙烯腈）水凝胶，通过性能研究发现，在12℃下，它在不同PH条件下的溶胀率相差很大；在较高温度下（62℃）,其在水中的溶胀率随时间的延长而逐渐增加，而在弱碱性和酸性条件下的溶胀率变化则不太明显，属于“热胀型”水凝胶。

申请号为201180020341.X，申请人为帝人株式会社，发明名称为水凝胶，本发明的目的是提供具有长期稳定性的多糖衍生物的水凝胶，广泛应用于使创伤部位保持湿潤状态的创伤覆盖材料或用于组织修复的填充材料、细胞培养的培养基、药物传递系统的载体等医疗领域。

CN201811178474.X所公开的一种超温度变化的可逆性液态-凝胶转换反向智能水凝胶及其制备方法由于存在对于含醚氧键聚合物的具体机理存在缺陷至使被中国专利号：CN201410264983.X，一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用所公开，但依据现有的专利包括CN201811178474.X、CN201410264983.X在内的水凝胶，在-15～4℃极低温下为液态存在流变性问题，以及皮肤适应性的问题，且在储存过后的胶凝温度普遍降低或升高了，对客户的产品有很大的影响；所釆用亲水链比例较高的泊洛沙姆407、188等由于具有较高的临界胶束浓度值，往往面临载药量低、药物易泄露；物理强度低，外伤清理换药时，泊洛沙姆的传统成膜技术，只可撕或抹掉，如用于敷料易粘着创面，更换时会造成二次创伤；

目前已有的研究资料显示，低浓度P407在短时间应用时没有出现严重的副反应事件，但反复、长时间应用时，要密切注意其对应用部位以及机体的影响。

温度响应性对于水凝胶在药物控制释放领域中的应用具有较大的意义

水凝胶在医药学、生物科学领域具有广阔的应用前景，然而还存在对刺激的响应速率较慢、机械强度差等问题，生物相容性、生物降解性、细胞毒性、剌激性、免疫原性等问题，这也是今后需要重点解决的问题；

而天然高分子由于具有更好的生物相容性、对环境的敏感性以及丰富的来源、低廉的价格，因而正在引起越来越多学者的重视。

发明内容

鉴于此，本发明针对现有技术的不足，一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法，能够通过调节一种合成的含醚氧键多组分聚合物的组分变化和比例，设定产品所需相变形态温度数，添加且调节复配修饰剂组分的百分比，达到不同的功能效果，较好的可以整块轻松无粘连揭起的可逆性转换反向智能水凝胶；

该水凝胶融合了液体制剂和凝胶制剂的优点，可以通过感知环境温度的变化进而产生相应体积变化，不需要任何交联剂即可以形成固体形态的可逆性水凝胶；这种状态的变化超温度可在固液两相间互变，当温度降低后又转变成溶液，可反复使用；具有良好的可逆性反向温敏性、生物相容性和缓释性，它无毒、无害、生物相容性好，通过调节组分的变化：

⑴调节一种合成的含醚氧键聚合物组分的变化，在-25～4℃极低温下为液态，在应用温度上升到12～55℃，发生体积相转变，其吸水饱和度降低，水分从凝胶内部释出；这样，在温度的刺激下，能引发膜中的营养成分除通过膜本身的渗透作用而作用于皮肤外，还可以随着水分的释出而释出，进而作用于皮肤，极大的提高了营养成分的利用率，具有良好的缓释性能，起到了良好的护肤作用；实现了对温度刺激的智能响应；

⑵添加且调节复配修饰剂组分的百分比，水凝胶能够在水中溶胀同时材料内部保留大量水分而又不会溶解在水中，这种富含水的胶态结构和密度使其物理性质十分接近于柔软的人体器官，具有生物材料“软而湿”的性状橡胶弹性，可塑性强、贴合性好、皮肤耦合效果好，与皮肤相近，弹性模量与皮肤相近；可以减少对周围细胞和组织的机械冲撞和刺激，因而有良好的保湿性、透气性、一定的拉伸强度和良好的成膜性，成膜时间短，表面润滑性能佳，对皮肤舒适不油腻、无刺激性且干爽光滑平整，不影响审美；可以通过喷涂方式覆盖并凝胶化，膜体成胶后，对皮肤无粘连，可以整块轻松无粘贴揭起（技术效果如凉皮），不污染衣物和皮肤，适合皮肤局部外用，可应用于药物载体、生物医学、美容、保健、日用不同领域；

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：

一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶，其特征在于：各组分的重量百分比为：一种合成的含醚氧键多组分聚合物16～30%、复配修饰剂9～12%、助剂8～15%、应用辅料0.3～2%、疗效物1～2％、功能性添加剂1～2％、去离子水余量；

2.5%水溶液的pH=5～8，通过调节一种合成的含醚氧键多组分聚合物组分的变化和比例，设定产品所需相变形态温度数，具有良好反向温敏可逆性、生物相容性和缓释性可控的可用于药用的高分子材料； 所述的一种合成的含醚氧键多组分聚合物为聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、聚四氢呋喃之中的两种及以上聚合物组成的高分子共混物，为多组分聚合物体系。其特征在于：所述一种合成的含醚氧键多组分聚合物分子量为1000～20000，亲水亲油平衡值HLB值1～40，w/v

所述的复配修饰剂为纳米硅酸镁锂/聚乙二醇/羧甲基壳聚糖水溶液三元复配物。所述的纳米硅酸镁锂/聚乙二醇/羧甲基壳聚糖水溶液三元复配物比例为1:1:4。

所述助剂为壳聚糖、透明质酸、甘油、丙二醇中的任意一种或几种的混合物。

所述应用辅料为羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波菲、卡波姆、海藻酸钠中的任意一种或几种的混合体。

所述功能性添加剂为PEG/PPG-17/6共聚物、N-正烷基苯并异噻酮唑酮、异山梨醇二甲醚、四氢胡椒碱、薄荷醇、环己六醇、月桂氮酮、益智仁油、桉叶油、当归挥发油、丁香挥发油、肉桂提取物、萜烯、薄荷油中的任意一种或几种的混合体。

所述疗效物为中药提取液、植物提取液、生化提取液中的任意一种或几种的混合物。

所述制备方法包括以下步骤：

⑴按比例称取助剂、应用辅料、疗效物、功能性添加剂，加热70～90℃，以650转/分的转速，搅拌15min，至完全溶解后，冷却静止，备用；

⑵按比例称取复配修饰剂、去离子水，在室温下（15-25℃），放入真空恒温分散（二至三个分散盘）机中以500转/分转速的搅拌下形成稳定的涡流，搅拌10min；然后启动冰水浴至－25～4℃，按比例10-30秒间缓慢倒入一种合成的含醚氧键多组分聚合物完毕，同时以650转/分冷却搅拌，搅拌20min；制成均匀溶液后，将⑴加入并以800转/分的转速，搅拌15min，至完全均匀，得到一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶。

在说明一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法前，便于说明本发明的实质，需要说明聚合物的相关定义，如下：

聚合物的概念：

由一种或几种结构单元通过共价键连接起来的分子量很高的化合物。又称高分子化合物。一般地说，聚合物、高聚物和高分子化合物表达的意义大致相同。聚合物通常是由分子量不等的许多大分子链组成。两种以上聚合物组成的高分子共混物和高分子复合材料，是多组分聚合物体系；

聚合物的分类：

按聚合物的来源分为天然聚合物、合成聚合物和半合成聚合物。按合成反应的名称分为加成聚合物(即加聚物)、缩合聚合物(即缩聚物)和开环聚合物等。还有按聚合物的应用功能分为通用高分子、特殊高分子、功能高分子、仿生高分子和医用高分子等；

聚合物结构：

大分子链是以结构单元借共价键结合而成，许多大分子链通过分子间相互作用聚集成聚合物材料，大分子链的化学组成、排列方式和序列分布不同，聚合物的性能也有明显差异。

以聚丁二烯为例，可表示如下：聚合物的立体结构不同，性质有很大差异。例如全同聚丙烯可以结晶，且有较高熔点(175℃);而无规聚丙烯则为粘性固体或油状物。顺1,4-聚异戊二烯在常温下为高弹性橡胶;而反1,4-聚异戊二烯在常温下却是弹性很差的塑料；

聚合物的性能：

高弹形变和粘弹性是聚合物特有的力学性能。这些特性均与大分子的多层次结构和大分子链的特殊运动方式以及聚合物的加工有密切关系。

2.5%水溶液的pH=5～8，通过调节一种合成的含醚氧键多组分聚合物组分的变化和比例，设定产品所需相变形态温度数，具有良好反向温敏可逆性、生物相容性和缓释性可控的可用于药用的高分子材料。 本发明基于所述的一种合成的含醚氧键多组分聚合物为聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、聚四氢呋喃之中的两种及以上聚合物组成的高分子共混物，为多组分聚合物体系。所述一种合成的含醚氧键多组分聚合物分子量为1000～20000，亲水亲油平衡值HLB值1～40，w/v

本发明的有益效果是：

第一,本申请专利的一种合成的含醚氧键多组分聚合物

本发明申请的一种合成的含醚氧键多组分聚合物，是由两种或两种以上不同分子量搭配组合复配修饰，通过改变分子量组成和调节聚合物组分体系结构的变化，使聚合物具有两亲性和表面活性，它们的水溶液随着LCGT温度的升高而发生溶胶-凝胶转变；亲水和疏水单体在嵌段共聚物中共存，使溶液中形成有序结构，其中最常见的是胶束，胶束在溶液中的形成是一个可逆和动态的过程，有助于包封疏水药物并将它们输送到水环境中；

其疏水性PPO链促进聚合物吸附到疏水性药物的表面上，而亲水性PEO链延伸到水相中，通过抑制聚集提供空间稳定作用。且使这类共聚物具有极不相同的表面活性。

经发明人实验研究发现并验证了:

⒈本专利申请实验用I2探针增溶分光光度法考察一种合成的含醚氧键多组分聚合物在水溶液中的胶束化行为，研究发现并验证了结果表明:

①对于采用两种或两种以上不同分子量的本申请含醚氧键多组分聚合物搭配混合组合且分子PPO嵌段长度不等的混合体系，当水溶液体相中的本申请含醚氧键聚合物低分子量的质量分数<0.5时，由于混合体系混合预胶束的形成，使高分子量的本申请含醚氧键聚合物在较高浓度时才生成单组分胶束，当低分子量的本申请含醚氧键聚合物的质量分数>0.5后，溶液中生成了混合体系混合胶束，温度升高促进了胶束化行为；

②由偏疏水的本申请含醚氧键聚合物与偏亲水的本申请含醚氧键聚合物联合制备的混合胶束中，经模拟生理环境中被体液稀释后，胶束的剩余药物含量均大于90%，结果表明具有相同疏水链结构的易于形成具有协同作用的胶束，混合胶束具有很强的热力学稳定性，不容易解离，这些分子在全部浓度比例范围内都发生相互作用，均生成了混合胶束，其临界胶束总浓度介于组成混合体系的组分各自以单一组分存在时的临界胶束浓度之间。两者PPO链相互作用改变了单一胶束的聚集行为，与混合胶束较低的CMC值相关，使得聚合物胶束在一定程度上能够抵御溶液的稀释；

另外，相间排列的亲水链增加了混合胶束的固有水化层厚度，克服了单一偏疏水的聚合物胶束壳水化层较薄的弊端，有助于保护胶束内核不受稀释的破坏，增强胶束的空间稳定性；既可发挥偏疏水的聚合物高载药量和高包封率的优势，又可通过联合具有较高亲水链比例的聚合物增加胶束的空间稳定性，从而实现药量的高负载、高稳定性和缓慢释放；

③本申请含醚氧键聚合物中PEO链段较小(2< 5)，而PPO链段较大(12 <70)以及相对分子质量较高(1000 < 4600)的，具有较强的润湿能力；含10％PEO链段的，几乎不溶于水或溶解度很小(<1％)，均具良好的润湿性；其中尤以相对分子质量大(4600)的，对于像油这类疏水性物质的铺展效果最佳；

④本申请含醚氧键聚合物中PEO比例在30％以上的，则无论相对分子质量大小，在水中均易溶解(>10％)，具有较低的毒性和有效的病毒转导能力，尤其是在细胞来源的难以转化的细胞中，是最好的选择；

⑤本申请含醚氧键聚合物中PEO链段比例越大，HLB值越高；在氧乙烯链段比例相同的情况下，则共聚物相对分子质量越小，HLB值越高；选择适宜的本申请含醚氧键聚合物中配合使用，容易取得乳化液体所需要的HLB值；

⑥本申请含醚氧键聚合物中具有较高比例疏水链的，虽然具有较大体积的疏水内核，易于溶解较多的疏水性药物，但由于亲水链所占比例较低，往往造成这类胶束具有较薄的亲水外壳，使得粒子在溶液环境中易聚集，稳定性差；为了增加胶束的稳定性，可将与其他材料形成混合胶束；

⑦本申请含醚氧键聚合物中具有中间体亲水亲脂平衡（HLB）值为15的，可以在水溶液中形成球形胶束粒径小；具有长聚体的中间体亲水亲脂平衡（HLB）值为1的，通常可以形成在a-中具有较大尺寸（1000nm）的层状聚集体溶解度更高的水溶液比亲水性形成的球形胶束；这些结果表明，将两者复配制备的聚合物，可以提高溶解能力；

一些具有显著疗效但同时存在一定毒副作用的中药（如植物药川乌、草乌、附子）有效成分，可通过本专利申请制作的温敏凝胶为载体输送药物，调节药物的释放速率，达到提高药物的活性、增强对靶器官、靶组织的治疗作用，同时还可减少对其他器官或组织的毒副作用；

上述③至⑦项这些差异也改变了体内特性和与细胞和细胞膜的相互作用，为设计创新的纳米医学和新的生物材料提供了很高的潜力。

⒋聚环氧乙烷在本专利中的作用

由于聚环氧乙烷的无毒性和成胶性，聚环氧乙烷水溶液是一种假塑性液体，利用其粘度对剪切速率的敏感性可用作接触镜(即隐形眼镜)用液，且细菌不易在聚环氧乙烷上生长能保持接触无菌；

聚环氧乙烷溶液具有增稠性和假塑性，因此可以提高切变粘度，具有流变性，有助于润湿物体表面，并提高其润滑性及流动性，从而形成均匀平滑的漆膜，会使皮肤产生柔软、光滑的感觉。

第二，温度敏感的水凝胶，其中物理缠结、氢键和疏水相互作用是组成交联的主要特征

对于存在两种不同类型的热敏水凝胶，它们分别通过低于上临界凝胶温度(UCGT)或高于较低临界凝胶温度(LCGT)进行凝胶化；用作凝胶基质常需要有合适的胶凝温度，需要通过改变组分的比例来调节:

①本申请专利的一种合成的含醚氧键多组分聚合物在高分子量且浓度16％～30％时，能在12～55℃范围形成固/半固体凝胶；在对系列样品进行表观黏度-温度曲线测试的过程中, 结果证明，黏度随温度的升高而升高，相变温度随着浓度的增加而降低；其黏度最高值随着浓度的增加而急剧上升，浓度为16%的样品具有显著的温敏特性，对于16%的一种合成的含醚氧键多组分聚合物样品，在 30℃以下黏度都保持在≦0.2Pa•s；而到37℃时, 已形成稳定凝胶, 黏度值为4Pa•s；分子量越大，凝胶越易形成；胶凝温度随浓度变化很大，基质浓度浮动1％，胶凝温度变化近4℃，重量浓度越大，胶凝温度越低；水溶液表现出温度敏感性，特别是“更热的凝胶化”对于浓度足够高的样品，能够生产出更热的凝胶，对化妆品、药物成分和组织工程中的药物传递载体具有极大的帮助；

②本申请专利的一种合成的含醚氧键多组分聚合物的CMC值随温度和PEO链段数的增加而降低，表明具有较大疏水(PPO)结构域的聚合物在较低的浓度和温度下形成胶束；

③本申请专利的一种合成的含醚氧键多组分聚合物所采用的聚环氧乙烷作为修饰应用，改善凝胶性质，按优化处方制得的温敏凝胶，在-25～4℃极低温下为液态；对疗效物（尤其需要低温保藏的疗效物），是极大的帮助，非常利于疗效物处方筛选；同时，也令疗效物充分溶解，且细菌不易在聚环氧乙烷上生长，能保持接触无菌；具有流变性，有助于润湿物体表面，并提高其润滑性及流动性，从而形成均匀平滑的漆膜，会使皮肤产生柔软、光滑的感觉；

④本申请专利的一种合成的含醚氧键多组分聚合物所采用的中低分子量作为修饰应用，分子量越大，凝胶越易形成。

第三，本申请专利的一种合成的含醚氧键多组分聚合物由不同性质聚合物组成的混合胶束逐渐发展并替代由单一聚合物形成的胶束体系:

⑴能够改善凝胶的力学性能，可更好得调节体系的胶凝温度；

⑵合适组分的两亲分子混合常产生比单一组分优越得多的表面活性，因而其复配规律对产品配方研究具有指导意义；其次，研究多组分两亲分子的相互作用规律和影响因素有助于深入理解两亲分子自组织的机理，这对于自然现象本质的揭示具有重要意义；因此，将两种或两种以上不同分子量的含醚氧键多组分聚合物材料混合制备的胶束可弥补单一胶束稳定性差、载药量低和稀释不稳定等缺陷，为聚合物给药系统的研究提供了新思路；

⑶在不影响终端产品的应用功能的前提下，大大节省了终端产品的成本。

综上所述，由于本申请专利的一种合成的含醚氧键多组分聚合物分子链的双亲性质及其分子结构的微观相分离趋势,使其具有许多特殊的性能，使得本专利申请共聚物在乳化、增溶、缓释控制、药物载体、材料合成、催化剂及传感器等诸多方面有着广阔的应用前景。

多元两亲分子复配规律一直是关注的研究课题

多元混合物在水溶液中的聚集行为相当复杂，这使得迄今为止还很少开展有关多元共聚物相互作用的研究，在本专利中，本专利申请实验研究发现并验证了在组分体系中添加复配修饰剂能达到新的技术作用:

①本申请添加的硅酸镁锂纳米粒，浓度不低于1.5％，低浓度(1％～7％)的高分子量的本申请专利的一种合成的含醚氧键多组分聚合物溶液即可具备热敏胶凝性质；这一突出的优点使之在多种给药途径中展现出良好的应用潜力，其纳米粒子提供了药物的缓释作用，而水凝胶的存在则延长了药物的原位停留时间；且用量少，可极大地节约成本；

进一步揭示，低浓度的硅酸镁锂/一种合成的含醚氧键多组分聚合物体系胶凝机制与高浓度含醚氧聚合物胶束的胶凝机制不同；其水凝胶的晶体结构单元是厚度以纳米计的微小薄片，由于薄片层面带负电荷，端面带正电荷，分离后的薄片端面被吸引到另一薄片的层面，从而迅速形成三维空间的胶体结构，具有这种良好的在外力作用下悬浮体与凝胶体无限可逆转化的特性，分散液的胶体结构，也为同体系中的其它细小颗粒提供了最佳的悬浮性，防止颗粒沉降结块，确保水体系配料均匀；同时，也赋予凝胶体优良的展布性和成膜性；硅酸镁锂因其成份都来自于自然界存在的无机矿物质，适用于个人护理品，确保了因在物理、化学性质和微生物控制方面保持一致的高水平；

②本申请添加的羧化壳聚糖衍生物，高分子粘度大，附着力强，毒理学研究表明无任何毒副作用，由于其无免疫原性，可生物降解，与生物组织的良好相容性。可使本专利申请具有良好的成膜性，形成的膜光滑透明、柔韧且透气性好；随着羧化壳聚糖衍生物水溶液浓度的增大，膜的韧性增强，厚度增加，但透明度降低，色泽发黄；

③本申请添加的聚乙二醇，从美国麻省理工学院的科学家的研究所知，1939年在美国药典中被收载聚乙二醇除良好的与药物相容性外，对遇不稳定的药物兼有稳定作用。还能消除免疫细胞的排斥，顺利将药物输送至特定病灶区，不仅能有效屏闭生物药物的免疫原性，而且能保护其生物活性，增强其对外界条件（酸、碱、酶、水和热等）的耐受能力，延长生物药物在体内的半衰期，这对于长期用药者更具有重要临床意义。

可在不同程度上调节本专利申请的胶凝温度和强度，改善释药特性和生物性能；在配方中作为中性成分的优点，主要来自其优良的水溶性、不挥发性、非油脂性、良好的与皮肤的亲和性、浅色泽和低毒性；其优点是对衣物等不会污沾，容易洗涤有较强的吸湿性，对皮肤的病灶面的水性分泌物有吸着作用，药物从基质表面扩散至皮肤表面较快；无生理作用，可以和大多数药物混合药效释放速度较快；当植物油不适合作活性物配料载体时，聚乙二醇则是首选材料。

㈢经过修饰的本申请专利复合改性水凝胶材料具有更理想的凝胶性质

⒈本申请专利复合改性水凝胶是通过动态物理或化学键连接在一起，引入特殊官能团，完成材料改性。通过改性的材料具有特殊性能，上述本专利申请实验研究表明：本专利技术融合了液体制剂和凝胶制剂的优点，是一种能够在水中溶胀同时材料内部保留大量水分而又不会溶解在水中的高分子材料，这种富含水的胶态结构名密度使其物理性质十分接近于柔软的人体器官，具有生物材料“软而湿”的性状橡胶弹性，可以减少对周围细胞和组织的机械冲撞和刺激，因而有良好的保湿性、透气性、一定的拉伸强度和良好的成膜性，对皮肤舒适不油腻、无刺激性且干爽光滑，膜体成胶后，对皮肤无粘连，可以整块轻松无粘贴揭起（如凉皮），不污染衣物和皮肤，适合皮肤局部外用；

⒉是一种比较理想的美容面膜/医用水凝胶的载体，令下游客户添加疗效成份发挥更加完美。也突破了传统美容面膜/医用水凝胶的技术概念和认知（传统成膜技术，只可撕或抹掉，如用于敷料易粘着创面，更换时会造成二次创伤），本发明之前，全球暂没有同类发现或相类似技术。使该系统适宜的胶凝温度对于温敏凝胶的应用具有重要意义:

⑴从低值医用耗材到高端药物输送技术，从外用敷料到体内组织支架，本申请专利复合改性水凝胶因其特有性能在生物医药领域大放异彩；

⑵生物监测

通过将导电填料与本申请专利复合改性水凝胶结合在一起，可以合成出多种类型的导电聚合物水凝胶，来应用于监测人体活动。实验结果表明，导电水凝胶电容传感器对不同力度的手指触碰和不同程度的手指弯曲形变都表现出灵敏的响应行为。

二、一种合成的含醚氧键多组分聚合物用量及油水相比例是处方筛选的关键和难点，能同时保证合适胶凝温度和体系稳定的处方配比是工艺考察的主要目标

本专利申请实验进一步发现并验证了:

①在本专利申请体系中添加的甘油、丙二醇、透明质酸、壳聚糖，可降低本专利申请凝胶的胶凝温度；三者混合后胶凝温度的降低值并不是各种组分的机械相加，因为三者能够互相溶解，部分消除了每种组分对胶凝温度的影响；加入的甘油和丙二醇挤占了水的体积，而透明质酸用量虽少，但其分子量很大，完全水化膨胀后占据一定的溶液体积分数，这些都使一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合浓度相对增加，导致其胶凝温度降低；

试验表明，含药油相的加入极大地降低了基质的胶凝温度，故选择对胶凝点降低效果更小、样品久置稳定的丙二醇(7.5％)为助溶剂更为合理；

甘油保湿效果较好，刺激性小。丙二醇促透皮吸收效果好，对药物的溶解性能一般较甘油好，但浓度高时也有一定的刺激性。由于中药莪术油、冰片在甘油中溶解度小，甘油用量较少时有利于体系稳定，药物不易静置析出或分层，因此拟定甘油用量5％作为保湿剂；

由于本专利申请体系处方参照注射剂设计，因而限制了防腐剂种类的选择，而丙二醇、壳聚糖不仅有抑菌作用，还具有一定的保湿功能和起到稳定疗效物的作用；

另本专利申请凝胶中常需加入粘膜粘附性聚合物以增强制剂的粘附能力使其在体内的滞留时间延长，提高药物的局部生物利用度；而透明质酸具有粘膜粘附性，可增强制剂的粘附能力，且还具有一定的保湿功能和增强一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的缓释效果；

②在本专利申请体系中添加的聚乙烯吡咯烷酮，能够保证体系显示出较强的凝胶强度，在低切变率下黏度和塑变值最大；

③在本专利申请体系中添加的羧甲基纤维素钠，可减少一种合成的含醚氧键多组分聚合物的用量，与水溶液对比，一种合成的含醚氧键多组分聚合物/羧甲基纤维素钠（15%/3%）与一种合成的含醚氧键多组分聚合物（25%）分别提高疗效物在眼部生物利用度2.4和2.5倍；

④在本专利申请体系中添加的卡波姆，黏度测定试验表明，随浓度和pH的增大，卡波姆的黏度增加，温度改变基本不影响其黏度。当卡波浓度大于0.3％时，其黏度随pH变化呈突跃式增加。在拟制凝胶pn值4～4.5范围内，pH的微小变化可能引起黏度的明显变化，增加处方的不稳定性。根据上述测定结果和分析，选择卡波浓度为0.2％更为合理，其在pH 4～4.5范围内黏度保持平稳。据文献报道，该浓度的卡波具备一定的粘附性能，可提高药物黏膜粘附效果；

⑤在本专利申请体系中添加的PEG/PPG-17/6 共聚物，能够保证体系长期稳定的透明，不易水解可以调节产品的透明度，调节折光率；改善甘油、透明质酸等大分子成分的黏腻感，良好的保湿效果；且PEG/PPG-17/6 共聚物分子量相对较大，对皮肤刺激性小，几乎无毒性，刺激性很低；

⑥在本专利申请体系中添加的N-正烷基苯并异噻酮唑酮，与体系制剂中各组分无配伍禁忌，对亲水和疏水性疗效物均具有促渗作用；被促渗的疗效物在体内的血药浓度达峰时间短，起效快；具有高效高纯度，使用时加入量少，而疗效物透过皮肤多，从而提高药物的生物利用度；而本身无药理作用，在体内清除快，生物利用度低；

⑦在本专利申请体系中添加的异山梨醇二甲醚，可与本专利申请凝胶相容，可将水溶性活性成分输送到皮肤，增强活性成分渗入及靶向输送，降低活性成分的浓度及对其对皮肤的刺激，改进配方的储藏稳定性，不会使其产生结晶；

⑧在本专利申请体系中添加的四氢胡椒碱，能够快速协助疗效物直达指定地方，增加脂质双分子层的流动性，打开细胞间的紧密连接蛋白，通过角质层到达其他各层；

⑨在本专利申请体系中添加薄荷醇，能够快速协助疗效物在体系中促渗作用；既包括有机酸，也包括有机碱类药物以及中性药物；既包括亲水性药物，也包括亲脂性药物，但对亲脂性药物的促渗作用强于亲水性药物；可使储库效应的时滞明显延长，其促渗作用随其浓度增加而增强，但达到一定浓度后作用不再增强；具有突出的安全性，被美国FDA誉为GRAS化合物（generally regarded as safe by the FDA），即公认的安全药物；

⑩在本专利申请体系中添加丙二醇，根据溶解度试验结果，使用4％～6％丙二醇作为溶剂有助于药物充分溶解和体系稳定；

⑾加入疗效物后，部份疗效物能升高胶凝温度，推测是疗效物与一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合发生相互作用，阻碍了链间的交联。例如包括但不局限于:

上述本专利申请实验研究表明：本专利技术融合了液体制剂和凝胶制剂的优点：

⒈可进一步减缓药物释放，达到长效的目的；添加合成或天然辅料可提高制剂的凝胶黏度和强度、生物黏附强度、黏附时间等性质；

⒉具有优良理化性质和生物学性质；无细胞毒性、生物相容性良好，组织刺激性较低；具有大的比表面积，对温度变化能快速响应，显示出随温度变化而发生溶解( 沉淀)、溶胀( 收缩) 变化的特殊温度敏感性；

⒊具有聚合材料的多种特征，如网络结构和高含水量，是一种能够在水中溶胀同时材料内部保留大量水分而又不会溶解在水中的高分子材料，同时是一些高聚物或共聚物吸收大量水分、溶胀交联而成的半固体，性质柔软，能保持一定的形状，吸收大量的水并且具有较强的保水能力。有良好的亲水性，在水中有很强的溶胀能力，但却不溶于水。对水和氧气有很好的透过性能，其密度与生物体器官组织的相似，因而有良好的保湿性、透气性、力学和机械性能；在使用过程中处溶胀状态，相当柔软，并具有橡胶弹性，可以减少对周围细胞和组织的机械冲撞和刺激，同时对皮肤无粘连，揭取无不适感；

经过修饰的一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合材料具有更理想的凝胶性质。

三、本专利申请权利要求的制备方法

利用一种合成的含醚氧键多组分聚合物，在零度以下时是液体特性，启动冰水浴至－25～4℃，按比例10-30秒间缓慢倒入一种合成的含醚氧键多组分聚合物完毕，同时以650转/分冷却搅拌，搅拌20min；制成均匀溶液。大大压缩了溶解时间，解决了至今含醚氧键聚合物溶解难的老大难问题，实现可持续连续大生产应用，更符合实际产业化实际需要。

附图说明

图1为合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的可逆性转换反向智能水凝胶在皮肤耦合场景下的实施例。

图2为合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的可逆性转换反向智能水凝胶在轻松揭其场景下的实施例。

图3为合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的可逆性转换反向智能水凝胶在日常用品场景下的实施例。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明作进一步详述，这些实施例仅用于说明本发明，并不用于限制本发明的范围。

实施例1

一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法，各组分的配比：一种合成的含醚氧键聚合物16%、复配修饰剂12%、透明质酸0.5%、丙二醇7.5%、薄荷醇1%、疗效物1%、聚卡波菲0.3%、去离子水余量；

制备方法包括以下步骤：

⑴按比例称取助剂、应用辅料、疗效物、功能性添加剂，加热70℃，以650转/分的转速，搅拌15min，至完全溶解后，冷却静止，备用；

⑵按比例称取复配修饰剂、去离子水，在室温下（15-25℃），放入真空恒温分散（二个分散盘）机中以500转/分转速的搅拌下形成稳定的涡流，搅拌10min；然后启动冰水浴至4℃，按比例10秒间缓慢倒入一种合成的含醚氧键多组分聚合物完毕，同时以650转/分冷却搅拌，搅拌20min；制成均匀溶液后，将⑴加入并以800转/分的转速，搅拌15min，至完全均匀，得到一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶。

实施例2

一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法，各组分的配比：一种合成的含醚氧键聚合物18%、复配修饰剂12%、甘油5%、丙二醇4%、透明质酸0.4%、羧甲基纤维素钠0.5%、N-正烷基苯并异噻酮唑酮0.5%、PEG/PPG-17/6共聚物0.5%、应用辅料0.5%、疗效物1.1%、去离子水余量；

制备方法包括以下步骤：

⑴按比例称取助剂、应用辅料、疗效物、功能性添加剂，加热70℃，以650转/分的转速，搅拌15min，至完全溶解后，冷却静止，备用；

⑵按比例称取复配修饰剂、去离子水，在室温下（15-25℃），放入真空恒温分散（二个分散盘）机中以500转/分转速的搅拌下形成稳定的涡流，搅拌10min；然后启动冰水浴至0℃，按比例15秒间缓慢倒入一种合成的含醚氧键多组分聚合物完毕，同时以650转/分冷却搅拌，搅拌20min；制成均匀溶液后，将⑴加入并以800转/分的转速，搅拌15min，至完全均匀，得到一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶。

实施例3

一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法，各组分的配比：一种合成的含醚氧键聚合物22%、复配修饰剂10.2%、甘油5%、丙二醇7.5%、海藻酸钠1.2%、PEG/PPG-17/6共聚物0.6%、疗效物1.4%、去离子水余量;

制备方法包括以下步骤：

⑴按比例称取助剂、应用辅料、疗效物、功能性添加剂，加热80℃，以650转/分的转速，搅拌15min，至完全溶解后，冷却静止，备用；

⑵按比例称取复配修饰剂、去离子水，在室温下（15-25℃），放入真空恒温分散（二个分散盘）机中以500转/分转速的搅拌下形成稳定的涡流，搅拌10min；然后启动冰水浴至－10℃，按比例20秒间缓慢倒入一种合成的含醚氧键多组分聚合物完毕，同时以650转/分冷却搅拌，搅拌20min；制成均匀溶液后，将⑴加入并以800转/分的转速，搅拌15min，至完全均匀，得到一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶。

实施例4

一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法，各组分的配比：一种合成的含醚氧键聚合物25%、复配修饰剂10.2%、丙二醇7.5%、壳聚糖5%、疗效物1.6%、异山梨醇二甲醚0.8%、月桂氮酮0.8%、聚乙烯吡咯烷酮1.5%、去离子水余量；

包括以下步骤：

制备方法包括以下步骤：

⑴按比例称取助剂、应用辅料、疗效物、功能性添加剂，加热80℃，以650转/分的转速，搅拌15min，至完全溶解后，冷却静止，备用；

⑵按比例称取复配修饰剂、去离子水，在室温下（15-25℃），放入真空恒温分散（三个分散盘）机中以500转/分转速的搅拌下形成稳定的涡流，搅拌10min；然后启动冰水浴至

－15℃，按比例25秒间缓慢倒入一种合成的含醚氧键多组分聚合物完毕，同时以650转/分冷却搅拌，搅拌20min；制成均匀溶液后，将⑴加入并以800转/分的转速，搅拌15min，至完全均匀，得到一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶。

实施例5

一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法，各组分的配比：一种合成的含醚氧键聚合物28%、复配修饰剂9%、甘油5%、壳聚糖12%、卡波姆0.2%、桉叶油1.8%、疗效物1.8%、去离子水余量；

包括以下步骤：

制备方法包括以下步骤：

⑴按比例称取助剂、应用辅料、疗效物、功能性添加剂，加热90℃，以650转/分的转速，搅拌15min，至完全溶解后，冷却静止，备用；

⑵按比例称取复配修饰剂、去离子水，在室温下（15-25℃），放入真空恒温分散（三个分散盘）机中以500转/分转速的搅拌下形成稳定的涡流，搅拌10min；然后启动冰水浴至

－20℃，按比例28秒间缓慢倒入一种合成的含醚氧键多组分聚合物完毕，同时以650转/分冷却搅拌，搅拌20min；制成均匀溶液后，将⑴加入并以800转/分的转速，搅拌15min，至完全均匀，得到一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶。

实施例6

一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶及其制备方法，各组分的配比：一种合成的含醚氧键聚合物30%、复配修饰剂9%、透明质酸1%、甘油5%、丙二醇7.5%、壳聚糖1.5%、羧甲基纤维素钠1%、海藻酸钠1%、四氢胡椒碱1%、萜烯1%、疗效物2%、去离子水余量；

制备方法包括以下步骤：

⑴按比例称取助剂、应用辅料、疗效物、功能性添加剂，加热90℃，以650转/分的转速，搅拌15min，至完全溶解后，冷却静止，备用；

⑵按比例称取复配修饰剂、去离子水，在室温下（15-25℃），放入真空恒温分散（三个分散盘）机中以500转/分转速的搅拌下形成稳定的涡流，搅拌10min；然后启动冰水浴至－25℃，按比例30秒间缓慢倒入一种合成的含醚氧键多组分聚合物完毕，同时以650转/分冷却搅拌，搅拌20min；制成均匀溶液后，将⑴加入并以800转/分的转速，搅拌15min，至完全均匀，得到一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶。

以上所有实施例仅用以说明本发明的技术方案,并不构成对实施方式的限制,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换:而这些修改或者替换、可以想到的其他替代手段,均在本发明的保护范围之列,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (7)

1.一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶，其特征在于：各组分的重量百分比为：一种合成的含醚氧键多组分聚合物16～30%、复配修饰剂9～12%、助剂8～15%、应用辅料0.3～2%、疗效物1～2％、功能性添加剂1～2％、去离子水余量；

所述的一种合成的含醚氧键多组分聚合物为聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、聚四氢呋喃之中的两种及以上聚合物组成的高分子共混物，为多组分聚合物体系；所述一种合成的含醚氧键多组分聚合物分子量为1000～20000，亲水亲油平衡值HLB值1～40，w/v 2.5%水溶液的pH=5～8，通过调节一种合成的含醚氧键多组分聚合物组分的变化和比例，设定产品所需相变形态温度数，具有良好反向温敏可逆性、生物相容性和缓释性可控的可用于药用的高分子材料；所述的复配修饰剂为纳米硅酸镁锂/聚乙二醇/羧甲基壳聚糖水溶液三元复配物，所述的纳米硅酸镁锂/聚乙二醇/羧甲基壳聚糖水溶液三元复配物比例为1:1:4。

2.根据权利要求1所述的一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶，其特征在于：所述助剂为壳聚糖、透明质酸、甘油、丙二醇中的任意一种或几种的混合物。

3.根据权利要求1所述的一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶，其特征在于：所述应用辅料为羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波菲、卡波姆、海藻酸钠中的任意一种或几种的混合体。

4.根据权利要求1所述的一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶，其特征在于：所述功能性添加剂为PEG/PPG-17/6共聚物、N-正烷基苯并异噻酮唑酮、异山梨醇二甲醚、四氢胡椒碱、薄荷醇、环己六醇、月桂氮酮、益智仁油、桉叶油、当归挥发油、丁香挥发油、肉桂提取物、萜烯、薄荷油中的任意一种或几种的混合体。

5.根据权利要求1所述的一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的可以整块轻松无粘连揭起的可逆性转换反向智能水凝胶，其特征在于：所述疗效物为中药提取液、植物提取液、生化提取液中的任意一种或几种的混合物。

6.一种制备如权利要求1-5一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

⑴按比例称取助剂、应用辅料、疗效物、功能性添加剂，加热70～90℃，以650转/分的转速，搅拌15min，至完全溶解后，冷却静止，备用；

⑵按比例称取复配修饰剂、去离子水，在室温下（15-25℃），放入真空恒温分散（二至三个分散盘）机中以500转/分转速的搅拌下形成稳定的涡流，搅拌10min；然后启动冰水浴至－25～4℃，按比例10-30秒间缓慢倒入一种合成的含醚氧键多组分聚合物完毕，同时以650转/分冷却搅拌，搅拌20min；制成均匀溶液后，将步骤⑴加入并以800转/分的转速，搅拌15min，至完全均匀，得到一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的可以整块轻松无粘连揭起的可逆性转换反向智能水凝胶。

7.一种制备如权利要求1-6一种合成的含醚氧键多组分聚合物/复配修饰剂组合的无粘连揭起智能水凝胶的制备方法，其特征在于：该水凝胶可以通过感知环境温度的变化进而产生相应体积变化，具有可逆性反向温敏性、生物相容性和缓释性，通过调节组分的变化：

⑴调节一种合成的含醚氧键多组分聚合物组分的变化，在-25～4℃极低温下为液态，在应用温度上升到12～55℃形成水凝胶；这种状态的变化超温度可在固液两相间互变，当温度降低后又转变成溶液，可反复使用；实现对温度刺激的智能响应；

⑵添加且调节复配修饰剂组分的百分比，水凝胶能够在水中溶胀同时材料内部保留大量水分而又不会溶解在水中，这种富含水的胶态结构和密度使其物理性质十分接近于柔软的人体器官，具有生物材料“软而湿”的性状橡胶弹性，贴合性好、皮肤耦合效果好，膜体成胶后，对皮肤无粘连，可以整块轻松无粘贴揭起（如凉皮），不污染衣物和皮肤，适合皮肤局部外用，可应用于药物载体、生物医学、美容、保健、日用不同领域。

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