CN114931626A - 罗米地辛在防治高原红细胞增多血症中的用途 - Google Patents

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曹炎
陈迎
何云凌
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Abstract

本发明公开了罗米地辛在防治高原红细胞增多血症中的用途。本发明发现罗米地辛具有促进胎儿型血红蛋白表达的作用，该作用可应用于预防、治疗和改善高原红细胞增多症、高原肺动脉高压、高原肺水肿、高原脑水肿等高原病。克服了目前罗米地辛仅作为抗淋巴瘤药物的应用局限性。

Description

罗米地辛在防治高原红细胞增多血症中的用途
技术领域
本发明属于药物研发技术领域，具体涉及罗米地辛在防治高原红细胞增多血症中的用途。
背景技术
高原红细胞增多症，简称“高红症”，是由于高原(高海拔)低氧环境引起的红细胞过度代偿性增生的一种慢性高原病。与相同海拔高度的健康人相比，高原红细胞增多症患者的红细胞显著增多，动脉血氧饱和度降低；红细胞增多，虽然增加了携氧能力，但却使得血液黏滞度增高，血流减慢，从而引起全身各器官组织灌流减少，进一步加重组织缺氧。高红症的病理损害十分广泛，表现为各脏器及组织充血，血流淤滞及缺氧性损害，心、脑和肺的受累最多见，损害的程度比较严重，其他脏器，如肾上腺，消化道，肾脏及脾脏等则易发生出血，血栓形成及组织坏死等，伴有多血症的临床症状及体征，也易并发其他高原病及心脏病和脑出血等。高原红细胞增多症最有效的治疗方法是脱离低氧环境，基本治疗原则是改善缺氧，主要是间歇吸氧及高压氧治疗，但也仅是短期有效，易复发。维持较高的血液饱和度则能从根本上改善高原低氧引起的各种高原病。
血氧饱和度与血红蛋白类型有关，与成人型血红蛋白(adult hemoglobin,HbA)相比，胎儿型血红蛋白(fetal hemoglobin,HbF)的氧亲和力更高，因而具有更高的血氧饱和度。对高海拔地区哺乳动物如鼠、骆驼和牦牛等的研究表明，HbF的表达能提高血红蛋白氧亲和力，有利于对低氧环境的适应。临床研究也表明，胎儿型血红蛋白HbF的表达升高可以改善镰刀型细胞贫血病和β-地中海贫血症等血红蛋白病的临床症状。因此，在高海拔地区，如能促进HbF表达，增加血红蛋白的携氧能力，维持相对高水平的血氧饱和度将有助于适应高海拔地区的低氧环境，有利于预防高原红细胞增多症等高原病的发生。到目前为止，高原红细胞增多症等高原病仍没有有效的防治措施，能诱导HbF表达的药物将有望攻克高原病的防治难题。
罗米地辛是(Romidepsin,FK228)分子式为C24H36N4O6S2，分子量540.7，化学名为(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-ethylidene-4,21-di(propan-2-yl)-2-oxa-12,13-dithia-5,8,20,23-tetrazabicyclo[8.7.6]tricos-16-ene-3,6,9,19,22-pentone，CAS号128517-07-7，
其结构式为如下所示：
Figure BDA0003634698230000021
罗米地辛是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的抑制剂，可诱导G2/M细胞周期阻滞和凋亡。罗米地辛于2009年11月5日获FDA批准上市，用于治疗皮肤性T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。但是，到目前为止，FK228是否能够起到防治高原红细胞增多症等高原病的作用尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供丁酸钠在防治高原红细胞增多血症中的用途。
罗米地辛在制备防治高原病的药物中的用途。
所述高原病为高原红细胞增多血症、高原肺动脉高压、高原肺水肿或高原脑水肿。
所述罗米地辛能促进红系细胞胎儿型血红蛋白的表达。
所述药用组合物的活性成分为罗米地辛。
优选的，还包括一种或多种药学上可接受的辅料或载体。
所述辅料或载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
所述药用组合物可制成的剂型为片剂、胶囊剂、泡腾片、颗粒剂、散剂、分散片、口服液、丸剂或注射剂。
本发明的有益效果：本发明发现罗米地辛具有促进胎儿型血红蛋白表达的作用，该作用可应用于预防、治疗和改善高原红细胞增多症、高原肺动脉高压、高原肺水肿、高原脑水肿等高原病。
附图说明
图1是采用qPCR方法检测所诱导红系细胞在罗米地辛处理后HBG在(HBB+HBG)中的表达比例明显增加。ns代表无统计学差异，***P<0.001，与0nM组相比。
图2是采用细胞计数方法检测所诱导红系细胞的细胞数量在罗米地辛处理后的变化。***P<0.001，与DMSO组相比。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。下述实施例中所用的低氧培养箱购自美国ThermoFisher公司，产品型号：3131，序列号：300158130；普通二氧化碳培养箱购自美国ThermoFisher公司，产品型号：3111，序列号：300205034。
扩增培养基包含：StemSpan SFEM培养基(货号：09650)及50ng/ml rhSCF(货号：300-07)，100ng/ml rhTPO(货号：300-18)，100ng/ml rhFlt3-Ligand(货号：300-19)，50ng/ml rhIL-3(货号：200-03)和100ng/ml rhIL-6(货号：200-06)。StemSpan SFEM培养基购自加拿大STEMCELL Technologies公司，上述细胞因子均购自美国PeproTech公司。
红系分化培养基包含：IMDM培养基(美国Sigma Aldrich公司，货号：16529)及3U/ml rhEPO(PeproTech,100-64)，2mM L-Glutamine(货号：G7513)，330μg/ml human holo-Transferrin(货号：T4132)，10μg/ml human insulin(货号：I9278)，2U/ml heparin(货号：07980)，5％inactivated human serum(货号：H3667)，100ng/ml rhSCF，5ng/ml rhIL-3和1μM dexamethasone(货号：D4902)。IMDM培养基、L-Glutamine、human holo-Transferrin、human insulin、human serum和Dexamethasone购自美国Sigma Aldrich公司，rhEPO购自美国PeproTech公司，heparin购自加拿大STEMCELL Technologies公司。
实施例1
本实施例的具体实施方案是：在人源脐带血造血干细胞向红系分化过程中添加不同浓度的罗米地辛，作用48小时后检测β-珠蛋白基因(HBB)、γ-珠蛋白基因(HBG)的转录和血红蛋白转换情况，以及红系分化过程中细胞数量的相对变化。结果发现，施用罗米地辛后能够明显增加HBG在(HBB+HBG)中的表达比例，同时抑制红细胞生成。
1.低氧浓度
(1)将实施例中所用二氧化碳培养箱O2浓度设置为3％；
(2)造血干细胞的处理：造血干细胞在复苏后在常氧条件下扩增7天，随后依次在常氧条件和低氧条件下向红系细胞诱导分化5天和2天；
(3)对照组(对比例)：对照组为阴性对照，阴性对照组不给予罗米地辛药物处理，而是给予相同浓度的DMSO。
2.造血干细胞的培养
(1)复苏冻存在-80℃的人脐带血来源的造血干细胞，将细胞分种在培养孔中，加入适量预热的扩增培养基，放入37℃、5％CO2的培养箱中培养7天；第2天换新鲜培养液，之后隔天换液。
(2)在复苏后第8天，将扩增后的HSC接种在新的培养皿中，加入红系分化培养基后继续培养，接种密度为2×105个细胞/ml，每3天更换一次培养基。
(3)诱导分化5天后，施加不同浓度的用罗米地辛处理，在低氧下(3％)继续培养48小时。
检测方案：在诱导分化后，利用qPCR检测HBG在(HBB+HBG)中的表达比例，并通过细胞计数评估红细胞生成情况。结果发现，罗米地辛能够明显增加HBG在(HBB+HBG)中的表达比例(见图1)，同时抑制红细胞生成(图2)。
3.qPCR实验
罗米地辛处理结束后，按照常规方法收集并裂解所获取细胞，提取RNA后进行qPCR分析，检测HBG在(HBB+HBG)中的表达比例。
实验所用引物序列如下表所示：
引物序列
Figure BDA0003634698230000061
4.细胞计数
以2×105个细胞/ml接种细胞，在罗米地辛(2nM)处理48h后，按常规方法收集细胞，充分混匀后，吸取10μl细胞悬液；加入0.2％台盼蓝10μl，二者等体积混合后，用细胞计数仪测定两组细胞的活细胞浓度，各组重复5次，计算两组平均细胞浓度。
实验结果：如图1所示，在HSC向红系分化中施加罗米地辛处理后，采用qPCR方法进行检测。结果显示：罗米地辛处理后，HBG在(HBB+HBG)中的表达比例明显增加，与对照组相比，罗米地辛明显促进了γ-globin的表达。同时，细胞计数的结果显示，罗米地辛处理后会抑制红细胞生成(图2)。由以上结果，发明人得出：罗米地辛能够明显增加HBG在(HBB+HBG)中的表达比例，同时抑制红细胞生成(图2)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.罗米地辛在制备防治高原病的药物中的用途。
2.根据权利要求2所述罗米地辛在制备防治高原病的药物中的用途，其特征在于，所述高原病为高原红细胞增多血症、高原肺动脉高压、高原肺水肿或高原脑水肿。
3.根据权利要求1-2任一项所述的用途，其特征在于，所述罗米地辛能促进红系细胞胎儿型血红蛋白的表达。
4.一种用于预防或治疗高原病的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物的活性成分为罗米地辛。
5.根据权利要求4所述用于预防或治疗高原病的药用组合物，其特征在于，还包括一种或多种药学上可接受的辅料或载体。
6.根据权利要求5所述用于预防或治疗高原病的药用组合物，其特征在于，所述辅料或载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
7.根据权利要求4所述用于预防或治疗高原病的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物可制成的剂型为片剂、胶囊剂、泡腾片、颗粒剂、散剂、分散片、口服液、丸剂或注射剂。
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